勃林格殷格翰：新的III期数据证实逆转剂Praxbind在紧急情况下可有效逆转达比加群酯抗凝作用

勃林格殷格翰：新的III期数据证实逆转剂Praxbind在紧急情况下可有效逆转达比加群酯抗凝作用

2016年4月11日讯 德国制药巨头勃林格殷格翰（BI）近日公布了达比加群酯逆转剂Praxbind（idarucizumab）一项III期RE-VERSE-AD患者研究的新的中期分析数据。数据显示，单次5g剂量Praxbind在所评估的所有患者中均能够立即逆转Pradaxa（dabigatran etexilate，达比加群酯）的抗凝作用。该结果基于RE-VERSE-AD研究中高危患者的分析。相关数据已在美国芝加哥举行的2016年美国心脏病学会科学年会（ACC 2016）上公布。

idarucizumab是全球获批的针对非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）的首个特异性逆转剂，于2015年底获得美国食品和要（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，以商品名Praxbind上市销售，该药适用于接受抗凝血剂Pradaxa（达比加群酯）治疗的患者，在急诊手术、介入性操作或出现危及生命或无法控制的出血并发症，需要逆转Pradaxa的抗凝作用时使用。

Praxbind的获批，是基于来自健康志愿者的数据以及RE-VERSE AD临床研究的期中分析数据。这些研究证实Praxbind可迅速逆转Pradaxa（达比加群酯）的抗凝效应，在给予5克剂量的Praxbind几分钟内就能立即见效。在几乎所有患者中，Praxbind能够完全逆转Pradaxa（达比加群酯）的抗凝作用，并且能够持续至少12小时。研究中，没有发现与Praxbind相关的严重不良反应事件及促凝信号。

RE-VERSE-AD研究的首席研究员、美国费城托马斯杰佛逊大学急救医学教授Charles Pollack博士表示，针对首批123例患者的新的RE-VERSE-AD中期分析数据支持了早期结果，表明idarucizumab能够有效逆转达比加群酯的抗凝作用，包括处于急救护理的垂危、高危患者群体。我们已经在超过35个国家招募了患者，期待更多的分析及最终结果来进一步支持idarucizumab的安全性、疗效及影响。

RE-VERSE-AD研究旨在周全考虑到医护人员在现实世界急救治疗中可能治疗的患者类型。该研究中，患者归类为2组：（A）不受控或危及生命的出血并发症患者（A组，n=66人）；（B）需要急诊外科手术或侵入性手术的患者（B组，n=57人）。研究中，所有患者接受5g剂量的idarucizumab，数据显示，在所有可评估患者（n=100）中实现明显逆转。

在A组所评估的患者中（n=48），主观的研究者报告的中位停止出血时间是9.8小时。在B组（n=52）中，idarucizumab给药后至手术的平均时间是1.7小时；92%（48/52）的患者在手术过程中表现正常凝血（止血）。血栓性事件5例，发生于idarucizumab给药后2-24天，这些患者在发生血栓性事件时无一例正在接受抗栓治疗。共计26例死亡，这些似乎与急诊入院的最初原因和/或并发症相关。

勃林格殷格翰心血管医药治疗领域副总裁Jorg Kreuzer教授表示，这些数据进一步巩固了idarucizumab的证据集及其在患者中的重要地位。尽管idarucizumab可能应用的急救情况很罕见，我们相信，提供一种可广泛获取的特异性逆转剂，将为患者、护理人员、医疗服务提供者设定一个新的护理水平。

