CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的五大难点

CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的五大难点

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是基因工程技术构造的可以导向癌细胞表面抗原的合成受体以达到清除癌细胞的作用。也有许多CAR的构建中加入了可以加强T细胞活性和持久性的结构。CAR-T细胞在清除血液类的癌症中取得了很大的成功，例如，用来治疗白血病的CD19特异性的CAR-T疗法。但是这样的成功还未能扩展到实体肿瘤的治疗中，其原因正在被积极的探查中。

多重因素可能成为阻碍CAR-T成功治疗实体肿瘤的原因。首先，即便不考虑肿瘤的特异性抗原丢失或异质性，CAR-T细胞必须能够在可能的T细胞趋化因子和癌症源的趋化因子错配的前提下成功的到达实体肿瘤的位置，并且要成功的穿过实体肿瘤的基质细胞后才能激发出肿瘤抗原特异性的细胞毒性杀伤。当然，即使成功到达肿瘤位置并渗透进去，T细胞仍然需要克服一下的挑战：

1.一个以氧化应激，营养缺乏，酸性pH值以及缺氧为主特征的肿瘤微环境。

2.肿瘤源的免疫抑制性的可溶性因子和细胞因子的存在。

3.免疫抑制性的免疫细胞，例如调节性T细胞（Tregs），骨髓源的抑制性细胞（MDSC），肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）或者肿瘤相关性的中性粒细胞（TAN）。

4.T细胞固有的阴性调节机制（比如细胞质或细胞表面的抑制性受体的表达上调）以及抑制性分子的过度表达。

5.最后，由于它们的免疫原性和毒性CAR-T细胞自身也可以是个大的问题。

图一：CAR-T的“组件”：从单克隆抗体中获得的有特异性靶向抗体单（scFV）经穿胞膜结构域与CD3zeta的膜内结构域融合，这就是一代CAR-T的构造。此后，额外的胞内细胞传导信号结构域也被加入进来，例如CD28与41BB，由此也就被分别称为2代和3代CARs。

图二：免疫抑制性的肿瘤微环境。此图以简略的卡通形式描述了CAR-T细胞在进入实体肿瘤时会遇到的阻碍，这些因素将CAR-T细胞失活。所有的这些因素都有可能中和掉CAR-T的抗肿瘤效果。

未来：对CAR-T疗法在实体肿瘤中的难点的理解

对CAR的构建和临床方案的设计都有重要的意义，有数据表明淋巴细胞去除可能增加CAR-T的效能。另外，加入新的信号结构域，例如ICOS，41BB，OX40或CD27，用以增强CAR-T的激活与持久性。

有在上海孟超肿瘤医院做过CAR-T细胞治疗吗?

没有。

CAR-T细胞治疗方法实际上就是精确制导，通过改造后的自身杀伤肿瘤的细胞。身体里面有很多T细胞，但是不是每个身体，特别是肿瘤病人身体里面的T细胞，可能丧失它的识别功能。

杀伤功能把它拿出来以后，然后通过基因工程改造，把它改造成能够发挥作用，甚至扩大作用的细胞，再回输进去，这个就是现在CAR-T的基本原理。CAR-T的细胞治疗在淋巴瘤里面，一旦用上这种免疫治疗，达到效果之后，可能效果持久性会非常长。

一般病情观察

1、面容与表情：急性病容，表情痛苦，面颊潮红，呼吸急促，鼻翼煽动， 烦躁不安，伴或不伴呻吟声。?

2、体位改变：经治疗的患者体位可因病情突变而发生改变。例如因腹痛采用强迫体位，患者自觉胸闷，憋气而采用半卧位。极度衰弱的 患者呈被动卧位。?

3、皮肤与黏膜：观察患者皮肤与黏膜的颜色、温度、湿度、弹性、出血点、水肿及皮疹等。输注Car-T细胞后，部分患者会出现皮疹的副反应。发热的患者也要关注肤温，出汗量，肤色的变化。

专杀癌细胞的CAR-T免疫疗法大解析

治疗癌症的医学领域可说是日新月益，特别是在免疫疗法这个区块，近两年来更是有着重大突破，许多生技公司纷纷投入免疫疗法中最有前途的CAR-T疗法研究。日前《Nature》期刊上刊出一篇报告，指全球首批CAR-T疗法之父Carl June的团队，发现抑制TET2基因，能够增强CAR-T细胞对抗肿瘤的能力，让全球免疫疗法专家都感到惊讶。

CAR-T细胞免疫疗法之所以成为全球癌症研究的重点目标，要从2012年说起，当时在美国有一位年7岁的小女孩艾蜜莉，罹患B细胞急性淋巴性白血病，而且二度复发，刚好宾州大学正在进行T细胞治疗血癌的临床实验，而艾蜜莉就成为全球第一位接受CAR-T免疫疗法实验的病患。结果治疗非常成功，艾蜜莉存活至今，也因此点燃世界各国对CAR-T细胞免疫疗法的研究热潮。

CAR-T细胞是什么？

人体的T细胞是免疫系统中攻击癌细胞的主力，T细胞要成功击退癌细胞，其身上所带的TCR抗原必须与癌细胞的MHC抗原配对成功，才能明确辨识癌细胞并且加以消灭。

CAR-T细胞免疫疗法为何？

这种认清敌人诛杀的效果，不同于干细胞移植时敌我不分的GVHD及GVL作用，它只会攻击带有CD19标志的癌细胞，不伤害皮肤细胞、肠道黏膜细胞、肝与肺脏细胞。

CAR-T细胞免疫疗法的效果

目前全球有多家药厂在从事CAR-T的临床实验，去年美国FDA先后核准了两CAR-T细胞疗法，核准适用的癌症为B细胞淋巴性相关癌症，包括B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL），慢性淋巴性白血病（B-CLL），非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）等。这些癌症的B细胞上都带有CD19抗原，未来或许所有带有CD19抗原的癌症都有机会可能会因此而获得治愈的机会。

美国FDA已核准2种CAR-T免疫疗法

免疫学专家指出，虽然现在CAR-T免疫疗法只能辨认少数癌细胞抗原，但未来则是充满潜力与展望，不管是哪种癌症，只是癌细胞有可以辨认的特殊标志，就有可能被设计出特殊的CAR-T细胞来治疗，其发展前景值得期待。

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