生物学家研究确定盲鼹鼠抗癌机制(裸鼹鼠为我们揭示长寿的秘诀)

来自罗切斯特大学的生物学家在新研究中确定了盲鼹鼠是如何对抗癌症的，研究人员发现其不同于三年前他们在其他的长寿抗癌鼹鼠种类裸鼹鼠中所观察到的机制。

这一由vera gorbunova教授和andrei seluanov助理教授领导的研究小组发现在盲鼹鼠中一些异常生长的细胞分泌干扰素β蛋白，引起了这些细胞快速死亡。seluanov和gorbunova期望这一研究发现将最终帮助促成人类新癌症治疗。研究结果发布在美国《国家科学院院刊》（pnas）上。

作为生活在地下的长寿啮齿动物，盲鼹鼠和裸鼹鼠是唯一已知不会形成癌症的哺乳动物。三年前，seluanov和gorbunova在裸鼹鼠中确定了抗癌机制。他们的研究发现一种特异的基因p16使得裸鼹鼠中的癌细胞对过高密度相当敏感，当太多癌细胞挤在一起时会导致它们终止增殖。

seluanov说：“我们原本预计盲鼹鼠会以一种类似的机制来阻止癌细胞扩散。相反的是，我们发现它们形成了自己的机制。”

gorbunova和seluanov从盲鼹鼠处分离出细胞，迫使它们在培养物中增殖，远远超过在动物体内的状况。然而他们发现在分裂大概15-20次后，培养皿中的所有细胞迅速地死亡。研究人员证实发生这种快速死亡是因为细胞识别了它们的癌前状态，开始分泌一种自杀蛋白干扰素β。通过这一机制破坏异常细胞及其相邻细胞导致癌细胞死亡，从而将它们“一网打尽”。

“杀死的不仅是癌细胞，还有可能倾向肿瘤行为的邻近细胞，”seluanov说。

“尽管人们不会采用与盲鼹鼠一样的抗癌机制，但如果能够在人类癌细胞中刺激相同的清除反应，我们或许能够对抗某些癌症并延长生命，”gorbunova说

gorbunova 和seluanov说接下来他们想弄清楚在盲裸鼠中癌细胞开始增殖后是什么触发了干扰素β分泌。

gorbunova认为这种抗癌机制是一种对地下生活的适应。“盲鼹鼠终身生活在地下洞穴中以避免捕食者威胁。生活在这样的环境中，它们或许可以进化长寿，包括形成有效的抗癌防御，”gorbunova说。

裸鼹鼠为我们揭示长寿的秘诀

裸鼹鼠并不会赢得动物选美比赛。发现他们的德国博物学家Eduard Rüppell认为，他们是某个物种的病态形式，或者是变异形式。裸鼹鼠全身无毛，皮肤都是皱纹，由于和男性某个部位的解剖学形态有相似之处，加拿大儿童保护中心曾经使用裸鼹鼠进行反性侵犯教学。但是，除了作为教学工具之外，裸鼹鼠可能会帮助我们延长寿命，以及获得更健康的生活。

21世纪初，迪斯尼电视剧《麻辣女孩》（Kim Possible）有一只可爱的宠物Rufus，这是裸鼹鼠第一次被引入流行文化。不过，要了解这些动物的真实影响，有必要进一步回溯到更早的时候。1987年，比《麻辣女孩》上映早二十多年，伦敦动物园饲养了第一群裸鼹鼠，聘请了一些科学家来照顾他们，并研究他们的行为。几年后，这些研究人员注意到一些奇怪的事：没有一只裸鼹鼠死亡。跟裸鼹鼠体型差不多的动物最多可以活五六年，但伦敦动物园的裸鼹鼠已经过这个年龄了。

这引起了科学家对裸鼹鼠的兴趣。在研究裸鼹鼠的长寿原因时，研究人员注意到了另一个奇怪的问题：即使在年纪较大的裸鼹鼠上也没有发现肿瘤。癌症和衰老密切相关：随着年龄的增长，细胞发现并修复损伤的能力会减弱，并且这种损伤的累积会导致癌症的发展。

解决这个问题的一种方法是细胞衰老（senescence），即细胞停止所有和生长相关的过程（如DNA复制等）。衰老可以防止受损细胞复制、产生更多有缺陷的细胞；然而，它可能导致与衰老相关的其他问题，例如影响关节的慢性炎症。看来，裸鼹鼠已经进化出一种“衰老”模式来减缓其中的一些问题。

