FDA批准本年度第三个多发性骨髓瘤创新药物(2015年，癌症治疗有哪些突破？)

FDA批准本年度第三个多发性骨髓瘤创新药物

Ninlaro是一种蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力。Ninlaro是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。Ninlaro的获批，是基于一项随机双盲临床研究，该研究涉及722例复发性多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比，Ninlaro+来那度胺+地塞米松联合治疗组无进展生存期（PFS：20.6个月 vs 14.7个月）显著延长。

Ninlaro也标志着FDA在本年度批准的第三个多发性骨髓瘤创新药物：

——诺华Farydak：今年2月，FDA批准诺华抗癌药Farydak（panobinostat）联合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和一种免疫调节（IMiD）药物）治疗失败的多发性骨髓瘤（MM）患者。Farydak（panobinostat）是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，具有一种新的作用机制，通过阻断组蛋白脱乙酰酶（HDAC）发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。Faryda是FDA批准治疗多发性骨髓瘤（MM）的首个组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，该药的表观遗传学活性，可能有助于恢复多发性骨髓瘤细胞的功能。

——强生Darzalex：11月初，FDA加速批准强生单抗药物Darzalex（daratumumab），用于接受过至少三线治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者。Darzalex是FDA批准治疗多发性骨髓瘤（MM）的首个单克隆抗体药物。daratumumab是一种人源化抗CD38单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。

关于多发性骨髓瘤：

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞（或骨髓瘤细胞）转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏，疲乏是贫血的症状。多发性骨髓瘤属罕见癌症，每年新发病例在美国约为20，000人、全球约为114，000人。

2015年，癌症治疗有哪些突破？

在过去的一年间，我们不知不觉便见证了一个个科技的奇迹，从坚强到感动亿万网友和知名媒体的月球车“玉兔号”，到上海建成的癌症“克星”质子重离子治疗医院，再到中国科学家制造出的“全球最轻材料”，无不令我们为止惊叹。而在这一年，人类对于“众病之王”——癌症的研究，也同样取得了许多可喜的进展。这篇文章将会以回顾的形式，对2015年肿瘤学领域最受关注的一些突破性进展进行总结。

“癌王”治疗时隔数十年再获突破

在知道日报的文章《“癌症之王”哪家强？》中，我就曾对数种普遍被视为对生命具有极大威胁的肿瘤进行了总结，然而囿于篇幅，该文并没能够将一些不太常见却往往致命的肿瘤收入，例如这篇文章将要介绍的脂肪肉瘤。作为软组织肉瘤中恶性程度最高、最难治疗的一类，脂肪肉瘤（liposarcoma）经常令不少有着丰富经验的肿瘤医生都十分头疼，把它纳入“‘癌王’家族”之中也毫不为过。

这种肿瘤通常由人体内的脂肪细胞恶变而来，尽管早期肿瘤经常能够治愈，但总体死亡率却居高不下（因为肿瘤早期的症状实在是难以被人发现）。从细胞学的角度来讲，脂肪肉瘤如同一块“牛皮糖”，癌细胞难以被包括手术、大剂量化疗在内的疗法所完全清除（晚期患者中肿瘤经初始治疗后完全消退的几率只有20%），而只要体内残留有癌细胞，就可以在很短的时间内复发，并最终致命。更可怕的是，脂肪肉瘤在软组织肉瘤中是出了名的“油盐不进”，相当一部分对其他软组织肉瘤有着良好效果的药物（包括在2012年4月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗软组织肉瘤的突破性新药培唑帕尼），却对脂肪肉瘤无可奈何。直到2015年之前，脂肪肉瘤的治疗方案仅仅包括几种上世纪被确定有效的化疗药物，然而它们的效果只能说差强人意。

就在2015年，脂肪肉瘤的治疗出人意料地迎来了新突破，两种全新的化疗药物曲贝替定（trabectedin，2015年10月被FDA批准）和艾日布林（eribulin，2016年1月被FDA批准治疗脂肪肉瘤）先后被证明在治疗脂肪肉瘤方面具有优异疗效，而这两种药物都来自于海洋生物的分泌产物，可以说是“海洋赐给人类的宝藏”。