达比加群酯的研发历程

启程
研发泰毕全的旅程始于1992年，当时，在德国Biberach的团队决定启动旨在开发一种抗凝药物的最新研究计划。凝血酶被设定为靶点，它是在凝血过程中发挥着关键性作用的酶。研究团队想要寻找一种新型化合物，这种化合物能够直接阻断这种酶的活性部位，从而阻止血栓栓塞性疾病背后的发生机制。
从确定研发方案到早期的临床II期试验，中间经历了大约8年时间，这是一段漫长、枯燥的过程，也充满了各种不确定性。最早的一两年中，科学家需要发现一种与某一疾病有关的蛋白质或基因，而潜在的药物正可与这种蛋白质或基因发生相互作用。
随后，在第三、四年，化学家们合成了新的候选化合物，寻找那些可牢固地与靶点结合的化合物，即所谓的首选化合物，这一过程通常意味着需要对数以千计的化合物进行筛选检验，仅有百分之一的化合物有资格成为首选化合物。接下来的几年中，化学家还要对这些化合物结构进行优化，改善其特性，使其能被开发成为安全和有效的药物。
至此，在I期临床之前，在这款药与第一位患者见面之前，科学家们已经为找寻它花去了8年时间。在找到某种化合物后，还要经历3期临床试验，每期临床试验都将耗费2～3年的时间。I期临床试验，主要用于人类的耐受性和安全性信息，还包括人体内的吸收、分布、代谢性降解和排泄进行考察。
到了2001年至2003年：在大约2300名患者中开展II期临床试验（BISTROI试验），此时，化合物已经有了学名“达比加群酯”。II期临床的结果显示，达比加群具有抗栓治疗的潜力。在此基础上，BISTROII试验所获得的结果展示了光明的前景，这也是首次获得的令人信服的临床信号。
就在进行二期临床的时候，勃林格殷格翰另外一路人马正在为产品的商品名而忙碌。在2001年，公司签约了一家专业的全球性广告公司来为达比加群找到一个好名字。勃林格殷格翰公司决定新创一个名词，新创名词通常被认为更加独特、更容易被记住。
广告公司提供了包括100个名字的列表来听取勃林格殷格翰公司的反馈，并了解其设计方向是否正确。在对最初的想法进行明确之后，广告公司又提供了1000多个通过人工或计算机辅助工具设计的名字。
最后，产生了150个候选名字以供进行法律核查和语言学筛选，其中的50个被提名接受彻底审查、搜索商标注册、与已经上市的药品名称进行比对、并在医生中进行检测。
选名字的工作持续了1年时间，到2002年，最终的名称列表被提供给到公司管理层。管理层为达比加群选择了最佳的商品名，并将这些商品名提交药监当局进行审批，而最终的选择就是，这个名字被一致认为具有独特性、在大多数语言背景中都容易发音，而且因为与其他现有的药品名称具有差异，所以能将混淆的风险降至最低。
最成功的临床试验
在二期临床后，更大规模的III临床如期举行。2005年12月22日，RE-LY研究纳入第一例患者。具有里程碑意义的RE-LY研究（长期抗凝治疗随机评估），覆盖了超过18000名AF患者。
“我们在全球44个国家的将近1000个临床试验中心每个月所招募的患者人数超过7000人，平均达到每天招募25名患者，这是非常惊人的速度，”Reilly博士如此说道。
此项试验的共同协调方是位于加拿大汉密尔顿McMaster大学的人类健康研究所。McMaster大学的研究团队在管理庞大数据库方面拥有足够丰富的经验和能力，在RE-LY?研究中，共有951个试验中心每天将数据发送给到数据库。
McMaster大学的心内科主任Stuart Connolly教授如此说道：“勃林格殷格翰公司研究团队、人类健康研究所的研究团队以及其他主要研究者之间保持了非常有效的合作关系，”Connolly与勃林格殷格翰公司负责日常试验管理工作的Paul Reilly博士保持着非常规律的沟通。
2009年3月20日：最后一名患者完成了在RE-LY研究中的治疗。至此，挑战变为针对试验期间所收集的数量庞大的数据进行分析。“我们收集了大量的数据，包括数量可观的安全性数据，这对于所有试验中心、对于我们而言都意味着高强度的工作。我们最终收集到超过十亿个数据点，”来自人类健康研究所的Salim Yusuf教授表示。
当年的6月，RE-LY研究首批试验结果公布。2009年8月30日：RE-LY研究结果首次在欧洲心脏学会年会上公布，并在新英格兰医学杂志上在线发表。
“在我的职业生涯中，曾经参与过50至60项临床试验。RE-LY?研究如果不是其中规模最大的一项试验，也是规模最大的试验之一。”Yusuf教授如此说道。“在我们报告这些结果的时候，在场的听众都有震惊的表情，过了一会儿，大家才开始意识到这对于患者管理而言意味着什么。”
事实上，在RE-LY研究进行的同时，2008年1月，达比加群酯在欧洲获得了髋关节或膝关节置换术后VTE预防的支持性意见。2008年3月，达比加群应用于髋关节或膝关节置换术后VTE预防在欧洲获得批准。
从2008年3月开始，泰毕全（Pradaxa）全球上市之旅真正拉开了帷幕。2008年7月，英国国立健康和临床规范研究所推荐将泰毕全（Pradaxa）作为VTE一级预防的治疗选择。在达到这些重要的里程碑之后，达比加群还在全球80多个国家被批准用于接受择期全髋关节或择期全膝关节置换术的成年患者的静脉血栓栓塞性事件的一级预防。
不过，很快好消息就传来了，2010年9月，FDA委员会推荐批准达比加群酯应用于AF相关性卒中预防。当年10月，FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低AF患者的卒中发生风险
FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低伴有非瓣膜性AF的患者的卒中发生风险标志着泰毕全成为近五十多年以来在美国获准用于这一适应症领域的首个新型口服抗凝药物。随着FDA的批准，泰毕全（Pradaxa）在全球刮起了一股“旋风”，加拿大、日本、欧洲等主要市场迅速批准了泰毕全的上市。
“数十年以来，在此领域取得进展一直是众望所归的结果。医生和患者希望能够获得一种能够有效地、可预测地降低卒中风险、同时又不会对他们的生活造成限制的新型治疗药物，”来自英国伦敦的全科医生Sarah Jarvis针对欧盟药物管理局批准泰毕全（Pradaxa）应用于AF患者卒中预防的决定如此评价。
除了具有优异的疗效和安全性之外，新药还必须能够带来节约医疗开支的价值。全球经济衰退的大潮已经使得对于药物经济学的重视程度远超既往。在获得注册批准之后，全球范围内的健康技术评估人员和医保机构针对泰毕全（Pradaxa）展开了严格的评估。大多数药监当局得出以下结论：泰毕全（Pradaxa）治疗对于医疗资源的利用而言，具有较高的性价比。
现在，离BI当初决定开发泰毕全已经过去了20多年，也许勃林格殷格翰执行董事会主席Andreas Barner教授对于这款药的评价具有代表意义，“泰毕全（Pradaxa）在美国的首次获准标志着AF相关性卒中预防的新时代的开启。这是在勃林格殷格翰公司125年历史上的一个重要事件，也是勃林格殷格翰公司所秉承的‘创新带来价值’理念的最佳体现。”

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