科学家设计一种多药物纳米粒“组合拳”治疗肿瘤的新方法，克服肿瘤耐药性

科学家设计一种多药物纳米粒“组合拳”治疗肿瘤的新方法，克服肿瘤耐药性

2016年06月30日讯 美国滑铁卢大学和哈佛医学院的研究人员，设计了一种新的革命性的癌症治疗方法将不同的致死药物因子组合包装成单一的纳米颗粒。这种二合一策略可确保耐药性从未有机会得以发展，从而将合适的策略进行组合，来摧毁生存的癌细胞。

如果使用联合疗法治疗癌症，癌症可能就“game over”了。然而，这些疗法必须以正确的顺序在正确的时机提供正确的药物。同时，所有的药物必须作用在相当狭窄的范围比如单个细胞。

这种联合治疗方法听起来像一个快节奏的游戏需要高度的协调。在某种程度上，它确实是。它不得不战胜肿瘤耐药机制获得成功，这样才能控制分子途径击败化学疗法。

开发一个成功的组合战略疗法，哈佛大学医学院和滑铁卢大学的科学家求助于数学建模。首先，哈佛大学科学家追踪在化疗的压力下单个细胞的命运，使科学家们能够阐明经过药物治疗已经产生耐药的细胞的分子通路网络。接下来，滑铁卢大学的科学家将通路信息输入一个能够实时定义癌症表型转换的现象学数学模型。

科学家们用他们的数学模型来预测联合治疗的有效性，随后在侵袭性乳腺癌小鼠模型中证实。细节呈现在ACS Nano杂志6月3日的一篇文章里，题目是“理性设计二合一纳米粒子可以克服癌症抗药性。”这个标题表明，所有联合治疗的分子都在一个单独的纳米颗粒里。这种方法确保所有的分子将进入相同的细胞，而这是目前许多药物联合治疗方法无法做到的事。

ACS Nano的作者在文章中写道，“我们证明癌症细胞可以通过进入预定的通路导致固有化药抵抗肿瘤细胞的拟表型变化来发展适应性耐药。而破坏这个决定性的程序需要一个独特的抑制剂和细胞毒性药物的组合。使用这样的两个组合，我们证明二合一纳米可以通过确保适应性耐药的起源被靶向细胞的药物种植而产生更好的抗肿瘤功效。”

相反，作者指出，自由组合药物没有纳米包裹或两个纳米粒子每个携带一个单一有效分子却没那么有效。作者认为这种方法无效的原因是药物被随机分发给细胞。

Kohandel教授说：“直到最近，我们才开始意识到，数学和物理学对于我们理解癌症的生物学与进化，是多么的重要。事实上，现在在这些学科之间有越来越多的协同作用。我们开始意识到，这些信息对于制定正确的癌症治疗策略，是多么的关键。”

先前的耐药性理论依靠一个假设：只有某些“有特权”的细胞才可以抵抗治疗。数学模拟表明，在合适的条件下和信号事件中，任何细胞都可能发展出耐药性程序。

当前的数学研究模型发现，PI3K / AKT激酶--在癌症中通常是被过度激活的，这使得细胞当受到毒化疗压力时，可使细胞经历一个耐药性程序。对细胞生命的这个革命性窗口表明，小分子PI3K / AKT激酶抑制剂是存在缺陷的，但是如果以正确的顺序组合其他药物就可靶定它。

尽管先前的研究探索使用药物组合来治疗癌症，但是双重组合拳的方法并不总是成功的。在这项新的研究中，在Aaron Goldman教授的带领下，布里格姆女医院的研究人员意识到，联合治疗的一个很大缺点在于，两种药物必须在同一细胞内被激活，然而当前的传递方法却不能保证。

Goldman教授说：“我们受到数学理解的启发，即癌细胞可以一种非常特定的顺序和时间敏感性的方式，重新激活耐药性机制。通过开发一种二合一的纳米药物，我们可以确保，获得这种新耐药性的细胞能够看到致命的药物组合，从而关闭生存程序，并消除耐药性的证据。这种方法可以重新定义临床医生如何提供药物组合。”

工程师们开发的方法，是制备一个单一的纳米颗粒，受到计算机模型的启发，利用一种称为超分子化学的技术。这种纳米技术可使科学家能够利用“俄罗斯方块”状的模块，来构建胆固醇连接的药物，它们可自组装，将多种药物合并到稳定的、单个的纳米载体中，通过泄漏的脉管系统靶定肿瘤。这种二合一策略可确保耐药性从未有机会得以发展，从而将合适的策略进行组合，来摧毁生存的癌细胞。

