ASCO2016：百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗晚期非小细胞肺癌实现临床意义缓解

ASCO2016：百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗晚期非小细胞肺癌实现临床意义缓解

2016年6月6日讯 美国制药巨头百时美施贵宝（BMS）近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了备受业界关注的免疫组合疗法Opdivo+Yervoy一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一项Ib期临床研究（CheckMate-012）的最新数据。

CheckMate-012是一项多组Ib期研究，评估了Opdivo在化疗初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性及耐受性，研究中将Opdivo作为单药疗法或与其他药物组合（包括Yervoy），以不同的剂量和方案给药。

来自Opdivo单药治疗组及其他治疗组的数据之前已经公布。此次更新的数据包括2个Opdivo+Yervoy联合治疗组（Opdivo 3mg/kg 每2周一次+Yervoy 1mg/kg 每6周一次（Q6W）或每12周一次（Q12W），n=77）的汇总分析。结果显示，联合治疗方案的缓解率数据与升高的PD-L1表达水平呈正相关。在这些联合方案组中，确认的客观缓解率（ORR）在PD-L1表达水平≥1%的患者中为57%，该数据是之前公布的Opdivo单药组的2倍。在PD-L1表达水平≥50%的患者中则达到了92%（n=12/13）。而在PD-L1表达水平＜1%的患者中，确认的客观缓解率（ORR）仅为15%。若不考虑PD-L1表达水平，在所有患者中，Q6W方案组和Q12W方案组的ORR分别为47%和39%。

安全性方面，与之前在非小细胞肺癌（NSCLC）开展的研究相比，Opdivo+Yervoy联合方案组具有改善的安全性和耐受性。Q12W、Q6W、Opdivo单药组治疗相关3/4级不良事件发生率分别为37%、33%、19%，因3/4级不良事件导致的停药率分别为5%、8%、10%。研究中，未发生治疗相关死亡病例。

CheckMate-012研究也通过PD-L1表达状态评估了Opdivo+Yervoy联合方案的疗效。研究中，在PD-L1表达者及非表达者中均观察到了Opdivo+Yervoy免疫鸡尾酒的临床疗效，其中，在PD-L1表达者中的疗效更高。

香港PD-1适应症有哪些

PD-1单抗Keytruda 适应症
1.黑色素瘤患者
2014年9月，美国FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗接受ipilimumab(伊匹单抗)疗法后进展的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。
2.非小细肺胞癌
2015年10月，Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病继续进展或转移性、PD-L1高表达非小细胞肺癌的患者。
3.头颈部鳞细胞癌
2016年8月，默沙东8月5日宣布，FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）200mg每3周1次用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌（HNSCC）。
4.基因突变的转移性非小细胞肺癌
2016年10月，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌。
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5.经典型霍奇金淋巴瘤患者
2017年3月，FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗成人及儿童难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），或之前接受过至少3种疗法的复发性经典型霍奇金淋巴瘤患者。
6.非鳞状非小细胞肺癌
2017年5月，FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。
7.晚期或转移性尿路上皮癌
2017年5月，FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗特定类型的膀胱癌患者，包括一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
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8.基因缺失的实体瘤
2017年5月，FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗微卫星高度不稳定性（MSI-H）或携带错配修复（MMR）基因缺失的实体瘤。
9.转移性胃癌/胃食管结合部腺癌
2017年9月22日，美国FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者。
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PD-1单抗Opdivo 适应症
1.晚期黑色素瘤患者
2014年12月，Opdivo(nivolumab)获得FDA批准上市，用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。
2.晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者
2015年3月，美国 FDA 批准Opdivo(nivolumab)用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。
3.移性黑色素瘤患者
2015年10月，FDA批准Opdivo(nivolumab)联合Yervoy治疗BRAF V600野生型，不可切除或转移性黑色素瘤患者。
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4.（转移性）非小细胞肺癌患者
2015年10月，FDA批准PD-1抗体药物Opdivo(nivolumab) 治疗进展性（转移性）非小细胞肺癌患者，适应症为以铂为基础的化疗未明显改善之后。
5.晚期肾细胞癌患者
2015年11月，FDA批准Opdivo(nivolumab)用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。
7.经典霍奇金淋巴瘤患者
2016年5月，FDA加速批准了Opdivo(nivolumab)用于治疗患有复发性的、或者在自体造血干细胞移植以及移植后使用Adcetris出现疾病进展的经典霍奇金淋巴瘤患者。
8.头颈鳞癌患者
2016年11月，FDA批准PD-1抗体Opdivo(nivolumab)用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者。
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9.转移性尿路上皮癌患者
2017年2月，FDA加速审批Opdivo(nivolumab)用于治疗铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后，或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。
10.转移性结直肠癌（mCRC）患者
2017年8月1日：FDA加速批准静脉输注Opdivo(nivolumab)用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。
11.晚期或复发性胃癌
2017年9月22日，日本厚生劳动省批准Opdivo(nivolumab)用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。
12.肝细胞癌患者
2017年9月22日，FDA批准Opdivo(nivolumab)用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。
13. 肾细胞癌患者
2018年4月，FDA批准Opdivo联合Yervoy用于初治的中高危晚期肾细胞癌（RCC），这也是首款针对此适应症的联合免疫疗法

