2016年09月14日讯 英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布启动在研药物Farxiga（dapagliflozin，达格列净）2个新的随机、安慰剂对照IIIb期预后研究。dapagliflozin是一种选择性可逆性钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，目前已获批用于2型糖尿病的治疗。此次启动的2个大型预后研究，将帮助确定dapagliflozin在有或无2型糖尿病的群体中治疗慢性肾脏病和慢性心脏衰竭的潜力。
这也是评估一种SGLT-2抑制剂除糖尿病以外的心血管和肾脏益处的首个临床项目。此外，阿斯利康还宣布启动一系列新的机制调查性临床试验，旨在了解SGLT-2抑制剂类药物潜在心血管和肾脏保护信号背后的科学机制。这些新的临床试验的启动，将进一步加强阿斯利康在心血管和代谢性疾病（CVMD）领域的承诺，而这也是该公司的主要治疗领域。据估计，目前全球大约有2亿慢性肾脏病患者，3800万例慢性心脏衰竭患者。
Forxiga是阿斯利康管线资产中销售增长最快的产品之一，在今年上半年销售增长达90%，达到了3.76亿美元。然而，该药物也正面临着来自勃林格殷格翰和礼来糖尿病联盟的另一种SGLT-2抑制剂Jardiance（empagliflozin）的激烈竞争。之前，Jardiance在临床预后试验中表现出降低2型糖尿病患者心血管死亡风险的益处，成为首个能提供糖尿病心血管益处的2型糖尿病药物，导致其销售激增。
如果说慢性心脏衰竭（CHF）预后试验是阿斯利康追赶Jardiance的一次尝试，那么慢性肾脏病（CKD）预后研究则是调查一种SGLT-2抑制剂在糖尿病群体和非糖尿病患者群体中的首个主要预后研究。之前，勃林格殷格翰和礼来已报道Jardiance在临床预后研究中治疗伴有心血管疾病的2型糖尿病患者时表现出肾脏保护的益处，若该研究最终获得成功，可以预见将赋予Jardianc在市场上更强大的竞争力。
肾脏病（肾病）是糖尿病的一种公认的并发症，而糖尿病是导致肾功能衰竭的最常见原因。据估计，大约有五分之一的透析患者伴有糖尿病性肾脏疾病。如果阿斯利康Forxiga在非糖尿病性肾病中也能表现出临床治疗益处，无疑将开辟出一个更大的市场。
关于dapagliflozin（达格列净）：
dapagliflozin（达格列净）是一种选择性可逆性钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂，已获批用于2型糖尿病的治疗。dapagliflozin独立于胰岛素发挥作用，在肾脏中选择性抑制SGLT2，可帮助患者从尿液中排出多余的葡萄糖。
在糖尿病药物治疗领域，近年来的一类新型降糖药，通过全新的作用机理加强血糖控制，同时还有良好的靶向器官保护作用，成为了口服降糖药的“新贵”，近年的各大指南中，这类药物也逐渐成为了伴随高危心血管疾病风险的糖尿病患者的一线用药，这类药物相信很多有糖尿病问题的朋友都不陌生，那就是SGLT2受体抑制剂类药物。
在这类药物中，达格列净就是代表药物之一，现在有很多有糖尿病问题的朋友都在服用这个药物，加强血糖控制。这个药到底好在哪里，而在长期用药的过程中，又有哪些特别值得注意的方面，今天就来和大家聊一下这方面的话题。
一直以来，在药物方面，我们都在想尽各种办法，从各种机理上来加强糖尿病患者的血糖控制，从抑制肝糖元输出的二甲双胍，到延缓碳水化合物肠道吸收的阿卡波糖，再到增加胰岛素敏感性的吡格列酮，还有促进胰岛素分泌的格列美脲等等，这些药物都从不同的作用机理上，达到改善血糖的作用。
而胰岛素的出现，曾经一度被认为是找到了控制糖尿病的“金钥匙”，作为对人体促进血糖分解利用的最主要激素，外源性的补充胰岛素，是加强血糖控制，降血糖的最直接方法，但通过多年来的临床应用，人们也逐渐认识到了胰岛素治疗糖尿病的局限性，注射给药的局限性，注射部位不良反应风险，变胖、低血糖等风险，都局限了胰岛素的应用，而医学界也逐渐认识到，对付糖尿病这个机理复杂的慢病问题，也绝非胰岛素一种药物能够搞定的。