生物医用材料的应用与发展前景

迄今为止 ,被详细研究过的生物材料已有一千多种，医学临床上广泛使用的也有几十种，涉及到材料学的各个领域。生物医用材料得以迅猛发展的主要动力来自人口老龄化、中青年创伤的增多、疑难疾病患者的增加和高新技术的发展。人口老龄化进程的加速和人类对健康与长寿的追求，激发了对生物医用材料的需求。目前生物医用材料研究的重点是在保证安全性的前提下寻找组织相容性更好、可降解、耐腐蚀、持久、多用途的生物医用材料。
当代生物材料的发展不仅强调材料自身理化性能和生物安全性、可靠性的改善，而且更强调赋予其生物结构和生物功能，以使其在体内调动并发挥机体自我修复和完善的能力，重建或康复受损的人体组织或器官。结合南开大学俞耀庭教授的观点和2004年中国新材料发展报告，可以将目前国际上生物医用材料学科的最新进展和发展趋势概括如下： 组织工程是指应用生命科学与工程的原理和方法，构建一个生物装置，来维护、增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。它的主要任务是实现受损组织或器官的修复和再建，延长寿命和提高健康水乎。其方法是，将特定组织细胞种植于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物医用材料（组织工程材料）上，形成细胞－生物医用材料复合物；生物医用材料为细胞的增长繁殖提供三维空间和营养代谢环境；随着材料的降解和细胞的繁殖，形成新的具有与自身功能和形态相应的组织或器官；这种具有生命力的活体组织或器官能对病损组织或器宫进行结构、形态和功能的重建，并达到永久替代。近10 年来，组织工程学发展成为集生物工程、细胞生物学、分子生物学、生物医用材料、生物技术、生物化学、生物力学以及临床医学于一体的一门交叉学科。
生物医用材料在组织工程中占据非常重要的地位，同时组织工程也为生物医用材料提出问题和指明发展方向。由于传统的人工器官（如人工肾、肝）不具备生物功能（代谢、合成），只能作为辅助治疗装置使用，研究具有生物功能的组织工程人工器官已在全世界引起广泛重视。构建组织工程人工器官需要三个要素，即种子细胞、支架材料、细胞生长因子。最近，由于干细胞具有分化能力强的特点，将其用作种子细胞进行构建人工器官成为热点。组织工程学已经在人工皮肤、人工软骨、人工神经、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展现出美好的应用前景。
当前软组织工程材料的研究和发展主要集中在研究新型可降解生物医用材料，用物理、化学和生物方法以及基因工程手段改造和修饰原有材料，材料与细胞之间的反应和信号传导机制以及促进细胞再生的规律和原理，细胞机制的作用和原理等，以及研制具有选择通透性和表面改性的膜材，发展对细胞和组织具有诱导作用的智能高分子材料等方面。
当前硬组织工程材料的研究和应用发展主要集中在碳纤维/高分子材料、无机材料（生物陶瓷、生物活性玻璃）、高分子材料的复合研究。 纳米生物材料，在医学上主要用作药物控释材料和药物载体。从物质性质上可以将纳米生物材料分为金属纳米颗粒、无机非金属纳米颗粒和生物降解性高分子纳米颗粒；从形态上可以将纳米生物材料分为纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊（纳米球）和聚合物胶束。
纳米技术在90 年代获得了突破性进展，在生物医学领域的应用研究也不断得到扩展。目前的研究热点主要是药物控释材料及基因治疗载体材料。药物控释是指药物通过生物材料以恒定速度、靶向定位或智能释放的过程。具有上述性能的生物材料是实现药物控释的关键，可以提高药物的治疗效果和减少其用量和毒副作用。由于人类基因组计划的完成及基因诊断与治疗不断取得进展，科学家对使用基因疗法治疗肿瘤充满信心。基因治疗是导人正常基因于特定的细胞（癌细胞）中，对缺损的或致病的基因进行修复；或者导人能够表达出具有治疗癌症功能的蛋白质基因，或导人能阻止体内致病基因合成蛋白质的基因片断来阻止致病基因发生作用，从而达到治疗的目的。这是治疗学的一个巨大进步。基因疗法的关键是导人基因的载体，只有借助于载体，正常基因才能进人细胞核内。目前，高分子纳米材料和脂质体是基因治疗的理想载体，它具有承载容量大，安全性高的特点。近来新合成的一种树枝状高分子材料作为基因导人的载体值得关注。
