仿制药“生物等效性”---让科研更加“沉稳”

不论是"三年缓期执行"还是"药改迎来春天"，食药总局的大体思路似乎越来越清晰："精兵简政，去伪存真"。而行内常常议论的"生物等效性"研究到底如何开展问题，似乎也将得到清晰的答案。

27日，药审中心发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》征求意见稿，这一征求意见稿的发布似乎在告诉我们"准备好资金、准备好时间，好好做试验去吧"。

国家为何越来越强调"一致性"、"生物等效性"？

由于仿制药从前期研发、临床试验、上市前的审批，到批准上市后的生产、销售等诸多环节都存在着问题，上市后再评价基本没有或很少涉及生物等效性监测与再评价，致使国产药品与原研药、上市后的药品与审批时的药品、不同厂家的同种药品、同一厂家不同批次的药品不一定具有生物等效性，最终导致医疗卫生机构在药品筛选和临床用药以及患者自行购买时都可能用到与原研药生物性不等效的药品，直接影响了用药的安全性和有效性。

我国医药企业数量多、规模小，市场集中度以及盈利水平偏低，抗风险能力弱。目前我国制药企业达4000多家，其中中小型企业不少于80%。这种状况造成了部分小企业为了规避风险，只好将资源分散于更多的项目，储存药品文号来规避风险，另外，由于过度关注产品定价阶段的排他性，而忽视产品本身的临床使用状况盲目开发，造成了大量低水平重复申报。

国家对药品申报门槛和监管力度的提高，势必会使一部分企业面临"二次就业"，医药行业是否会"重新洗牌"也未尝可知，与此同时，从我国医药体制的长远发展而言，国家的一系列政策可能会使医药行业快速完成"精兵简政"。

"生物等效性试验"的意义何在

生物等效性试验在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。仿制口服固体制剂， 需要在药学一致的前提下与原研药进行生物等效性试验 ，验证其与原研产品是否生物等效 ，即在相同的试验条件下，其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致，进而确认其临床可替代性。

因此，作为保证仿制药与原创药、上市药品变更前后产品有着相同的安全性和有效性的研究方法，它涉及到人体试验，所以也是一个需要仿制药品申请人耗费大量人力、财力和时间的研究过程，它增加了研究者的研发成本，延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。

我国是仿制药大国，也是全球第三大医药市场。开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药品安全"十二五"规划》的重要任务，也是国家食品药品监督管理总局在2013——2015年主要开展的工作之一，被列入《仿制药质量一致性评价工作方案》，此项工作对于保障公众用药安全具有重要意义。

何种情况下，"生物等效性试验豁免"？

由于生物等效性试验会耗费大量人力、财力和时间，它增加了研究者的研发成本，延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。所以，何种情况下生物等效性试验可以得到豁免对于企业来说至关重要。在我国现行的药品注册制度中，并没有明确提出生物等效性实验豁免。以 BCS 为基础，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，就变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析后，可以考虑免除生物等效性研究。

品种即使符合生物豁免的条件，企业敢不做"生物等效性试验"吗？

随着药改的快速推进，"拼速度"的时代即将过去，提前做国外三期临床产品成为了一种人力物力的浪费。产品质量优良，科研做的仔细、做的精已成为我国药审部门审核申报材料的主要内容。那么问题来了，如果大家所做的同一品种，即使在条件上符合生物豁免条件，只要有一家做了生物等效性试验而其他家未做，那么优势就存在了，而其他家为了防止自己的产品竞争力落后，势必也会做一些"不必要"的生物等效性试验，不但要做，而且还要"做好"，在为了"做好"的同时，一些"不好的事情"也可能随之而来。比如，对于某些特定品种，体外溶出度测定法就可以证明的生物等效性，如果有企业使用了成本高、耗时长的药代动力学法进行生物等效性试验，当药审中心审批材料时，倾向于后者的概率就会大大提高。随着《征求意见稿》的发布，药审中心也似乎在明确的告诉大家，使用等级最高的方法来做"生物等效性"是"极好的"。

"生物等效性试验"方法有哪些？

FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：

（1）（i）药代动力学法：测量生物样本（如全血，血浆，血清，或其他生物样本）中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（ii）体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据；（2）人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（3）药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。应用此种方法，药物效果必须能够被准确地、精确地、重复性地测出；（4）临床试验法：通过设计良好的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。这种方法在准确性、敏感性和重复性上，较之其它方法有欠缺；（5）体外方法（通常为体外溶出度测定法）：能够确保体内生物利用度；（6）FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

药代动力学法是目前公认的最佳方法。一般认为，此法在准确度、精确度、 重复度上最为良好。而行业做的较多的"体外溶出度测定法"相对而言证明力度较弱，但其可操作性及经济性是大大优于"药代动力学法"的。27日发布的《征求意见稿》直接将"药代动力学法"设定为征求意见，足见食药总局药审中心对我国仿制药一致性评价的重视以及实施的决心。

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