曲贝替定是一种海鞘素（ecteinascidins）的衍生物，顾名思义，海鞘素来源于古老的海洋生物——海鞘。曲贝替定早在实验阶段便显现出了极好的抗癌活性，但开发它的西班牙制药公司PharmaMar却发现，想靠养殖海鞘来生产曲贝替定几乎不可能（一吨该种海鞘仅可生产出不到1000mg的曲贝替定，而每个患者每次治疗就需要2-4mg该药）。在美国哈佛大学和伊利诺伊大学香槟分校（UIUC）这两所世界顶级理工科学校的研究团队帮助下，PharmaMar公司终于得以人工合成出曲贝替定，但这一反应极度复杂，需要至少18步有机合成。

艾日布林来源自早已被发现具有抗癌效果的软海绵素B（一种存在于多种海绵的物质），软海绵素B的结构复杂程度甚至远超前面提到过的曲贝替定（每吨海绵仅可提取400mg，而完成前期临床试验就需要10g该化合物）。在哈佛大学和日本制药公司卫材（Eisai，开发软海绵素B的药企）的研究团队的合作下，艾日布林这种能够大大简化合成路线却又不牺牲疗效的软海绵素B产物得以成功合成，但这一合成路线被公认为“全球最复杂的有机合成路线”，因为它足足包括了62步有机合成！

免疫治疗：“我们的目标是星辰大海”

免疫治疗其实并不是2015年才有的“新发现”（关于它的作用机理的介绍，详见知道日报文章《免疫疗法，能否阻止癌症肆虐？》），早在2011年3月，全球第一款免疫治疗药物伊匹木单抗（ipilimumab）就已经得到了FDA的批准，该药用于治疗恶性黑素瘤。然而在2015年，免疫治疗取得了令众人瞩目的成就，适应症不断得到扩展，并一跃成为癌症治疗的主流疗法之一，因此说免疫治疗是2015年癌症治疗的重大突破也毫不为过。用一句著名的话概括免疫治疗在去年取得的成就，那就是“我们的目标，是星辰大海”。

尽管不同的免疫治疗作用机理不尽相同，但它们的目标是一致的，即“激活人体免疫系统天然存在的抗癌潜力，从而对抗各种恶性肿瘤”。在2015年，各种类型的免疫治疗均取得了巨大突破，而其中最受关注的则是免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法：

免疫检查点抑制剂：免疫检查点（immune checkpoint）是人体天然存在的调节性信号分子，它们的作用是当免疫系统发动了针对正常细胞和组织的不恰当攻击时，充当“哨卡”阻止免疫反应的发生。然而在某些癌症患者中，癌细胞也会利用免疫检查点的这一特性，防止免疫系统发动针对癌细胞的攻击。在动物和人体临床试验中，免疫检查点抑制剂（能够抑制免疫检查点活性的药物，一般为能够结合免疫检查点的单克隆抗体）能够有效激发宿主针对癌症的免疫反应，对多种癌症有着很好的疗效。2011年批准的伊匹木单抗（抑制细胞毒性T细胞抗原-4，CTLA-4），以及2014年批准的哌妥珠单抗（pembrolizumab，抑制程序性细胞死亡因子-1（PD-1），用于治疗恶性黑素瘤和肺癌）和纳武单抗（nivolumab，同样抑制PD-1，用于治疗恶性黑素瘤、肺癌和肾癌）均属于此类药物。2015年10月，纳武单抗和哌妥珠单抗共同获得国际医药制品的年度最高奖项——2015美国盖伦奖（最佳生物制品奖）。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）：这是一种旨在通过帮助免疫系统识别癌细胞抗原，进而激活免疫反应的疗法，该疗法将患者的T淋巴细胞在体外输入针对癌细胞抗原的抗体相关基因并培养后，回输入患者体内，这种被改造的T淋巴细胞可以产生识别癌细胞抗原的抗体，从而帮助免疫系统“定位”体内的癌细胞。初步研究显示，CAR-T对于某些传统疗法难以治疗的白血病（如儿童的急性淋巴细胞白血病（ALL））和一些实体肿瘤（如卵巢癌）有着令人难以置信的疗效，甚至可以在不需要造血干细胞移植的情况下治愈部分ALL患者。关于这种疗法的研究目前已经初步克服一些缺点（如治疗步骤复杂、难以商业化等），预计有望于2017年左右推向市场。

