FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法

FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法

说起溶瘤病毒疗法，其实对研究人员来讲并不陌生。它在最初被注意到是因为，有医生发现感染了病毒的癌症患者，癌症会有所缓解。研究人员就在不经意中发现了这个小秘密，接下来，就开始了疯狂的研究。

早在几十年前，就有大量的临床研究，例如，1949年开展了乙肝病毒（Hepatitis B virus）治疗霍奇金病（Hodgkin's disease，淋巴网状细胞肉瘤）临床实验；1952用埃及101病毒（Egypt 101 virus）治疗无响应的肿瘤，等等。尽管研究人员做了大量的尝试，但研究结果总会冷不丁给他们泼冷水——患者死的死、伤的伤。原因很简单，他们都是病毒啊！往本来就弱不禁风的患者体内注射病毒，他们怎么能扛得住！

最后是基因改造技术让研究溶瘤病毒疗法的研究人员看到了希望。1991年RL Martuza及其同事在《Science》上刊文声称，基因改造后的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，HSV-1）可以用于治疗恶性神经胶质瘤。接下来的20余年中，大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。

安进之所以也选择HSV-1作为治疗肿瘤的病毒，主要是由于HSV-1具有以下与其他病毒不同的特点。HSV-1干掉细胞的能力是与生俱来的，它是通过不停的自我复制瓦解细胞的；即使治疗中不幸感染了HSV-1，现在也是有药物可以治疗的；HSV-1可以感染的细胞种类比较多；HSV-1的基因组够大，里面包含很多生存非必须基因，这样研究人员就可以切掉这些多余的基因，加上他们想要的基因。

当然，仅有上述的特点还是不够的，因此安进的研究人员对HSV-1做了适当的改造。第一步，从众多的HSV-1中选择了对肿瘤细胞杀伤力更强，名字叫JS1的病毒株作为改造的模版；第二步，删掉了HSV-1的神经毒性因子，阻止HSV-1侵染正常细胞（毒牙没了）；第三步，删掉了感染细胞蛋白47（ICP47），避免HSV-1阻止免疫细胞对癌细胞的攻击；第四步，添加人GM-CSF基因（粒细胞集落刺激生物因子），HSV-1进入癌细胞后，大量合成这种生物因子，可以激发更加强烈的人体免疫反应。

简而言之，安进对“癌细胞杀手”HSV-1的包装升级包括，挑选基本功最好的“杀手”，拔掉杀害正常细胞的“毒牙”，“授予”召唤免疫细胞的能力，防止其阻碍免疫细胞“执法”。

如此看来安进的新药Imlygic的确是个不折不扣的“超级杀手”。Imlygic似乎已经达到了研究人员理想中的状态。

让我们再回过头来看看FDA的批文。“研究表明，16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小，而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。”

从患者的角度看，Imlygic对黑色素瘤的实际上很有限的。但是，早在今年的4月29日FDA的评定会上，CTGTAC（细胞、组织、和基因疗法专家委员会）和ODAC（抗肿瘤药物专家委员会），以22票支持、1票反对的绝对优势，大力支持Imlygic用于晚期黑色素瘤治疗。

这恐怕不仅仅是因为皮肤癌是美国最常见的癌症（黑色素瘤在皮肤癌中导致的死亡人数最多），更是因为人们从溶瘤病毒疗法中看到了治疗癌症的新希望。难怪欧洲癌症研究所的癌症物学家Kevin Harrington甚至认为，“让人感到高兴的是，现在越来越多的研究人员利用类似于Imlygic的癌症病毒疗法。因为溶瘤病毒疗法会给肿瘤双重打击--直接杀死癌细胞或者召集免疫细胞攻击癌细胞。而且，溶瘤病毒疗法的靶向性较强，相较于传统疗法或者一些新疗法，溶瘤病毒疗法副作用更低。”实际上，Harrington说的这番话才是让研究人员为溶瘤病毒疗法狂热的原因。