此外，生物医用纳米材料在分析与检测技术、纳米复合医用材料、与生物大分子进行组装、用于输送抗原或疫苗等方面也有良好的应用前景。纳米碳材料可显著提高人工器官及组织的强度、韧度等多方面性能；纳米高分子材料粒子可以用于某些疑难病的介入诊断和治疗；人工合成的纳米级类骨磷灰石晶体已成为制备纳米类骨生物复合活性材料的基础。该领域未来的发展趋势是，纳米生物医用材料“部件”与纳米医用无机材料及晶体结构“部件”的结合发展，如由纳米微电子控制的纳米机器人、药物的器官靶向化；通过纳米技术使介入性诊断和治疗向微型、微量、微创或无创、快速、功能性和智能性的方向发展；模拟人体组织成分、结构与力学性能的纳米生物活性仿生医用复合材料等。 组织反应是指局部组织对生物医用材料所发生的反应。组织反应是机体对异物入侵产生的防御性反应，可以减轻异物对组织的损伤，促进组织的修复和再生。然而，组织反应本身也可能对机体造成危害。根据病理变化不同，可以分成以下两种反应：
1、以渗出为主的组织反应
多见于植入初期和植入材料的性质稳定等情况。以中性粒细胞、浆液、纤维蛋白原渗出为主。如植入物周围组织出现中性粒细胞聚集；长期植入的、稳定的材料周围，可由于纤维蛋白原的渗出而出现纤维囊。
2、以增生为主的组织反应
多见于植入物长期存在并损伤机体的情况。以巨噬细胞为主，也可见淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞，并伴有明显的组织增生，可逐渐发展为肉芽肿或肿瘤。
在使用生物医用材料的过程中，由组织反应引起的两种严重的并发症是炎症和肿瘤。炎症包括感染性炎症和无菌性炎症。感染性炎症可能是由于材料植入的过程中损伤组织，使病原体趁虚而入；也可能是由于植入物本身未经严格的消毒灭菌处理，成为了病原体的载体。无菌性炎症不是由于病原体侵入引起，而是由于影响机体内的炎症和抗炎系统的调节而引发的炎症反应。生物材料植入引起肿瘤是一个缓慢的过程，可能是由于材料本身释放毒性物质，也可能是由于材料的外形和表面性能所致。因此，在应用长期植入物之前，进行植入物的慢性毒性、致突变和致癌的生物学试验是十分必要的。 生物医用材料血液相容性包含不引起血液凝聚和不破坏血液成分两个方面。在一定限度内即使在材料表面张力的剪切作用下，对血液中的红细胞等有一定的破坏(即发生溶血)，由于血液具有很强的再生能力，随时间的推移其不利影响并不显著；而如果在材料表面有血栓形成，由于有累计效应，随着时间的推移，凝血程度越来越高，对人体造成严重的影响。因此，材料在血液中最受关注的是其抗凝血性能。材料与血液接触导致凝血及血栓形成的途径如图1所示。正常人体心血管系统内的血液保持液体状态，环流不息，并不发生凝固。当医用材料与血液接触时会引起血液一系列变化。首先是血浆蛋白在材料表面的吸附，依材料表面结构性能不同，在1分钟甚至几秒钟，在材料表面就会产生白蛋白和球蛋白以及各种蛋白质的竞争吸附，在生物材料表面形成复杂的蛋白质吸附层。当材料表面吸附?球蛋白、纤维蛋白原时易于使血小板粘附表面，进而导致血小板变形聚集，引发凝血。蛋白表面也可引起红细胞的粘附。虽然红细胞在凝血中的作用仍然不十分清楚，但是如若红细胞发生细胞膜破裂，即出现溶血，红细胞释放的血红蛋白和二磷酸腺苷简称ADP(促血小板聚集物质)。它们可以引起血小板的粘附、变形和聚集，进而导致凝血。
`
图1 凝血机制
抗凝系统包括抗凝和纤溶作用。抗凝作用主要是通过一些抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、肝素）来实现。纤溶过程包括纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶降解纤维蛋白。血栓形成是常见的生物医用材料植入引发的局部血液循环障碍。内皮细胞的损伤、血流动力学的改变和血液的高凝状态，其中任何一个因素都可以导致血栓形成。完整的内皮细胞可以通过表达肝素样分子与抗凝血酶Ⅲ结合使IIa、Xa、IXa 失活，合成 PGI2、NO 、ADP 酶抑制血小板聚集及合成tPA 使纤维蛋白降解等作用抑制血栓形成。血流动力学的改变可以诱发血栓形成。正常血流是分层流动的，当血流减慢或层流被破坏时，血小板与内膜接触并激活，凝血因子也可以在局部聚集。当处于创伤、手术等情况时，血液的凝血系统亢进和（或）抗凝系统减弱也可导致血栓形成。 免疫系统是人体的“军队”和“警察”，它可以识别自己和非己。免疫系统的主要功能包括针对病原微异原分子免疫防御功能、针对自体衰老和病变细胞的免疫自稳功能和针对肿瘤细胞的免疫监视功能。免疫系统由天然免疫系统和获得性免疫系统组成。天然免疫系统包括肥大细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和补体等。天然免疫系统可以早期识别、清除病原体，然而它对于病原体的识别不具有特异性。在受到病原体刺激后，再次接触病原体时能够针对性地做出反应的免疫系统成为获得性的免疫系统。获得性免疫系统又可分为由B 细胞介导的体液免疫和由T 细胞介导的细胞免疫。由于生物医用材料造成免疫系统的功能（包括免疫识别和反应程度）紊乱，可以发生以下免疫反应：
1、免疫抑制
由于有些生物医用材料造成免疫防御功能不足，使得机体抵抗病原微生物的能力降
低。
2、变态反应