温馨提示：香港PD-1单抗Opdivo (nivolumab)和Keytruda（pembrolizumab）属于处方药，由于境外处方药管制严格，为了用药安全、有效，港安认为患者最好亲自到香港有资质的大型医院就诊，听取专业的医生的判断和用药建议。

肿瘤治疗的主要方法

肿瘤的治疗方法主要是手术治疗，最好是选择正规的大医院做手术，千万不要一拖再拖，以免病情加重，错过最佳的治疗时间，肿瘤是由于长期的不良饮食过度劳累熬夜导致，因此一定要彻底的改变饮食习惯，饮食上不要吃生冷油腻辛辣刺激性的食物，要多吃一些富含维生素丰富的食物。

肺癌晚期最好采取什么要治疗

近日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的一项新的临床试验数据显示：与化疗相比，两种免疫治疗药物一线联合治疗，可提高晚期非小细胞肺癌患者的总体生存率。

目前，晚期肺癌的系统治疗手段主要有：化疗、靶向治疗和免疫治疗。一线治疗方案的选择，对患者的预后和生活质量很关键。而化疗的毒副作用，给部分患者带来较大痛苦，因此，专家们一直在寻找理想的“去化疗”替代方案。

CheckMate-227是一项全球性的3期临床试验。该研究纳入了2000余名未经治疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。数据表明，纳武利尤单抗（欧狄沃，Opdivo）与小剂量伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy）联用，可作为晚期NSCLC患者一线无化疗新选择。纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂，它们是两种不同但存在互补性的免疫检查点抑制剂。

瑞士洛桑瓦杜瓦大学中心医院Solange Peters教授说：“CheckMate-227首次表明，相较化疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗可延长NSCLC患者生存期。这些患者已有多种一线治疗方案，包括PD-1药物联用化疗或单用PD-L1药物。现在，他们又有了一种去化疗的新选择，即纳武利尤单抗加伊匹木单抗。”

“如今关键的是要开发一种方法，为每个患者匹配最佳的一线治疗方案。我们还需要再耐心等待一段时间，看看哪种治疗真正能提高长期生存率。5年生存期将告诉我们答案。第二步的关键是比较各方案的毒性。腹泻、皮疹和疲劳是最常见的不良反应。我们使用了小剂量的伊匹木单抗（每6周1mg），这样患者更耐受，停药率更低，治疗相关的毒性和死亡更少。所以这是一种高度可控的治疗方法。”Peters教授补充道。

意大利米兰国家肿瘤研究所Marina Chiara Garassino博士表示：“这些数据表明，我们对转移性非小细胞肺癌的一线治疗除了化疗加免疫治疗（不论PD-L1表达如何）和免疫治疗单药（PD-L1≥50%）外，又有了新的选择。”但她提醒，我们还要了解在实践中哪种疗法最适合每位患者。这需要更多关于生物标记物的信息，以实现个性化治疗。

O药+Y药双免疫一线成功

这项研究的第1部分旨在评估，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。

在第1部分中，PD-L1表达1%以上的患者（n=1189）被随机分为三组：纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗和基于组织学的化疗。PD-L1表达小于1%的患者随机分为纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗或化疗。

与化疗相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的总生存期明显延长：在PD-L1>1%的患者中中位总生存期为17.9个月，化疗组为14.9个月。无进展生存率、客观缓解率和缓解时间均高于化疗。PD-L1<1%的患者中和化疗相比，总生存率也有明显的改善。

所有患者的3-4级治疗相关不良事件发生率方面，纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗组为33%，纳武利尤单抗组为19%，化疗组为36%。

不过，这项试验也存在一定局限性。试验开始时，化疗联合免疫疗法以及免疫疗法单药治疗尚未获批用于NSCLC的一线治疗，因此实验组未与这两种目前的标准治疗进行比较。

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