随着药物研发的不断进步，我们也在不断寻求一种新型作用机理的降糖药物，而最为血糖过高时，排泄血糖的重要器官，如何通过肾脏把更多的糖“排出去”，就是降糖药物研究的一个新方向，而SGLT2受体抑制剂类药物，如达格列净，恩格列净，卡格列净等“格列净”类药物的上市，填补了糖尿病血糖控制靶点的空白。
简单来说，这类药物主要是通过调低肾脏排泄血糖的“阀门”（肾糖阈），从而使糖尿病患者增加尿糖的排泄，从而达到了降低血糖的作用，从降糖效果上来说，作为口服药物来说，格列净类药物可以说是各类口服降糖药物中的佼佼者，临床研究数据显示，每日服用10mg达格列净，能够使糖化血红蛋白降低超过1.0%，这个降糖强度与二甲双胍相当，由于西格列汀和格列美脲等口服降糖药，可以说在各类口服降糖药中，格列净类药物是降糖作用较强的一类药物。
而更让人惊喜的，并不是它的强效降糖作用，而是在降糖之外的多方面 健康 获益，研究表明，服用格列净类药物，能够使体重平均降低1.5到3.5公斤，对于很多伴随肥胖的2型糖尿病患者，加强体重控制具有不错的改善作用。
除了加强体重控制以外，达格列净等药物还有轻度的降压作用，临床数据显示，服用此类药物，能够使收缩压平均下降3到5mmHg，除此之外，这类药物还有改善肾脏过滤压力，减少蛋白尿排泄，促进尿酸排泄，降低尿酸以及降低甘油三酯等方面的作用。
也正是因为这多方面的 健康 获益作用，在多项大型临床研究中，达格列净等药物显示出了降糖作用以外的明显的心肾获益作用，不但有利于2型糖尿病患者加强血糖控制，还能够显著降低心血管疾病风险，延缓高血糖带来的肾脏功能减退进展。
而通过后续的临床试验验证，目前达格列净在糖尿病治疗之外，也成为了改善糖尿病肾病、心衰的治疗药物，肾功能轻中度受损的慢性肾病患者，服用达格列净能够有效的改善蛋白尿问题，延缓肾功能受损的进展，而对于心衰患者来说，达格列净能够用于射血分数降低的成年心衰患者，减少心血管疾病风险和因心衰而住院的风险。
因此，对于达格列净等药物来说，这类药物不但能够强效降血糖，还能够带来减重、加强血压、尿酸、血脂控制，改善蛋白尿等多重 健康 获益，也正是因为它的多方面作用，这类药物也显示出了其他口服降糖药所不具备的更好的心肾保护作用，真的是一类既能强效降糖，又可保护心肾的全能型药物。
在药物联合应用方面，其他类型的降糖药几乎都可与此类药物联用，以二甲双胍为例，二甲双胍搭配达格列净使用，能够从不同的作用靶点发挥降糖作用，增强降糖效果，使血糖进一步得到良好的控制，而且两者联用的低血糖风险也相对较低，还能共同发挥心肾保护作用，是口服降糖药的经典联合用药，2017年，达格列净还获批与二甲双胍联用，治疗伴有中度肾损害的2型糖尿病患者。
达格列净与胰岛素联用，也是很好地联合用药方式。一方面达格列净联用后，能够减少胰岛素的用量，另一方面，达格列净的减重作用，还能够抵消或减少胰岛素带来的增重风险，两者联合应用，能够有效加强血糖控制，还能够减少药物副作用风险。
随着这类药物临床应用的不断增加，现在已经有很多朋友都在服用此类药物了，而随着国家医保目录的实施，达格列净原研药已经进入了医保，价格很低的区间，而药品集采的实施，还进一步降低了国产仿制药竞品的用药价格，因此，可以说这个药物已经成为了一个可及性非常高的药物，对于大多数有高危心血管疾病风险，或已有心血管疾病问题的糖尿病患者，达格列净都是可以优选的口服降糖药。
但再好的药物，也有它的用药安全性问题和注意事项，下面就来谈一下长期服用达格列净需要注意的5个注意事项。
其实更需要注意的是，随着尿糖排泄的问题，可能出现尿路感染的风险，由于泌尿系统局部葡萄糖浓度的升高，可能会为细菌、霉菌的孳生提供条件，因此出现尿路感染，生殖系统感染的风险也会有所增加，临床数据显示，服用达格列净，出现泌尿系统感染的几率在5%左右，多数为轻中度感染，也都可以进行有效地治疗。
如果能在服药期间多喝水，注意经常清洗，都是减少感染风险的重要方面，多喝水可以促进尿液排泄，冲刷尿路，减少感染风险，同时还能够减少这类药物引起的血容量降低风险，是这类药物用药的一个重要注意事项，长期服用此类药物的朋友，都应该多加注意。
但如果服用药物期间，会出现反复的难以控制尿路感染的问题，则应该及时停药。