由于有些生物医用材料造成免疫防御功能亢进，免疫反应过于强烈损伤人体。如残留乳胶、双酚A、丙烯酸添加剂等低分子量有机分子或单体。
3、自身免疫
由于有些生物医用材料造成免疫自稳功能亢进，免疫系统不能和识别自己和非己，对自体正常组织产生免疫反应。如聚四氟乙烯、聚酯等。 界面是一个有一定厚度（通常小于0.1μm）的区域，物质的能量可以通过这个区域从一个相连续地变化到另一个相。根据植入材料的不同，与生物体组织作用的界面可分为：惰性材料与生物体组织作用的界面和活性材料与生物体组织作用的界面。
1、惰性生物医用材料与生物体组织作用的界面惰性生物医用材料的特点是在生物体内保持稳定，几乎不参加生物体的化学反应。长期植入惰性材料，植入物与机体发生渗出性组织反应，其中以纤维蛋白原渗出为主，形成纤维包囊。如果材料无毒性物质渗出，包囊将逐渐变薄，淋巴细胞消失，钙盐沉积。这一类的材料有氧化铝、碳纤维、钛合金等。如果材料持续释放金属离子或有机单体等毒性离子，会促使局部组织反应迁延不愈，转变为慢性炎症。纤维薄膜逐渐变厚，淋巴细胞增多，钙盐沉积，可发展为肉芽肿，甚至肿瘤。
2、活性生物医用材料与生物体组织作用的界面活性生物医用材料可以与机体发生化学反应，与组织之间形成化学键。这里我们主要介绍表面活性生物医用材料与生物体组织作用的界面、可降解生物陶瓷与生物体组织作用的界面和杂化生物医用材料与生物体组织作用的界面。
(1)表面活性生物医用材料与生物体组织作用的界面：表面活性生物医用材料其表面成分与组织成分相近，能与组织结合形成稳定的结合界面。这种材料与组织亲和性好。如表面含羟基磷灰石的生物材料。
(2)可降解生物陶瓷与生物体组织作用的界面：陶瓷可在组织内释放组织所需的成分，加速组织的生长，并逐渐为新生的组织所取代。如β-磷酸三钙陶瓷可在体液中释放Ca2+、PO4
3+离子，促进骨组织的生长，并逐渐为之取代。
(3)杂化生物医用材料与生物体组织作用的界面：杂化材料由活体组织和非活体组
织复合而成。由于活体组织的存在是使材料的免疫反应减轻，使材料具有很好的相容性。
这类材料有各种人工材料与生物高分子的复合物，合成材料与细胞的复合物等。
3、界面理论及其研究方法
(1)界面润湿理论；主要研究液体对固体表面的亲和状况。材料植入首先是与由血浆、组织液组成的液体环境接触，所以材料与机体组织亲和性与液体与材料表面的润湿作用密切相关。一般通过研究固体表面润湿临界张力和液体在固体上的润湿角测定界面能。
(2)界面吸附理论；通过研究界面对水分子、各种细胞、氨基酸、蛋白质和各种离子的吸附作用，为材料界面改性提供参考。可以运用生物流变学的原理和方法，了解材料的形态表面对细胞吸附作用的影响。
(3)界面化学键合理论；理论上讲，植入物与人体组织同处于人体的内环境中，存在形成各种化学键的可能性。主要采用电子探针、电子能谱、质谱、核磁共振、拉曼光谱等分析界面元素及化合态。
(4)界面分子结合理论 植入材料由于的表面极性、表面电荷及活性基团不同，对人体组织的作用也存在差异。通过测量生物压电材料所产生的微电流，评价其对于细胞界面形成的影响。
(5)界面酸碱理论；由于界面细胞的生长与界面局部的酸碱度直接相关，所以可以通过研究界面酸碱度，了解并改善生物医用材料与组织的亲和性。在离体实验中，通常采取常规的pH 值测定法和纳米级超微电极测定界面pH 值。
(6)界面物理结合理论；植入体与人体组织的结合首先是物理结合，组织细胞通过微孔长入植入体以增加其结合强度。微孔的大小关系着组织细胞能否长入植入体，微孔的比率决定着植入体的强度。主要采用各种传感技术及光弹应力分析法、有限元计算分析法等测定界面结合强度与应力。
另外，界面研究方法还包括界面的形态学研究。主要通过透射电镜、扫描电镜及各种立体成像技术观察界面处的形态。 一般来讲，生物医用材料在体内首先与体液接触，通过水解作用，某些材料可能由高分子物质转变为水溶性的小分子物质。这些小分子物质经由血液循环，运输到呼吸系统、消化、泌尿系统，经呼吸、粪、尿的方式排出体外。在代谢的过程中，可能有酶参与其中。生物医用材料经过一系列的反应，可能完全降解由体内排出，也可能会有部分材料或其降解产物长期存在于人体内。生物医用材料在体内代谢的中间产物和终产物可能对人体有利也可能有害，因此对于材料在生物体内的代谢产物和途径的研究具有十分重要的意义。材料在体内的代谢受很多方面因素的影响，如材料本身的因素、植入环境的因素等。目前，材料在体内代谢的研究方法主要分为体外试验和体内试验。体外降解试验主要是在体外模拟体内的环境条件，从外形、力学性能、质量等方面进行评价。这种试验主要用于研究固体生物医用材料。体内试验主要是在动物体内进行。体内试验是将生物医用材料植入动物体内观察材料的改变。具体可以通过解剖、X 线、放射性标记示踪等方法。这种试验方法的优点是可以获得更接近人体的试验结果。

