罗氏联手PTC开展罕见病SMA临床II期研究

罗氏联手PTC开展罕见病SMA临床II期研究

2016年10月25日讯 制药巨头罗氏公司最近在罕见病疗法领域再有新动作。公司与其合作伙伴PTC公司即将就旗下新药RG7916治疗罕见疾病脊髓性肌萎缩（SMA）开展临床II期研究。公司表示这一研究将主要分为两部分，首先研究人员将在志愿者群体中进行RG7916不同药物剂量安全性和有效性的评价，其次公司将开展这一药物疗效的研究。预计第二部分研究将于2017年启动，这也将触发公司双方签订合约中2000万美元里程碑奖金的约定。

脊髓性肌萎缩主要有四种类型，其中1，2，3型主要发生在儿童患者群体中，4型SMA则主要发生在成年人患者群体中。RG7916将主要用于治疗2/3型脊髓性肌萎缩患者。此外，PTC公司还将与今年晚些时候开展一项关于1型SMA的早期研究。据统计，目前全球约有10000名儿童患有这种罕见疾病。1型SMA主要是由于患者体内的运动神经元存活基因（SMN）缺失有关，其中90%的婴儿患者生存期不超过1年。2型SMA则主要出现在7-18个月大的婴儿患者中。3型SMA主要出现在儿童患者中。

此次被PTC和罗氏公司寄予厚望的RG7916是一种口服小分子运动神经元存活蛋白-2（SMN2）剪切休市及。这一药物能够通过修饰mRNA的剪切来提高患者体内全场SMN2 mRNA水平，从而治疗这种罕见疾病。

目前也有一些其他生物医药公司在开发该领域疗法。AveXis公司的AVXS-101上月就公布了治疗1型SMA的一些临床I期研究数据，该药物此前被FDA授予突破性疗法。此外，白建公司和Ionis公司合作开发地 类似疗法也与上月公布了其临床III期研究并达到了其预期研究终点。

200元一针的进口药卖到70万，脊髓性肌肉萎缩症是什么疾病？

广东一位母亲向国家相关部门提交信息公开申请，希望了解治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）疾病药物诺西那生钠注射液的采购方式和国内定价依据，该药国内定价70万元一针，一时间引发众多网友的关注和热议。

脊髓性肌肉萎缩症是什么疾病？这是一种遗传病，但并不是一种只发生于婴儿时期的疾病，成人也同样可以发病，但是之所以称为罕见病，是因为发病率较低，大概万分之一左右。

根据患者起病年龄和临床病程，将此病由重到轻分为4型，婴儿时期是I型，约占全部病例的45%，也是最严重的一类人群，由于肌无力，婴儿6个月内开始逐渐表现出不正常，最终因为呼吸肌无力，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。

II、III、IV型相比I型，没那么严重，到了成人发病的IV型，虽然也出现肢体近端无力的情况，但进展较为缓慢，预期寿命不会缩短。这3个药，可以治疗SMA：1、 已经进口国内的诺西那生钠注射液；2、 另外两个还没进口，包括罗氏的Risdiplam，和诺华的Zolgensma。好处是使用这些药，可以治愈这种罕见病，但是坏处是价格昂贵到小康家庭都会望而却步，整个费用可能在上千万。

应该如何预防？

先不说贵不贵？没有药的时候，得了这病，只能等死吗？其实也不是这样的。上面也提到了，这个病分四个型，婴儿时期的I型致死率高。所以有经济条件的，或者家族有这样患者的夫妇，建议做基因筛查，男方和女方都应该筛查，这个基因是阴性遗传，如果男方和女方都携带有这个致病基因，就要做产前诊断，诊断胎儿是否是患儿，以决定胎儿的去留。如果男方、女方都没有，或者只有一方携带的话，胎儿不会发病，但是有可能会携带。

这个药一针定价70万，合理吗？

脊髓性肌肉萎缩症在孕期检查中较难查出来。虽然发病率只有万分之一，但这在罕见病中还算?常见?的。更多的罕见病可能连名字都没听说过，发病人数几十万甚至上百万分之一。

绝大多数的药企不是活菩萨，企业也要生存。研发罕见病用药，本身就比抗肿瘤、慢性病等药物要艰难很多，费劲十年八年的时间太正常了，药物成功研发上市后，企业势必要从病人身上赚回来，这类药品使用的人非常的少，药企自行定价的情况下，价格贵就可以理解了。

澳大利亚200元的价格是不是没有参考性？

澳大利亚发病率和全球差不多，但是他们国家人少啊，一共才2500万人口，一年出生的小孩也不多，再除以1万的发病概率，就非常非常的低了，而且澳大利亚是发达国家，政府有能力负担这个药物的费用。