其实我国对溶瘤病毒疗法的研究也比较早，而且CFDA还率先在世界范围内首次批准了溶瘤病毒疗法的临床应用。在2006年，CFDA批准了基因改造的腺病毒H101用于治疗头颈癌。但是H101一直没有获得西方国家的上市批准。更让人伤心的是，西方国家似乎根本就没有认可过H101。在Imlygic获得FDA批准之后，临床试验的首席研究员Howard Kaufman说，“The importance of this trial is that this is the first oncolytic virus（溶瘤病毒） to show benefit in patients with cancer”。哎妈呀——啥也不说了。

虽然我们的临床没被人认可，但是我们溶瘤病毒疗法的基础研究却获得国内外的认可。我还记得去年10月份左右，中山大学的药理学教授颜光美，在美国国家科学院院刊（PNAS）刊文称，他们全球内首次发现自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。

这条消息去年可是轰动了中国所有的媒体，大量的报道都是：M1病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”。陈年旧事，我就不再去扒了，感兴趣的同学可以自己去检索。

我想说的是，发现“治疗”癌症的利器是幸运的，但是你还得好好的改装改装它不是。不信你再回头看看Imlygic的诞生之旅，以及目前的疗效。

首款siRNA药物Onpattro的临床前安评概述

2018年8月10日，美国FDA宣布批准Onpattro（Patisiran），是批准的首款siRNA药物及首个非病毒给药系统的基因治疗药物。RNAi疗法的上市，是诺贝尔奖成果从概念走向实际治疗用途的一个光辉里程碑。本文主要就Onpattro的临床前安全性评价展开概述，为国内外正在研究的siRNA药物临床前安评提供参考。

siRNA简介

RNA药物旨在通过基因的表达、沉默等功能治疗疾病，基因治疗被业界认为是继化学小分子药物、生物大分子药物之后的第三代治疗药物。目前，RNA药物主要可分为四大类，即miRNA, siRNA，ASO，核酸适配体。由于siRNA药物疗效较好、技术取得突破，目前最受关注，siRNA目前是RNA药物中最主要的一类。

小干扰RNA（Small interfering RNA；siRNA），是一类双链RNA分子，长度为20-25个碱基对。它的作用机制是：长链双RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再与靶基因的mRNA,结合，使mRNA降解,并最终静默特定基因表达。

Onpattro (Patisiran)基本信息

Onpattro适应症为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围多发性神经疾病，机制为沉默hATTR mRNA的表达，减少产生hTTR蛋白，逐渐减少周围神经中淀粉样沉积物（hTTR）的积累，最终达到治疗疾病的目的。临床给药途径为静脉输注，每3周1次。siRNA分子的分子量约为14kD，具有生物大分子结构特性。

载体导入技术是siRNA药物的制剂难点。Onpattro是一种脂质复合物注射液，将siRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，静脉输注后药物直接递送至肝脏细胞内。Onpattro曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格、快速通道资格和孤儿药资格。

Onpattro 临床前安评

PK试验。体内分别做了ADME试验：大鼠和食蟹猴单次PK试验，放射性标记的大鼠和食蟹猴组织分布，大鼠代谢产物鉴定、大鼠排泄物质平衡。体外试验有：血浆蛋白结合，体外代谢产物鉴定、CYP诱导、CYP抑制、转运体抑制实验。

一般毒理。种属的选择是大鼠和猴。给药途径与临床一致，都是静脉输注。给药频率，临床上是每3周给药一次。分别开展了大鼠和猴6周每2周给药1次（总计4次）并伴随60天恢复期的毒理和毒代试验。由于Onpattro是一种脂质纳米微粒(LNP)复合物注射液，在大鼠和猴毒理试验中分别设置1组AF-011-1955（含有抗荧光素酶的siRNA，整合在了LNP）考查期毒性。在大鼠试验中，在所有给药组发现肝脏组织病理学变化，没有找到NOAEL（怀疑是LNP介导的毒性），所以开展了大鼠Patisiran 4周毒理试验，每4周给药一次，总计2次。在该试验中所有给药组又发现肝脏组织病理学变化，用LD（半数致死量）作为NOAEL。在大鼠试验中，通过增加GLP试验继续探索NOAEL，为毒理试验中未找到NOAEL提供了借鉴。

