世界肿瘤日 解读近年来cns肿瘤研究领域的重磅级文章

4月17日是“世界肿瘤日”，近年来，全球肿瘤患者的发病率逐年上升。有关数据显示，目前恶性肿瘤已经超过心血管疾病成为导致人群死亡的“第一杀手”。近年来科学家们在恶性肿瘤研究领域取得了很多成绩，比如来自西班牙的研究人员就通过研究鉴定出了负责启动和促进多种肿瘤转移的细胞；又有研究人员发现肿瘤细胞中的氧气缺乏或能够改变它们的基因表达，从而导致癌症生长。

那么近年来肿瘤研究领域到底又有哪些重大突破呢？在此小编对cns三大杂志相关的研究进行了整理，分享给各位！

【1】重磅！肿瘤血管与免疫系统相爱相杀

一些癌症疗法旨在通过影响滋养肿瘤团块的血管来阻止肿瘤生长，而其他的癌症疗法旨在作用于免疫系统来清除肿瘤。如今，在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员发现肿瘤血管和免疫系统影响彼此的功能，并且提出将癌症疗法中的这些双边影响考虑在内可能会改善治疗结果。相关研究结果于2017年4月3日在线发表在nature期刊上，论文标题为“mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming”。

论文通信作者、贝勒医学院莱斯特与苏-史密斯乳腺中心分子与细胞生物学副教授xiang zhang博士说，“癌变肿瘤的特征之一是它们能够触发新血管形成（被称作血管新生）来给生长中的肿瘤细胞团块供应氧气和营养物。旨在阻断血管新生让肿瘤饥饿的疗法能够延缓它的生长，但是它们也产生不想要的副作用：肿瘤恶化和抵抗治疗。”

为了更好地理解这种明显的矛盾之处，zhang和同事们更加细致地研究了乳腺癌中的肿瘤微环境。

【2】肿瘤干扰素信号调节免疫检查点抑制剂抵抗性

一项新的临床前研究提示着一种现存的被称作jak抑制剂的药物可能有助对所谓的检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要地，这些结果证实利用jak抑制剂关闭在肿瘤对免疫治疗药物产生耐药性中起着至关重要作用的干扰素途径可能改善检查点抑制剂药物的疗效，甚至绕过对这些药物组合使用的需要，其中这种组合使用经常伴随着严重的副作用。相关研究结果发表在2016年12月1日那期cell期刊上，论文标题为“tumor interferon signaling regulates a multigenic resistance program to immune checkpoint blockade”。

如今的检查点抑制剂药物靶向pd1和ctla-4等受体，其中这些受体作为t细胞表面上的一种“关闭开关”阻止它攻击其他的细胞。利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“车闸”，这样免疫系统才能够抵抗肿瘤。然而，一半以上依赖这些药物的病人发生病情复发，或者说，他们的癌症发生恶化。

【3】重大发现！鉴定出负责启动和促进多种肿瘤转移的细胞

在一项新的研究中，西班牙研究人员通过一种特定的被称作蛋白cd36的标志物鉴定出转移起始细胞（metastasis-initiating cell）。这种在肿瘤细胞膜中发现的蛋白负责摄取脂肪酸。cd36活性和对脂质代谢的依赖性可将转移起始细胞与其他的肿瘤细胞区分开来。相关研究结果于2016年12月7日在线发表在nature期刊上，论文标题为“targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor cd36”。

研究人员在来自具有不同侵袭性程度的口腔癌病人的样品中发现转移性cd36+细胞。在分析的口腔癌中，少量的细胞经发现具有启动转移的能力。让不会发生转移的肿瘤表达cd36使得它们产生转移性。

再者，研究人员证实cd36对转移的影响对黑色素瘤细胞和官腔乳腺癌细胞是一样的。类似地，对病人样品的统计学分析结果揭示出卵巢癌、膀胱癌和肺癌转移也是依赖于cd36。

【4】利用定制的淀粉样蛋白捕获肿瘤

在研究十年之后，比利时开光实验室（belgian switch laboratory， vib/ku leuven）揭示出一种新的定制分子通过淀粉样蛋白形成机制，抑制一种经良好验证过的癌症促进物。这项研究证实淀粉样蛋白结构能够被用来合理地开发一种新类型的能够抵抗一系列疾病的生物技术分子。下一步就是将这种突破性技术（被称作pept-in）转化为给病人带来的直接益处。相关研究结果发表在2016年11月11日那期science期刊上，论文标题为“de novo design of a biologically active amyloid”。