张德忠中医药费一般多少钱一个疗程，乳腺癌。

科学家一项最近研究发现，有些癌症患者在接受手术、化疗或放疗后，癌细胞反而加速扩散，造成这种现象的原因之一是人体一种名为TGF-be-ta物质。
因此，控制TGF-be-ta物质在人体内的含量，才是治愈癌症的关键。

路透社报道，来自美国田纳西州范德比尔特大学的研究人员在老鼠身上试验发现，患有乳腺癌的老鼠在服用化疗物质“阿霉素”或接受放疗后，体内的TGF-be-ta物质含量提高，刺激癌细胞向肺部转移。而使用某种抗体抑制它们体内的TGF-be-ta含量则能够遏制癌细胞扩散。
此前有科学家提出，动物体内的原发性肿瘤可能会抑制其他肿瘤生长，但一旦原发性肿瘤被从体内清除，其他被抑制肿瘤可能会就此疯长。
而科学此次研究显示，TGF-be-ta就是这样一种既能抑制肿瘤生长，也能刺激癌细胞扩散的物质。
主持研究的卡洛斯.。啊特亚加博士补充说，可能还有其他物质与TGF-be-ta一样对癌症的治疗有类此的影响。他们希望通过对TGF-be-ta的研究得出更多结论。
看来主张手术或放化疗治疗癌症的人，良心终于被发现了。
人类自从3000年前发明了药物以来，200年前发现了抗生素，人类的疾病就更复杂，更多，更难治。很多慢性病，免疫系统紊乱症，都与药物和抗生素的滥用有很大的关系。
人的耐药性越强，人就更难战胜病魔，而癌症自然也有它的天敌，众所周知医学界对癌症束手无策。
医学界夺命夺钱三招“手术、化疗、放疗”。目前医学科技很发达，世界各国投入无数财力物力去研究医学，但是却对绝大多数的慢性疾病无能为力，这不能不说是个人类天大的笑话。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/241390.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 慢性盆腔炎和输卵管积水腰痛

下一篇: 例假提前腹痛持续五天