达格列净本身不会带来低血糖风险，而如果是与二甲双胍、西格列汀等同样不会带来低血糖风险的药物联用时，其出现低血糖的风险也不会进一步升高；但如果是与胰岛素、格列美脲等胰岛素促泌剂类药物联用时，则应该注意低血糖发生的风险，如果是与此类药物联用，应该注意减低另一种药物的用量，并密切监测血糖水平，以免发生低血糖的问题。
而对于本身就有低血糖发生风险的朋友，在使用达格列净和联合用药时，也应该更加注意，尽量多注意选择合理的用药方案，避免降糖过度带来的低血糖风险，也要注意自己做好自我保护，在发生低血糖时能够及时纠正和改善。
虽然服用达格列净出现酮症酸中毒的风险并不高，但在临床使用中，确实也有出现酮症酸中毒的风险，有些病例更多的是出现在1型糖尿病患者身上，通常会有过度疲劳、长时间禁食，过度节食、过度运动、手术等生理病理诱因，因此，在服用达格列净时，应该多注意做好其他方面的控制，避免过度疲劳，避免过度节食，以免诱发酮症酸中毒的发生。
使用达格列净发生酮症的患者症状往往不典型，而且血糖升高并不严重，往往容易被误诊，因此如果服用达格列净期间出现腹痛，恶心，呕吐，乏力，呼吸困难等症状时，需及时进行血酮体和动脉血酸碱度，以确认是否出现了酮症酸中毒的问题，并及时进行救治处理。
糖尿病患者要控制饮食，但并非是吃糠咽菜，糖尿病患者的饮食控制，应该是控制好热量的摄入，避免因过度饮食带来血糖升高的风险，而也要注意营养的全面补充，过度节食使身体出现营养失衡，反而会影响身体对于血糖的调控能力。而服用达格列净的朋友，由于达格列净能够促进尿糖的排泄，更容易造成身体营养的失衡，因此，对于长期服用达格列净的糖尿病患者，在日常生活中，更要注意营养的全面合理补充。
对于本身就消瘦的糖尿病患者，有些朋友说不能吃达格列净，但体重偏低并不是服用达格列净的禁忌症，如果能够多注意做好营养补充，积极做好饮食调理，消瘦型糖尿病患者也是可以安全服用达格列净的。
对于老年糖尿病患者，当然也是可以使用达格列净的，但对于高龄老年人，使用达格列净则更要多多注意，如果确需用药，除了要注意营养的合理补充以外，还应该注意定期监测肝肾功能，肾小球滤过率小于60的情况下，需要慎用达格列净，如果用药，要特别注意可能出现的低血糖、低血容量的风险，避免带来更大的肾脏损伤；而如果重度肝功能不全的患者，也不宜服用达格列净。
今天的这篇文章，为大家全面介绍了达格列净降糖药的相关知识，从药物的 健康 获益和临床应用范围，到用药的注意事项，字数较多，但如果大家能够耐心看完，一定会有所收获，欢迎大家积极转发分享，让更多人看到这样的 健康 知识，让我们共同努力，一起传播 健康 科普知识。
今日周一主任查房，下午相对比较空闲，于是归纳了一下查房知识点。及时写完nice。
ps：写完之后发现， 学习的话，真的可以一个问题接着一个问题去理解和细究 。
1. CKD5期的两大常见病因：在中国，糖尿病肾病、IgA肾病。（图1，CKD分期）
2. 血浆白蛋白25g/L，若24h尿蛋白5g，考虑肾性因素。若24h尿蛋白2g，考虑肾性因素+肾外因素（如肝脏合成功能下降）。
3. 药物学习：诺欣妥-沙库巴曲/缬沙坦。
4. 药物学习：苏麦卡-托伐普坦片。
5. 单纯糖尿病肾病一般肾大小不会变小。
6. 结石性肾病可以引起肾大小萎缩。
7. 尿酸溶解度在6.5-6.9酸碱度，所以建议高尿酸血症患者尿液偏碱。
8. 双侧肾动脉狭窄是RAS抑制剂的禁忌症。如果肾动脉狭窄行支架治疗后，可以考虑用RAS抑制剂，小剂量半片开始。
9. 氢氯噻嗪利尿可以导致反应性尿酸升高。
10. 血钠长期少，导致机体保护性排钠少（尿钠少）。短期可能尿钠改变不明显。
11. 白蛋白的来源去路。
微信阅读文章（一） 白蛋白来源去路。
（11-1-1）白蛋白（又称清蛋白，albumin）是由肝实质细胞合成，在血浆中的半衰期约为15-20天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%-60%。
（11-1-2）白蛋白合成率虽然受食物中蛋白质含量的影响，但主要受血浆中水平调节，在肝细胞中几乎没有储存，在所有细胞外液中都含有微量的白蛋白。人类血液的构成中，最主要的血浆蛋白是白蛋白。