遗传毒理。开展了3个经典的遗传毒理试验: Ames、染色体致畸变试验、小鼠体内微核试验。对于LNP中两个新的赋形剂，也分别开展了Ames和染色体致畸变试验。

安全药理。心血管、呼吸、中枢神经系统整合在一个试验中考查，种属选的猴。此外还有体外hERG试验，不过考查的是LNP对hERG作用。

此外还开展了一些特殊毒理试验，还包括体外溶血试验、HPMC细胞因子试验、小鼠免疫刺激试验。

Onpattro分子的分子量约为14kD，具有生物大分子结构特性。药代部分，体内ADME做的很全，体外试验，将重要的都做了，足够支持临床I期。总体上，Onpattro临床前毒理试验做的非常全面。一般大分子不做遗传毒理，原因是主要作用于细胞表面或间质，而不会与染色体或DNA作用。然而Onpattro静脉输注后药物直接递送至肝脏细胞内，所以也考查了遗传毒理。

展望

说到近些年的热点，siRNA疗法无疑是其中之一。第1个siRNA药物获批，对整个领域有巨大的振奋作用。资本回归RNAi领域，掀起第二次投资热潮；加上政府、政策鼓励，RNAi药物迎来发展机遇。siRNA药物疗效好，技术取得突破，成为当前RNAi类药物最受关注的一类技术，也将当仁不让的成为主流的RNAi药物。通过对首款siRNA药物Onpattro的临床前安评概述，为siRNA药物临床前方案设计提供一些参考和借鉴。

抗癌新药来了！涉及11个癌种患者，能否成为抗癌成功的”救命药”

新药新技术，一直是肿瘤患者非常关心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和为大家汇总过2020年以来上市的新药《2月份的抗癌新药汇总》，其中在中国上市的药物有2个，先为大家更新一下这2个药物情况：

阿替利珠单抗（Tecentriq） ，用于小细胞肺癌；截止4月底，国内还不能购买到此药。

恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，Kadcyla） ，用于HER-2阳性乳腺癌。患者已经可以在上海美中嘉和肿瘤门诊部购买到此药，具体的 药品价格和赠药计划可以拨打电话010-5957 5778 咨询 。

近期又有不少新药上市，文中 汇总了11个癌种的上市新药，其中见证了6个“首个/首次” ，首次，即意味着“划时代”的意义，一起来寻找。 欢迎转发、收藏 。

（如果您有更多关于抗癌药物的信息，欢迎在文末留言分享）

文中缩写对照表

NMPA：国家药品监督管理局

FDA：美国食品和药品管理局

ORR：客观缓解率

DCR：疾病控制率

DOR：反应持续时间

OS：总生存期

PFS：无进展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美乐）

——中国获批

这是继奥希替尼后，国内 首个 自主研发上市、全球第二个上市的第三代EGFR药物。

获批适应症 ：NMPA批准阿美替尼用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 成人患者。

药物效果 ：阿美替尼II期研究纳入244例患者，结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的 ORR为68.4%，DCR为93.4%。

durvalumab联合依托泊苷&卡铂或顺铂

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准durvalumab（又称“ I药”）联合依托泊苷&卡铂或顺铂用于广泛期 小细胞肺癌患者 的一线治疗[1]。

药物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）结果显示，

胃癌

纳武利尤单抗（Nivolumab，Oppo，O药）（新适应症）——中国获批

O药是胃腺癌和胃食道连接部腺患者的 首个 免疫治疗药物。

获批适应症 ：NMPA批准Nivolumab用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌

肝癌

卡瑞丽珠单抗（新适应症）——中国获批

这是在中国获批的 首个 肝癌免疫疗法！

获批适应症 ：NMPA批准卡瑞丽珠单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。

2019年5月该药在中国获批治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

药物效果 ：迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗肝细胞癌的PD-1单抗临床研究显示，卡瑞丽珠单抗的 ORR达到14.7% ；DCR为44.2% ；6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% 。

nivolumab联合ipilimumab ——美国获批

药物适应症 ：FDA批准nivolumab联合ipilimumab用于治疗曾用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