年龄，压力和癌症

去年，由Vera Gorbunova和Yang Zhao领导的研究小组研究了裸鼹鼠的各种类型的衰老。他们关注三种不同类型的衰老：发育衰老，控制哪些细胞保持“活跃”，并在胚胎发育时分裂；癌症基因诱导的衰老，由过度活跃的致癌基因（一种导致肿瘤生长的基因）引起；和压力诱导的衰老，这通常是由外部因素，如辐射引起的。

衰老是一个被广泛研究的领域，特别是在小鼠模型中。两种衰老的标记物，β-半乳糖苷酶（SA-βG，一种似乎只在衰老细胞中起作用的酶）和p21蛋白（已知“开启”衰老的蛋白质），可通过显微镜成像技术，在细胞中轻易检测到。另一方面，DNA的复制可以容易通过对新合成DNA进行染色来测量；而衰老细胞，这种染色的数量较少，因为他们不会产生新的DNA。研究人员还测量了DNA损伤和细胞凋亡的水平（程序性细胞死亡，通常在DNA损伤过多后发生）。过去的研究人员已经在小鼠中进行了这些实验，因此他们有一套很好的方法来解释裸鼹鼠中独特的衰老机制。

研究人员对裸鼹鼠完整胚胎中的SA-βG进行染色，显示出特征性的绿色，表明高水平的酶，这一结果与小鼠胚胎的染色相一致。此外，研究人员通过显微技术观察裸鼹鼠和小鼠中各种胚胎组织的SA-βG和p21染色。由此得出的结论是，随着胚胎的生长，裸鼹鼠确实经历了发育衰老。

然后，该团队研究了致癌基因诱导的衰老。为此，他们使裸鼹鼠和小鼠细胞中一个名为HRasV12的致癌基因产生过度表达。HRasV12基因的活化导致SA-βG酶的增加，以及DNA复制的减少。有趣的是，与小鼠相比，裸鼹鼠的细胞显示出相似水平的SA-βG染色，但其细胞中DNA复制的减少要轻微的多。

这意味着虽然SA-βG酶以相似的水平起作用，但裸鼹鼠细胞不会像小鼠细胞一样抑制DNA复制。研究人员尚不清楚具体的原因，但这一发现为未来的研究提出了一个有趣的问题。无论如何，对SA-βG染色使研究人员得出结论，裸鼹鼠确实经历了致癌基因诱导的衰老。

辐射诱导的衰老

为了分析应激诱导的衰老，研究人员对裸鼹鼠和小鼠细胞进行两种剂量的γ射线辐照：10Gy（Gy为辐射单位）和20Gy。在暴露于γ辐射时，SA-βG染色在所有细胞中升高。在10Gy辐射下，裸鼹鼠的衰老没有太大增加（增加约10％）；相比之下，小鼠衰老的细胞增加了25％，超过裸鼹鼠的两倍。在将辐射水平增加至20Gy时，裸鼹鼠的衰老细胞数量有所增加，并且与小鼠细胞的数量相一致。换句话说，裸鼹鼠似乎对低水平的辐射有一些额外的防御，这可能是他们栖息在地下的进化结果，但仍有待证实。

科学家还测量了裸鼹鼠细胞的凋亡水平，即严重DNA损伤后的程序性细胞死亡。随着辐射剂量的增加，小鼠细胞的凋亡水平也呈上升趋势；然而，裸鼹鼠细胞的凋亡水平并没有增加（尽管科学家发现裸鼹鼠和小鼠的DNA损伤量相同）。

这一发现非常矛盾：较高的DNA损伤应该诱导更高水平的细胞凋亡。研究人员推测，这是由于更强的“细胞周期停滞”反应所造成的。基本上，在保持衰老细胞分裂并防止他们通过细胞凋亡被破坏方面，裸鼹鼠优于小鼠。不通过细胞凋亡的方式清除衰老细胞，而是让他们保持功能（但不分裂）在癌症预防中可能很重要，因为细胞分裂是癌症的主要组成部分。

调节衰老

为了揭示裸鼹鼠的衰老机制，研究人员使用RNA seq对其进行分析。这是一种流行的工具，分析样本中所有基因的表达。这种技术可以提供完整的遗传图像，结合对比组，可以显示不同条件如何影响特定基因。利用这一点，科学家可以看到哪些基因，或者是相关的基因组，在诱导衰老的放射辐照后发生了改变。结果显示，裸鼹鼠可以严格控制他们的衰老。