（11-1-3）人血白蛋白从哪里来？白蛋白几乎完全来自肝脏的肝细胞（hepatocyte）。肝细胞持续不断地合成白蛋白并分泌至血液中。
在正常生理情况下，约有20~30%的肝细胞负责合成白蛋白，每天合成白蛋白约12~25g。
（11-1-4）当病理机制导致白蛋白不足时，更多的肝细胞将参与合成，将其生产速率提高 200-300%。
（11-1-5）人血白蛋白到哪里去？
白蛋白的分布：三分之一血管内，三分之二血管外。血管外的白蛋白分别分布在是在皮肤、肌肉、皮下、肠道和肝脏。白蛋白的半衰期长达20天左右，平均每个白蛋白在“生命周期”中进出循环系统约30次。
（11-1-6）正常情况下，白蛋白由于其分子量和电荷原因，不会被肾小球滤过。
（11-1-7）白蛋白会通过胞饮（pinocytosis）的方式被摄入细胞中，之后白蛋白将面临回收、跨胞和降解三种可能的情况。
微信阅读文章（二） 白蛋白去路 。
（11-2-1）目前引起蛋白质丢失的途径主要为肾脏丢失、皮肤、黏膜及胃肠道丢失。其中，低蛋白血症和水肿是PLE最常见、最显著的体征，由于缺乏特异性的临床表现，临床上容易误诊、漏诊。
（11-2-2）蛋白丢失性肠病(protein losing enteropathy，PLE)是由多种原因所致的血浆蛋白经肠道黏膜漏入肠腔，大量丢失而引起低蛋白血症的一组疾病。它不是一个独立的疾病，而是一个病理生理过程。
（11-2-3）引起PLE的基础疾病国内相关报道无明显差异。儿童组病因以淋巴管扩张症为主，其次为克罗恩病；成人组病因以合并系统性红斑狼疮为主，女性多见，其次为结缔组织病伴淋巴管扩张症。PLE临床表现多样，缺乏特异性，最突出或最具特征性的表现为低蛋白血症，其次为低蛋白水肿、消化道症状和一些原发病的表现。
12. 一般素食主义者的白蛋白也不会下降到很低。胆固醇太低也不是好事。考虑多种营养素均衡+均要在正常范围。
13. 甲状旁腺激素高，钙磷代谢紊乱，导致心血管事件、骨质事件。
14. ICU患者合并肾病，比不合并肾病患者，死亡率升高50%。肾好=解毒代谢功能好。
15. 自身免疫抗体中，抗合成酶抗体对应的疾病是：抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome, ASyS）。
ASyS属于特发性炎症性肌病范畴，以抗氨酰tRNA合成酶抗体阳性（目前临床常规检测包括Jo-1、EJ、PL-7、PL-12及OJ五种抗体）为特征，常表现为经典三联征（肌炎、间质性肺炎、关节炎）以及发热、技工手、雷诺现象等。
ps：昨日学习内容：
SGLT2 抑制剂
1. SGLT2 抑制剂的全称是「 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 」，属于「 列净类 」口服降糖药。
2. SGLT2 在近曲小管中表达，介导约 90% 的葡萄糖的重吸收。SGLT2 抑制剂通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而使尿液排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。
3. 研究发现 SGLT2 抑制剂还具有心肾保护功能。心脏可能的保护机制包括以下几方面：1. 促进渗透性利尿和尿钠排泄，从而降低前负荷；2. 具有促进血管舒张的血管作用，包括改善内皮功能，降低后负荷；3. 可改善心肌代谢。
4. 另一方面，SGLT-2 抑制剂能通过管-球反馈减轻糖尿病患者肾脏的高滤过状态，从而延缓肾功能恶化，尤其是有大量蛋白尿的患者。
5. 最新发布的研究结果显示，无论有没有糖尿病，SGLT2 抑制剂都可以延缓 CKD 的进展，降低死亡风险，可以说这是慢性肾病治疗中里程碑式的进展。
6. 全球大型 DAPA-CKD 研究发现，达格列净能显著改善慢性肾脏病的预后。CKD 患者应用达格列净后，eGFR 下降、进展至终末期肾病、因肾病或心血管疾病死亡的风险减少了 39%，而且时间越长效果越明显。因心血管死亡或心衰住院的发生率下降了 29%，而总体死亡率也下降了 31%。
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