Science：一箭三雕！HIV新靶点助推更强疫苗开发

Science：一箭三雕！HIV新靶点助推更强疫苗开发

2016年5月13日讯 在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）等多家机构的研究人员取得三项突破。他们发现HIV的一个新的可被疫苗攻击的脆弱位点、一种结合这个靶位点的广泛中和抗体，以及这种抗体如何阻止这种病毒感染细胞。相关研究结果发表在2016年5月13日那期Science期刊上，论文标题为“Fusion peptide of HIV-1 as a site of vulnerability to neutralizing antibody”。

这个新的靶位点被称作融合肽，是HIV包膜蛋白亚基gp41上的一部分的。它是由8个氨基酸组成的，有助HIV与细胞融合从而感染该细胞。相比于HIV疫苗科学家们已研究的HIV病毒上的其他位点的，这种融合肽具有更加简单的结构的。

在这项研究中，研究人员首次研究了一名HIV感染者的血液的，以便探究它阻止该病毒感染细胞的能力。该血液很好地中和HIV，但是不能靶向作用于已知的广泛中和HIV抗体（broadly neutralizing HIV antibodies, bnAbs）能够结合的这种病毒表面上的任何脆弱位点的。

研究人员从这种血液中分离出一种强大的他们命名为VRC34.01的bnAb，并且发现它结合这种融合肽和HIV包膜蛋白亚基gp120上的聚糖分子N88。他们然后获得这种抗体结合到HIV上时的晶体。这允许他们在原子水平上详细描述VRC34.01如何结合到HIV上的，并且揭示出这种抗体通过结合一种关键的细胞表面分子来阻止这种病毒感染细胞。

研究人员也报道免疫系统试图通过攻击这种融合肽阻止HIV感染细胞是很平常的。当他们筛查24名感染HIV的志愿者的血液时，他们发现来自其中的10人的血液样品靶向作用于类似于VRC34.01的结合位点的。

研究人员如今正在努力制造一种旨在触发类似于VRC34.01的抗体产生的疫苗的。

艾滋病疫苗国家工程实验室的研究领域

近五年来，艾滋病疫苗国家工程实验室（吉林大学疫苗研究中心）共承担各类国家级科研项目14项，科研经费为5043万元，其中包括艾滋病疫苗研究领域 “863” 计划课题3项，分别是“艾滋病疫苗DM-GPE的研究（批准编号2006AA02A220）”、“抗艾滋病疫苗和药物临床研究（批准编号：2005AA2Z3H10）”、“抗HIV-1中国流行株艾滋病疫苗的研究（批准编号：2003AA219090）”，均已按计划该完成并通过鉴定；“十一五”重大科技专项“新型艾滋病疫苗的研究”（批准编号：2008ZX10001-012）；6项国家自然科学基金等；申请和获得疫苗及制剂研究相关的国家发明专利11项（包括7项艾滋病疫苗的专利）；在国内外学术刊物发表学术论文100余篇，其中包括多篇高水平论文发表在国际知名杂志如：Science、Gene&Development，Journal of Virology, AIDS，Journal of Controlled Release, Biomatierials, Small, Eur J Pharm Biopharm。
艾滋病疫苗国家工程实验室在艾滋病疫苗基础研究和应用研究领域开展了大量的研究工作，不但具有创新性，同时也注重这些成果的转化，获得了经济和社会效益，取得了一系列优异的研究成果：
1．在对我国进行了系统的流行病调查的基础上，设计了针对于我国艾滋病流行株的HIV-1疫苗，该疫苗不同于国际上已经开展临床研究的疫苗设计方案，将GagPol和Env结构基因一起构建在DNA疫苗和MVA中，并对它们进行修饰，使疫苗靶抗原包括了几乎所有的HIV-1结构蛋白，这些靶抗原在机体细胞内高效表达，形成病毒样颗粒，可同时诱导细胞免疫和体液免疫反应，更大程度的提高疫苗保护效果；采用DNA疫苗和MVA病毒载体疫苗联合使用的免疫方案，大大提高了针对艾滋病病毒的特异性免疫反应强度。2006年该疫苗第一个完成了I期临床研究，取得了预期的结果，I期临床试验表明，未发生严重不良反应，同时能够在人体产生较强的针对HIV-1特异性免疫应答，该疫苗已经于2009年3月份开始进行Ⅱ期临床研究。目前第一阶段的结果显示了疫苗具有很好的安全性。
2. 在HIV-1的致病性机理及抗艾滋病新药的设计方面，第一个阐述了艾滋病病毒逃避宿主防御系统而导致机体发病的机理，研究成果于2003年11月发表在国际权威杂志 “Science”上，该论文已经被引用359次。进一步的研究工作发表在“J.Virol”、“Gene& Development”杂志上。此发现引起了全世界艾滋病防治领域科学家的关注，为研究艾滋病在体内逃逸抗病毒因子的作用机理提供了理论基础，填补了艾滋病基础理论研究的空白。目前本实验室正在根据此作用靶点设计和开发小分子抑制剂，已经取得了一定的进展。
3．建立了DNA疫苗和病毒载体疫苗设计、研制和生产工艺研究技术平台，和艾滋病疫苗质量控制研究技术平台，在国内首先建立了艾滋病疫苗的质量控制标准。
4．蛋白多肽、脂质体疫苗研究方面熟悉不同性质脂质体的设计、制备及性状表征方法。
5. 近年来，本实验室在腺病毒基因工程改造方面积累了大量经验，研究方向包括以腺病毒为载体的疫苗研究和表达自杀基因进行的肿瘤基因治疗、靶向性以及条件性复制腺病毒的研究等。在这个过程中我们获得了包括带有检测信号的多种中间载体以及病毒包装细胞系，并已具备了较为成熟的载体构建、细胞培养和病毒包装、纯化技术。根据序列比对, 选择了Ad37和Ad43的L1,L2和L4，进行单独或同时替换Ad5相应结构，在考察改造腺病毒载体对预存免疫的逃避能力的同时，考察不同替换对腺病毒组装的影响，本研究工作已经获得了很好的结果，正在与美国的哈佛大学的Dan H.Barouch教授，以及Johns Hopkins大学公共卫生学院开展国际合作，对所获数据进行双重鉴定，以获得很准确可信的结果。
6. 本实验室在非病毒载体的研究方面也取得了很大的进展，通过有机合成和超分子组装，将多种合理功能装配于DNA疫苗传输体系，制备了高效的传输DNA疫苗的非病毒载体，设计并合成一系列糖基化的阳离子聚合物PLGA微球、葡聚糖、甘露糖修饰的阳离子聚合物，金纳米颗粒和磁颗粒，从而提高DNA疫苗用于体内时候的物理化学稳定性，并通过甘露糖修饰靶向树突细胞，有效的模拟病毒的特征。从而可以更好的靶向并转染细胞，在低剂量的DNA疫苗的情况下诱导强烈的免疫反应。在该领域的研究成果已经在“Small”、“Biomaterials”、“JCR”等杂志上发表论文5篇。
7. 建立了几种疫苗临床前研究评价体系，包括动物模型的建立，通过修饰HIV-1，使之能够感染恒河猴和/或非洲绿猴细胞，从而建立了可用于评价疫苗和抗HIV-1药物的细胞模型。建立了中和抗体评价体系和细胞免疫评价体系的标准化程序和方法。
8.建立了标准化的艾滋病疫苗临床研究基地，与中国药品生物制品检定所和广西疾病预防控制中心建立了长期的合作关系，并在国内首先开展并圆满完成了艾滋病疫苗的I期临床试验。