其实大家大可以不必为此焦虑和恐慌，我们国家医保局也正在积极的谈判，一方面降低这些救命的罕见病药品的价格，另一方面，也能把这些药品尽快的加入医保，最大程度的减轻老百姓的负担。

分享一个看运气的方法

上面提到了，目前有3个药可以用来治疗脊髓性肌萎缩症，一个已经大陆上市了，另外两个也很可能在未来进入中国市场。进入中国市场之前，需要做临床试验。大家可以关注一下，参与到临床试验当中，通常入组参与临床试验不但不收费，获得治疗，还能获得一定的经济补偿，不过这样的机会只在将来的某个时间，能否赶得上，成为不幸中的?幸运儿?，这事儿真是只能看运气了。

最后想说的是，申诉要找对部门，药品定价这样的事，药监局是管不了的，物价局、发改委和医保局才是对口的，相信这位母亲的举动可以改变现状，让更多的罕见病病人受益，已算是歪打正着！

黄荷凤院士：从源头阻断致病基因

2021-08-18 15:26

“这么多年来就想要一个 健康 的宝宝”，这是很多因为各种遗传疾病，而无法生出 健康 孩子的夫妻共同的心愿。遗传魔咒能不能被彻底地打破？人类生殖技术又面临哪些问题？本期的《医聊大咖说》邀请到中国科学院黄荷凤院士，分享辅助生殖技术的前沿进展。

【人物名片】

黄荷凤，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士。从事妇产科临床工作三十余年，擅长生殖遗传、出生缺陷、不孕不育、妇科内分泌疑难杂症诊治。荣获“白求恩式好医生”，“林巧稚杯·妇产科好医生”等荣誉称号。

无创基因检测破解“遗传魔咒”

主持人：黄院士，您是我国最早一批从事生殖医学的专家，在这个领域已经耕耘了30多年的时间，父母的基因密码对孩子的 健康 到底会产生多大的影响？

黄荷凤： 我们所有的人，包括植物和动物的子代都是从上一代遗传过来的，遗传密码就在所谓的基因上面。但基因密码也不是照搬过来的，还要受环境的影响。所以基因遗传既包括突变，也包括环境影响。在突变过程当中，有一些基因会发生疾病，也就是遗传病。相对整个人群来说，遗传病的占比不是很大，可能是千分之几，甚至十万分之几或者几十万分之几的罕见病，但是落在一个家庭，就是一座山了。

遗传病，顾名思义，很多是从父母亲那里直接继承过来的，大多数的疾病属于“隐性遗传”。人有两条染色体的等位基因，当父母亲同时在一个基因当中都带有致病性的基因，并且传给了下一代，那么这个下一代就要生病了。所以遗传疾病是比较难预防的，因为即使父母亲都是正常人，但是实际上他可能带有致病基因，只是表面上没生病而已。

我们现在要通过科学的方法，在准妈妈们怀孕之前，就把致病基因筛查出来，这个技术叫做“孕前夫妇致病基因的携带者筛查”，也是最近几年才推广的。如果不筛查，根本不知道有这个致病基因，就可能会生出致病孩子，这就是遗传密码在 健康 和疾病当中的作用。

主持人：在我们现实生活中还有一种情况，爸爸妈妈都没有致病基因，但是生出来的孩子却有问题，这种要怎么避免呢？

黄荷凤： 爸爸妈妈都没有致病基因，但是进化的过程当中发生了致病基因的改变，我们称为“突变”或者叫“没有特性”，属于整个家族的新发疾病。如果一代一代地传下去，它就变成这个家族首发疾病，我们叫它“祖宗”，也就是这个疾病的祖宗。

这种情况很难查，得怀孕后才知道有没有携带。我们都知道怀孕可以做超声波、做磁共振，检查胎儿有没有畸形，但是有很多疾病它没有结构的异常。比如说癫痫，他生出来以后不停地抽搐、智力低，用超声检查子宫是做不出来的，需要做产前诊断，通过做羊水穿刺来筛查一些疾病，比如唐氏综合征。因为羊水里有胎儿脱落的细胞。但有个问题，羊水穿刺毕竟是有创操作，不是每个人都愿意，所以我们现在研究的一个方法是，通过检查母亲的血，来诊断小孩子会不会患病，毕竟血常规是每个孕妇都要做的，而且胎儿的基因和染色体游离在母血中。检查了妈妈的血以后，我们马上能知道这个小孩是否有这样的病，之后再做羊水穿刺来确诊。这个技术叫胎儿游离DNA无创产前检测（NIPT），目前临床开展的是针对染色体疾病。