煮熟鸡蛋、啤酒泡沫和蜘蛛丝中的蛋白都拥有一种相类似的结构组分：淀粉样蛋白。这些结构在人体中是有活性的，在黑色素产生和细胞激素储存等过程中发挥着作用。然而，淀粉样蛋白也与白内障、阿尔茨海默病和血凝固障碍等疾病相关联。如今，在frederic rousseau教授和joost schymkowitz教授的领导下，研究人员发明出一种设计原则，这种原则可能被用来破坏几乎任何一种基于淀粉样蛋白性质的蛋白的功能。

【5】重磅！利用synnotch t细胞直接运送药物到肿瘤中

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员构建出能够精确地确定患病细胞在体内任何位置和执行一系列可定制反应（customizable responses）的人免疫细胞，包括将药物或其他治疗运载物直接运送到肿瘤或其他不健康的组织中。在小鼠体内开展的实验中，这些被称作synnotch (synthetic notch) t细胞的免疫细胞高效地靶向肿瘤，释放一种特定的人抗体药物，从而根除癌症，而不会攻击正常的细胞。相关研究结果于2016年9月29日在线发表在cell期刊上，论文标题为“engineering t cells with customized therapeutic response programs using synthetic notch receptors”。

除了运送治疗性试剂外，synnotch t细胞能够经编程后以多种其他的方式杀死癌细胞。不过synnotch t细胞也能够执行抑制免疫反应的指令，从而为这些细胞能够被用来治疗1型糖尿病等自身免疫疾病或者局部抑制移植器官遭受的免疫系统排斥提供可能。

论文通信作者、加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授wendell lim博士说，“synnotch t细胞是一种通用的分子检测器，允许我们对免疫细胞进行编程就好比它们是微型机器人一样。它们能够经定制化设计后具有不同的特征和功能，而且当它们检测到患病组织中合适的信号时，它们能够经触发后部署多种治疗武器。”

【6】重磅！科学家成功利用免疫细胞运输抗癌药物至肿瘤靶点

很多研究团队都在开发新型安全有效的方法来运输抵御癌症的药物，同时还不损伤健康的细胞；而有些研究人员则在寻找其它方法通过增强患者机体自身的免疫系统功能来抵御癌细胞，近日一项刊登于国际杂志small上的研究报告中，来自宾州州立大学的研究人员通过研究将选定的抗癌药物包裹到生物可降解的聚合物纳米颗粒中，开发出了一种小型靶向系统来攻击特殊类型的癌症。

研究人员jian yang指出，运输药物至肿瘤的传统方法就是将药物置于某种类型的纳米颗粒中，随后再将纳米颗粒注射到患者血液中，由于纳米颗粒非常小，如果其到达肿瘤位点后就会有机会渗透血管壁，而肿瘤的血管系统往往会发生渗漏。利用能够自动锁定癌细胞的特殊蛋白、肽类或抗体包被的纳米颗粒就能够改善同癌细胞相互作用的可能性，然而这仍然是一种被动的癌症药物运输技术，如果纳米颗粒不能够进入到肿瘤中，起就没有机会将药物运输到癌症患处。

【7】肿瘤浸润性t细胞研究取得新进展

肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte， til）指的是从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。

1986年，rosenberg研究组首先报道了til细胞。til细胞表型具有异质性。一般来说，在til中，绝大多数细胞是cd3阳性的。在不同肿瘤来源的til细胞中，cd4+ t细胞、cd8+ t细胞的比例有差异，但大多数情况下以cd8+t细胞为主。在新鲜分离的til中，cd25+细胞所占的百分率较低，但是在体外添加有细胞因子il-2的情形下，随着培养时间的延长，cd25+细胞百分率逐渐升高。在体外添加有细胞因子il-2的情形下对til进行培养时，自然杀伤性t细胞的标志物（cd16，cd56）有先增高后降低的趋势。

在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员鉴定出t细胞功能障碍（t cell dysfunction）的一个独特的基因模块，而且它不同于激活肿瘤浸润性t细胞的基因模块。这一发现为开发新的精准治疗方法铺平道路。

【8】让肿瘤氧气供应正常化或是抵抗癌症的关键

在一项新的研究中，来自比利时天主教鲁汶大学等机构的研究人员作出一项主要的结论：肿瘤细胞中的氧气缺乏改变它们的基因表达，因而导致癌症生长。这一发现是影响深远的，这是因为它证实维持肿瘤中合适的氧气供应抑制这些所谓的“表观遗传异常（epigenetic aberration）”。这一认识可能最终导致人们开发出新的靶向血管或这些表观遗传异常的抗癌药物。相关研究结果于2016年8月17日在线发表在nature期刊上，论文标题为“tumour hypoxia causes dna hypermethylation by reducing tet activity”。论文通信作者为来自天主教鲁汶大学的diether lambrechts教授和bernard thienpont博士。