HIV疫苗有新进展！瑞士科学家发现「它」是关键

日本科学家利用iPSC成功制出卵原细胞 人工卵子有望了！蚕丝蛋白是伤口敷料的最佳材质？美科学家成功培养出「食道类器官」　有助相关疾病的治疗羊驼的免疫系统是抵抗癌症的新疗法？！ HIV(Human Immunodeficiency Virus)即是人类免疫缺乏病毒， 会使身体的免疫系统逐渐被破坏，进而无法对抗环境中的细菌和病毒，导致一连串的感染症状，严重的话会有生命危险，这就是大家耳熟能详俗称的爱滋病(AIDS)，而目前仍没有办法可以根治病毒。前阵子，瑞士苏黎世大学(UZH)与苏黎世大学医院(USZ)的研究人员，已研究出 HIV 抗体形成，是由 HIV 基因组决定，有助于HIV疫苗的开发。

特殊抗体提供了HIV疫苗研发方向

世界卫生组织(WHO)在2016年估计全球约有3670万名爱滋病感染者，其中以撒哈拉以南的非洲地区最为严重，是危害全球人类健康的重大议题。其中，大约有1%感染HIV病毒的人会产生抗体以阻挡大多数病毒株的入侵，这些抗体为开发有效的HIV疫苗提供了关键。

HIV病毒的基因组是关键

来自瑞士苏黎世大学(UZH)和苏黎世大学医院(USZ)的研究人员现在已经证明，HIV病毒的基因组是决定形成何种抗体的决定性因素。研究发现，少数感染HIV-1的人会产生非常特殊的抗体，这些抗体不只能对抗一种病毒株，还能中和几乎所有已知的病毒株，而开发HIV疫苗的研究重点则为希望能发现导致此类抗体产生的因素。

研究团队多年来一直在寻找此抗体，其中有些要素已被确认，例如：病毒载量、病毒多样性、感染持续时间以及种族对感染者免疫反应的影响。USZ 传染病和流行病学系副主任 Huldrych Günthard 说：「在最新研究中，我们能够确定另一个重要的因素：HIV 的基因是关键。」

研究人员的研究契机为，瑞士HIV的世代研究和苏黎世原发性HIV病毒感染研究中记录的约4,500名爱滋病感染患者的数据和生物血液样本。研究人员从中发现了303个潜在的传播对 ， 即这些患者的RNA病毒有相似性，表示他们可能被相同的病毒株感染。

该研究的第一作者Roger Kouyos博士解释：「借由比对这些患者所产生的不同免疫反应，我们能够证明HIV病毒本身对抗体反应的程度和特异性有一定的影响。」

特殊膜蛋白提供更广泛的保护

抵抗HIV的抗体会与病毒表面的蛋白质结合。这些膜蛋白会因不同病毒株而有所不同。因此，研究人员更密切地检查了具有非常相似的病毒基因组患者，同时找寻具高活性且能有效中和抗体的膜蛋白。「我们发现必须有一种特殊的膜蛋白才能有效防御」，UZH的病毒学家兼医学病毒研究所所长Alexandra Trkola解释。

寻找理想的膜蛋白扩大研究

为了能够开发出更有效的HIV-1的有效疫苗，有必要找出引起广泛免疫作用的膜蛋白和病毒株。因此，他们计划开始扩大范围地研究。Trkola 说：「我们找到了一株适合的病毒株，并已经着手开发免疫原。」

目前的医学技术仅供药物来改善存活率，但没有办法治愈爱滋病，期待不久的将来，这些正在努力的科学家们能够成功开发出HIV疫苗，终结爱滋病无法根治的情况。

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