除了针对染色体疾病外，我们团队张静澜博士研发的下一代NIPT，可以针对显性单基因遗传病进行孕期的无创检测。显性遗传病，就是只要爸爸妈妈有一个人的等位基因里面有一条突变，它就发病了。比如说乳腺癌，只要有一条就生病了。目前下一代NIPT技术正在临床研究中。

5G和AI赋能生殖医学

主持人：在您的研究过程当中，有没有发现有哪些类型的疾病，它的遗传率是很高的？

黄荷凤： 全世界到目前为止，大概发现了1万多种单基因病，由于发生得非常少，所以我们叫它罕见病。

我们做了一个技术，现在红房子村区县联盟一共有83家单位，包括像北京协和医院、浙江妇产科医院，这些非常好的医院都在里面。我们统计了一下，一共给咱们国家13万的人群做了一个“携带者筛查”，统计出来前15位的隐性疾病，例如希特林缺陷症，还有耳聋，15种单基因病里面还包括有多囊肾、SMA脊髓性肌萎缩症等，都是比较常见的。

复旦大学附属妇产科医院打造了一个遗传病咨询以及基因传输云平台，通过云计算，对病人进行致病基因的分析。比如说我要看看上次的病人，通过给病人做远程超声就可以实现。云平台可以汇集全国各地，在相对医生在我们中国还不满足的情况下，这种新的诊疗模式，特别是现在新冠常态化的情况下，这也是一个很好的选择。

主持人：前不久复旦大学附属妇产科医院启用了国内的首个线上多功能一站式的出生缺陷防控平台，帮助了一个湖南的患者，通过平台很快找到了她相关的信息报告，您能不能和我们再讲一下该平台到底是一个什么样的运作方式？

黄荷凤： 这个案例是非常有趣的案例，我们连线的另外一头是湖南省妇幼保健院，情况是一对年轻夫妻，女方只有22岁，但她怀孕16周就被终止妊娠，因为她的小孩被发现两侧肾脏很多的囊，跟泡泡一样，跟葡萄一样。但是非常奇怪，爸爸妈妈都没有这个基因，胎儿却带了两个致病基因，导致发病。所以我们就通过5G以及AI赋能的技术，首先把这对夫妻以及胎儿的遗传物质做基因数值诊断，大约花了9分钟就上传上来，再通过四十几台电脑进行云计算，马上就找出致病基因PKD1，对于这个致病基因，我们在患者第二胎的时候，准备做第三代试管婴儿，把PKD1基因剃掉。

云平台延伸顶级医院服务半径

主持人：怎么样才能让这个技术被更好地普及，让更多的医院可以掌握到这项技术？

黄荷凤： 其实我们合作的83家单位，其中有些是有我们这样的水平的，还有一些可能就不在一个层面，甚至有些是很基层的。但这样顶尖的技术，任何一个医疗机构去建立，一个是不可能，另外一个是也不可及，所以我们希望通过联盟不同层级，给分散在各个角落的多基因病，有一个很好的诊断。

出生缺陷防控平台可以做很多事情，一个是培训，比如说遗传咨询的培训，还有基因数据的检测，以及MDT多学科的会诊，因为疾病种类很多，一个妇产科医生不知道其它疾病，所以会诊的时候，比如血液病，请血液科的医生，脑神经方面，请脑科医生，在网上就觉得非常容易，我认为特别有效。这个平台其实是更有针对性、更有效率、更精准，同时更智慧化、更人文了。其实八十几家单位也负责了很多，比如浙江省妇幼保健院，整个浙江省都在这里治疗，他可能再来跟我们会诊，所以红房子医院基本上汇集了全国比较顶尖的一些医院，因为他们在省里是最顶级的，所以可以做到一个都不少、一个家庭都不漏，这是我们也希望做到的。

第二，红房子医院可以对基因进行检测进行分析，但一般医院是做不到的。出生缺陷防控平台有一个绿色通道，通过互联网医院以及移动医疗来开通绿色通道，一旦患者被发现疾病，就可以迅速通过绿色通道到医院进行诊断甚至治疗。

主持人：黄院士，我们知道其实不同地区的医疗资源本身可能有不均衡的现象，就“优生优育”而言，怎么能够尽可能大地让全国范围能享受到尽可能均衡的医疗服务？

黄荷凤： “孕前夫妇致病基因的携带者筛查”技术，特别是基因分析以及筛查整个家系以及基因致病性，这些工作的难度都是非常大的，它需要一个强大的医生队伍。如果说要做到一些罕见病的全国普及，我们就必须想一些新的模式，比如以一个地区为中心，或者以一个省为中心，甚至还可以更大一点，比如说华东地区或者是再大一点，全国成立少数的几个中心。现在我们国家也在做这个事情， 科技 部要在全国建一个出生缺陷和罕见病的临床研究中心。