研究人员用相同方法分析了小鼠的RNA seq数据。他们注意到，小鼠基因表达的改变是随机改变，基因受影响似乎没有明显的模式。另一方面，裸鼹鼠基因突在辐照的影响下却不是随机的，而是以特定的模式在遗传途径中发生，这些遗传途径对细胞周期停滞和代谢功能至关重要。基本上，裸鼹鼠在DNA损伤时具有衰老的所有保护作用，但他们极大地减少了负面副作用，并更好地阻止了受损细胞的生长。

这项研究提出了许多有趣和重要的问题。即使损伤程度很高的情况下，为什么裸鼹鼠衰老细胞不会死亡？如何在这些细胞中更有条理地进行基因调控？如果可以开始回答这些问题，裸鼹鼠可以帮助我们在癌症研究中开发预防性的治疗方法。

裸鼹鼠是非常奇怪的动物，我们才刚刚开始意识到它们的生物学是多么不同寻常。裸鼹鼠似乎没有任何疼痛感，因为它们缺少一种将疼痛信号传递到大脑的重要神经递质；通过将新陈代谢转变为依赖于果糖产生的能量（一种可以在没有氧气的情况下完成的过程），而不是葡萄糖（需要氧气来分解），他们可以在没有氧气的情况下存活长达18分钟，而且绝对不会产生任何有害的副作用。分解果糖会导致高浓度的酸在体内积聚，这是裸鼹鼠所能容忍的，而我们人类所无法接受的。裸鼹鼠与我们如此不同，而目前的衰老研究只是一个开始。

在自然界中，哪些生物为人类的科学实验做出过贡献？

意大利解剖学家LuigiGalvani用电击死青蛙的肌肉，观察其抽搐。尽管他对细节的解释是错误的，但他最终还是带领研究人员发现了生物电。美国科学家罗伯特布里格斯和托马斯金首次利用青蛙进行核移动。如今，青蛙仍然是研究人员的热门课题。尤其是在生殖研究领域，因为很容易观察到从果冻受精卵发育出来的胚胎。用于检测可能对动物眼睛或皮肤造成损伤的产品，并测定实验中炎症、疼痛或过敏反应。在这种实验中，研究人员最常使用的是兔子。然而，越来越多的科学家质疑这项测试的有效性。考虑到兔子的眼睛和人眼的差异，这个测试可能没有预想的那么有用。

裸鼹鼠可以活30年，但裸鼹鼠似乎不是理想的实验动物。但是因为没有神经递质(也称为P物质)，所以把柠檬汁洒在伤口上也没有任何感觉。此外，他们的大脑可以承受30分钟的氧气不足。最令人惊讶的是，他们永远不会得癌症。这么奇异的裸体鼹鼠自然成了科学家们的最爱。猪一直是长期研究最理想的实验动物之一。它们的器官大小接近人类，繁殖速度比人类近亲猿快，因此发生的伦理纠纷较少。目前，研究人员学会了培养猪干细胞的方法，但将猪器官移植到人体上仍然存在很大的障碍，即器官的初级性排斥反应。此外，研究人员还担心猪的逆转录酶病毒进入人体。实验动物专门培养用于生物医学实验研究的动物，研究人类疾病的发病机制和预防措施，生物医学研究中约三分之一的实验动物被用作人类疾病动物模型研究。

人类疾病的发展过程非常复杂，以人类本身为实验对象探索疾病的发生机制，有时间和空间的限制，伦理和方法也受到严格限制。通过动物实验的间接研究，观察动物实验结果，与人类疾病相比，可以有效地认识到人类疾病的发生和发展，找到预防和治疗措施。唐代本草学者陈长基写的《本草拾遗》中记载的动物药理实验是世界上第一个动物药理实验。中国开设了医学实验动物学课程。

西方动物实验医学主要起源于古希腊，公元前400年第一部医学手册《希波克拉底文集》中有利用动物进行医学研究的例子。自然界动物中只有一小部分用于动物实验，其中除少量无脊椎动物外，大部分是脊椎动物门的哺乳动物，其中啮齿动物使用量超过80%，老鼠占所有啮齿动物实验动物的70%以上。全球实验动物的使用数量很难准确预测。

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