药物效果 ：CheckMate -040研究显示，接受该组合方案治疗的患者：

（1） ORR为31% ，其中完全缓解率（CR）为8%（4/49）、部分缓解率（PR）为24%（12/49）；

（2） DOR为17.5个月 ；在病情缓解的患者中，88%≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。

头颈部鳞癌

西妥昔单抗联合化疗——中国获批

药物适应症 ：NMPA批准西妥昔单抗注射液与铂类和氟尿嘧啶化疗联合，用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）。

药物效果 ：EXTREME研究纳入442例头颈部癌患者，分为试验组（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+氟尿嘧啶）和对照组（顺铂或卡铂+氟尿嘧啶），结果显示

尿路上皮癌

替雷利珠单抗（新适应症）——中国获批

这是尿路上皮癌领域国内上市的 首个 PD-1单抗。

获批适应症 ：NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月该药获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

药物效果 ：BGB-A317-204研究显示，在可评估的101例患者中， 9.9%（10例）达到完全缓解 ，14.9%（15例）达到部分缓解，ORR为24.8%， DCR为38.6% 。且不同基线情况患者均表现出临床缓解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美国获批

2月份的药物汇总文章中提到过，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊预测可能在2020年上市。终于，FDA加速批准其上市。

这是FDA批准的 首个 治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物。

获批适应症 ：用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性 三阴乳腺癌 (TNBC)成人患者。

药物效果 ：II期临床试验显示：108例既往接受过至少两次治疗的三阴乳腺癌患者的ORR为33.3%，中位DOR为7.7个月[2]。

结直肠癌

Encorafenib联合西妥昔单抗

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准encorafenib联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌。[3]

药物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）将220例患者随机分配至encorafenib与西妥昔单抗联合治疗的试验组，221例患者被随机分配至依立替康或FOLFIRI与西妥昔单抗联合治疗的对照组：

胆管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美国获批

这是FDA批准的 首个 胆管癌靶向疗法。

获批适应症 ：FDA 批准Pemazyre（pemigatinib）用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者[4]。

药物效果 ：FIGHT-202试验（NCT02924376）显示，在107例患者中， ORR为36％， 包括3个完全缓解。 中位DOR为9.1个月 ，其中38例患者（63％）的反应持续≥6个月，7例患者（18％）的反应持续12个月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准ibrutinib与利妥昔单抗联合用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的初始治疗[5]。

药物效果 ：E1912试验（NCT02048813）显示。试验组（Ibrutinib联合利妥昔单抗）相比 对照组（氟达拉滨，环磷酰胺联合利妥昔单抗）， PFS有显著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位随访时间为37个月后，两组均未达到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

联合泊马多胺和地塞米松

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准isatuximab-irfc与泊马多胺和地塞米松联合用于患有多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。

药物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）显示，isatuximab-irfc联合泊马利度和低剂量地塞米松（简称Isa-Pd）治疗的 患者疾病进展或死亡的风险降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS为11.53个月，而接受泊马利度和低剂量地塞米松的患者中位PFS为6.47个月[6]。

卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

niraparib (新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准niraparib （ZEJULA）用于对一线铂类化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗[7]。

2017年3月，该药获FDA批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗；2019年10月，该药获FDA批准用于治疗接受过3种以上化疗的晚期卵巢癌患者。

药物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）显示，在同源重组缺陷人群和所有人群中，niraparib组均有PFS获益。

写在最后

希望新药的上市能给患者们带来更多的治疗选择，让抗癌能够更加顺利。开篇提到的6个“首个/首次”你都找到了吗？

参考文献

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments

[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc

[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer

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