一般而言，癌症发生已得到很好的理解：由于偶然性或致癌因子，单个细胞的dna发生突变，随后这种异常的细胞发生快速地增殖。这些基因突变破坏正常的细胞功能，但是有利于癌细胞生长和存活。但是除了这些基因变化外，肿瘤细胞也在表观遗传上存在差异：它们不得不处理基因如何表达而不是这些基因本身。

【9】忘记pd-l1吧，破坏cdk5也能促进抗肿瘤免疫反应

肿瘤通常利用类似于在健康细胞表面上发现的那些蛋白的蛋白进行自我修饰，从而躲避免疫检测。这种防护罩允许它们不被检测地生长，因而经常产生致命性的结果。根据美国脑瘤协会的统计数据，脑瘤每年导致大约1.7万例死亡病例，同时每年新增4600多名儿童脑瘤确诊病例。

通过协调一系列蛋白信号，肿瘤细胞调节它们的防护罩。这些信号通常处于被称作丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的中枢协调蛋白的控制之下。

在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学医学院的研究人员研究了一种被称作周期蛋白依赖性激酶5（cdk5）的关卡蛋白，它也是一种在神经细胞和肿瘤细胞发展中起着至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。他们特地研究cdk5在成神经管细胞瘤（medulloblastoma）---一种常见的生长迅速的儿童脑瘤---发展中的作用。他们发现这种关卡蛋白允许某些脑瘤细胞（如成神经管细胞瘤）躲避免疫系统检测。相关研究结果发表在2016年7月22日那期science期刊上，论文标题为“cdk5 disruption attenuates tumor pd-l1 expression and promotes antitumor immunity”。论文通信作者为凯斯西储大学医学院儿科学、病理学与生物医学工程副教授alex huang博士和儿科学助理教授agnes petrosiute博士。

【10】挑战常规！特异性trna促进肿瘤转移

在任何给定的时刻，人基因组拼出上千个遗传密码单词（即密码子），这些单词告诉我们的细胞制造哪些蛋白。每个单词是由trna分子读取的。

美国洛克菲勒大学伊丽莎白与文森特-迈耶系统癌症生物学实验室（elizabeth and vincent meyer laboratory of systems cancer biology）主任sohail tavazoie解释道，“我们长期认为这些trna分子的作用差不多就是参与蛋白翻译过程的中间者。”但是在他的实验室开展的一项新研究提示着trna动态变化可能在调节细胞内的蛋白类型中发挥着重要作用。

在这项新的研究中，tavazoie和他的同事们描述了trna数量波动如何能够不仅对单个细胞的命运产生显著影响，而且也对转移性乳腺癌等疾病产生显著影响。相关研究结果发表在2016年6月2日那期cell期刊上，论文标题为“modulated expression of specific trnas drives gene expression and cancer progression”。

【11】重大发现！科学家首次发现肺部肿瘤可拦截肝脏代谢

来自加利福尼亚大学欧文分校的一组研究者长期以来一直研究机体的昼夜节律钟如何控制肝脏的功能，如今他们发现癌性的肺部肿瘤可以拦截昼夜节律钟控制肝脏功能的过程并且改变肝脏的功能，相关研究发表于cell杂志上，文章中研究者首次研究表明，肺腺癌（lung adenocarcinoma）可以影响机体生物钟对机体脂质代谢和胰岛素及葡萄糖敏感性的控制作用。

研究者paolo sassone-corsi表示，对啮齿类动物进行研究发现，肺腺癌可以通过炎症应答来向肝脏发送信号，而这种信号就会重新连接控制机体代谢途径的昼夜节律性机制，最终在炎性作用的影响下，肝脏中胰岛素的信号通路就会被影响，从而导致葡萄糖耐受性的降低以及脂质代谢的重组。

研究人员masri认为，肺部肿瘤可以控制肝脏中的昼夜节律代谢功能，从而潜在地增强癌细胞的代谢需求，研究者认为代谢组织间的远端连接并不会仅仅在肝脏中发生，而这就揭示了机体中一种系统性的代谢改组状况。机体的24小时昼夜节律控制着所有有机体的基本生理学过程，而生物钟则是机体中内在的一种时间追踪系统，其可以预测到环境的波动并且做出实时改变；然而对这些昼夜节律性的改变就会潜在影响机体的健康，有高达15%的人类机体基因都被昼夜节律模式所调节，而几乎50%的肝脏代谢通路都会被昼夜节律机制所影响。

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