2015年癌症治疗的其他进展

组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂：组蛋白脱乙酰化酶是参与细胞表观遗传（即在不改变DNA序列的基础上，产生可遗传变异的遗传途径）的重要酶类，而癌细胞往往会利用表观遗传来“关闭”对其生长有害的部分调控细胞增殖分化的基因。HDAC抑制剂可以抑制HDAC的活性，重新“启动”调控细胞增殖分化的重要基因，令癌细胞得以“改邪归正”成为正常细胞，或导致癌细胞凋亡。在2015年，HDAC抑制剂的用途被再一次拓展，帕比司他（panobinostat）被FDA批准治疗多发性骨髓瘤（一种常见于老年人的血液系统肿瘤，难以治愈）。与此同时，中国原研的HDAC抑制剂西达本胺（chidamide）的后期临床试验取得成功，在中国上市。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂：在2013年，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉因在体检中发现自己携带有可大大增加乳腺癌和卵巢癌患病风险的BRCA1基因突变，先后接受了乳房切除术和卵巢输卵管切除术，一时间引起众人关注。而在2014年年末，针对BRCA1突变引起的卵巢癌的新药奥拉帕尼（olaparib）获得FDA批准，2015年奥拉帕尼正式上市，并在几个月后公布了最新的研究数据。BRCA1基因与DNA的修复机制密切相关，该基因突变使得细胞分裂中调控细胞增殖分化的基因异常，从而引发癌症。而这种新药的作用机理，颇有“以毒攻毒”的意味：PARP是BRCA1基因突变的癌细胞修复DNA损伤的唯一路径（正常细胞可利用补救途径完成DNA损伤修复），PARP受到抑制会导致癌细胞的DNA受损后无法修复，从而使癌细胞被人体的DNA错配修复机制“消灭”（人体DNA错配修复机制会检查DNA中的损伤，首先尝试修复，一旦损伤不能修复，细胞会自动凋亡）。目前PARP抑制剂在研究中还被用于治疗前列腺癌、乳腺癌等癌症，已经取得了很大进展。

2022 AACR 会议进展性分子梳理 | MedChemExpress

癌症是严重威胁人们生活质量和生命安全的重大疾病之一。近年来，随着药物发现的手段不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治疗的新希望。

AACR 会议是全球规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了来自世界各地的肿瘤学研究与临床进展。2022 年 AACR 会议于 4 月 8 日至 4 月 13 日 在线上正式召开。

关于小分子抗肿瘤治疗，有哪些新分子已经取得了重大进展 ？本文做了下面梳理

???????????????????????????????????????????????????????? 1、CFT8634（BRD9 蛋白降解剂）

CFT8634? 是具有口服活性的 BRD9 蛋白降解剂 ，该分子的抑制活性水平达到纳摩尔 (DC50=3 nM)。该药物已被 FDA 授予治疗 滑膜肉瘤 的孤儿药资格。

CFT8634 正在准备进入临床I期研究阶段，适应症为滑膜肉瘤 (属于一种恶性程度很高的软组织肉瘤)。此外，CFT8634 还可以用于依赖 BRD9 的相关疾病如其他实体瘤的治疗研究。

??????????????????????????????????????????????????????????????? 2、CFT7455 (IKZF1/3 蛋白降解剂)

CFT7455 是一款口服有效的选择性 IKZF1/3 蛋白降解剂，该分子的抑制活性水平达到皮摩尔。该药物被 FDA 授予治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。

CFT7455目前正处于临床I/?II期研究阶段，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤和 非霍奇金淋巴瘤 。另外，CFT7455 还可以用于 IKZF1/3 蛋白介导的相关疾病的治疗研究。

??????????????????????????????????????????????????????????????????? 3、EZM0414 (SETD2抑制剂)

EZM0414? 是一种具有口服活性的 SETD2 组蛋白甲基转移酶 (HMT) 抑制剂。该药物被 FDA 授予治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)? 的快速通道资格。