红房子医院也是根据自己技术的进步在布局，利用复旦大学附属妇产科医院的资源，我们做了一个红房子联盟，包含八十几家医院。所以我觉得我们和国家想的还是一样的，因为高精尖的设备、人才都不可能在基层的单位里面展开，因为它要求都很高。

通过黄院士的解读，我们了解到医学的发展越来越依赖于大数据的采集、分析和处理，5G赋能也打破了时间、空间、专业学科，还有个人经验之间的壁垒，克服了物资设备的限制，延伸了顶级医院、顶级专家的服务半径。我们也希望在未来，每一个中国人都可以在最短时间之内获得自己的基因组测序数据，这对提升人群 健康 水平、疾病诊断分析、解码罕见病等都具有非常重要的作用。

II期临床试验什么时间点算开始？

应该从启动会的那天算起。启动会以前，作为项目经理，必须对临床研究启动所需的文件进行核查，看一些关键的文件，例如：伦理委员会对方案和ICF等批准、同基地的合同的签署、主要研究者的CV等，是否齐备，然后批准开启动会。启动会的过程实际上是一个培训的过程。GCP规定，所有的参与临床研究的人员必须是合格的人员。这个合格的前提，是所有参加了临床研究的人员都接受过临床研究相关的培训，否则这个临床研究不能开始。所以，启动会往往要求研究者，研究护士，药房人员（如果使用药房的话），实验室人员（如果使用当地的实验室）参加启动会，并签到。签到表的原件保留在Master File里面，研究者的文件夹里面也要保留一个复印件。以前FDA的Inspection是最喜欢查这个的。

SMA罕见病患儿打一针5毫升55万，这种病症治疗费为何这么贵？

这个是因为这种病比较罕见，开发出来的药物受那个专利保护。因为每种药品都有研发成本，药企为了收回成本都有一个专利保护期。这种病罕见比较少，要收回这个成本，分摊到病人身上就贵了，在专利保护期类的药品，都相当的贵。

疾病介绍

脊髓性肌萎缩症（SMA），是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。属常染色体隐性遗传病，临床并不少见。本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型。共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩，智力发育及感觉均正常。

本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型。

1型

也称Werdnig-Hoffman病，即婴儿型，约占全部SMA病例的45%。患儿出生后6个月内起病，出现迅速发展的进行性、对称性四肢无力，最大运动能力不能达到独坐。肌无力以近端为著，由于显著肌张力低下，平躺时下肢呈?蛙腿?样姿势。患儿表情及眼球运动正常，舌肌束颤，口咽部肌群无力导致哭声低弱、吸吮无力、咽反射减弱，易发生误吸。由于肋间肌受累比膈肌更重，导致矛盾呼吸，胸廓呈现特征性?钟形?畸形。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。

2型

也称Dubowitz病，即中间型，约占30%～40%。患者多在生后6～18个月起病，进展较1型慢，最大运动能力可达到独坐，但独坐年龄可能落后于正常同龄儿，不能独站或独走。肌无力以近端为著，下肢重于上肢，面肌及眼外肌不受累，舌肌萎缩伴肌束颤，四肢腱反射消失，肢体远端可观察到肌束颤。随着病程进展，出现吞咽困难、咳嗽无力、呼吸功能不全、脊柱侧弯、关节挛缩等合并症。部分患儿在儿童期丧失独坐能力。尽管寿命缩短，但多数可以活到成年期。

3型

也称Kugelberg-Welander病，即青少年型，约占20%。患者多在出生18个月后起病，早期运动发育正常，可独走，部分独走时间延迟。随年龄增长出现以近端为主的肌无力，下肢重于上肢，最终部分丧失独走能力，逐渐依赖轮椅。随病情进展，可出现肢体肌束颤、足部畸形，部分患者因脊柱侧弯、呼吸功能不全等影响日常生活，预期寿命不缩短或轻度下降。

4型

晚发型，即成人型，早期运动发育正常，成人起病，出现肢体近端无力，进展缓慢，预期寿命不缩短。

治疗SMA患儿的药物诺西那生钠

2016年12月23日，诺西那生钠注射液首次在美国获批，是全球首个SMA精准靶向治疗药物，随后该药物已在欧盟、巴西、日本、韩国、加拿大等国家获得批准用于治疗SMA。

2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，用于治疗5qSMA。

治疗罕见病的药品在专利期内，都比较贵。在专利期内，仿制药又没出来。人要治病是刚需，药物所以就贵呗？?

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