正在准备进入临床 I期研究阶段，适应症为复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。此外，EZM0414 还可以用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗研究。

????????????????????????????????????????????????????????????? 4、GDC-6036 (KRAS G12C 抑制剂)

GDC-6036 是一款口服有效的 KRAS G12C 共价抑制剂，GDC-6036 通过与失活状态的 KRAS G12C 结合，将 KRAS 锁定在失活状态。该分子的细胞抑制活性水平达到 皮摩尔级别 。

目前正处于临床I?期研究阶段，适应症为非小细胞肺癌和结直肠癌 ( KRAS 突变型肺癌耐药性探索，从想法到结论需要几步？ )。此外，GDC-6036 还可以用于 KRAS G12C 突变介导的进展性实体瘤的治疗研究。

????????????????????????????????????????????????????????????????? 5、MRTX0902 (SOS-1 抑制剂)

MRTX0902 是一款有效的 SOS1 抑制剂，该分子通过抑制 SOS1，可以让 KRAS 更长时间处于失活状态。目前正处于支持 IND 申请的临床前研究阶段，适应症为 KRAS 突变驱动的癌症。此外，MRTX0902 主要用于治疗对 KRAS 活性的抑制有反应的疾病 (特别是癌症) 的联合用药研究。

??????????????????????????????????????????????????????????????????? 6、FHD-286?(BAF 抑制剂)

FHD-286 是一款新型的 ATP 酶抑制剂 (一种口服有效的 BAF 复合物抑制剂)，目前正处于临床I期研究阶段，适应症为葡萄膜黑素瘤 (成人中常见的一种眼内原发性恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗手段)。此外，FHD-286 还可以用于 BAF 相关疾病如急性髓系白血病的研究。

??????????????????????????????????????????????????????? 7、ABBV-CLS-484?(PTRN2/PTPN1 抑制剂)

ABBV-CLS-484 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型 2 ( PTPN2 ) 和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型 1 ( PTPN1 ) 抑制剂。该分子的抑制活性水平达到亚纳摩尔。目前正处于临床 I期研究阶段，适应症为实体瘤。另外，ABBV-CLS-484 还可以用于 PTPN2/ PTPN1 相关疾病例如代谢疾病的治疗研究。

????????????????????????????????????????????????????????????????????? 8、BAY2666605 (分子胶)

BAY2666605 是一款分子胶 ( 干货丨药界新宠—— LYTAC 与靶向蛋白降解技术 )，可以有效诱导磷酸二酯酶 3 ( PDE3 ) 和 Schlafen 家族成员12 ( SLFN12 ) 复合物形成。

BAY2666605 目前正处于临床 I期研究阶段，适应症为 转移性黑色素瘤 。此外，BAY2666605 还可以用于包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、肉瘤或血癌(如急性髓系白血病)的治疗研究。

??????????????????????????????????????????????????????????????????? 9、NPX800 (HSF1 抑制剂)

NPX800 是一款新型口服有效的热休克因子?1 ( HSF1 ) 抑制剂。目前正处于临床I期研究招募阶段，适应症为癌症。此外，NPX800还可以用于自身免疫性疾病、病毒感染和其他?HSF1 介导的疾病研究。

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??????????????????????????????????????????????????????????????????? 10、KSQ-4279 (USP1 抑制剂)

KSQ-4279 是一款新型口服有效的泛素特异性肽酶1 (USP1)?别构抑制剂，该分子的活性水平?Ki 值达到 1.2 nM。目前正处于临床I期研究阶段，适应症为肿瘤。此外，KSQ-4279主要用于治疗对?USP1 或 PARP 活性的抑制有反应的疾病 (特别是癌症) 的联合用药研究。

????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 总结

癌症一直是严重威胁人类生活质量和健康安全的重大疾病。随着肿瘤学机制的深入研究，同时药物发现的手段也不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治愈的新希望。我们相信，根据肿瘤发生机制的新见解，不断提出新的化学治疗策略，攻克癌症指日可待。

参考文献

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3.Chttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05121103?term=NCT05121103&draw=2&rank=1

4. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.

5.?Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1

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