新药研究近况：4秒增1例,没有治愈药

2016年09月20日讯 老年痴呆病，1910年才被命名为阿尔茨海默病。据2015年数据，全球痴呆患者人数已达4680万人，其中50%——75%为AD患者。至2030年可达7600万，2050年达1.35亿，每4秒钟就会新增一例AD患者。目前，基于庞大的人口基数，我国AD患者人数已居世界第一。

AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空感觉损害、执行功能障碍，以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。此症不仅患者备受折磨，还给家属和社会造成沉重负担。

没有真正的AD治疗药

AD治疗药物的研究开发从未停止过，但迄今少有收获。严格地说，尚没有一种真正的（即可阻止发展进程的）AD治疗用药，像最重磅级胆碱酯酶抑制剂类多奈哌齐（Donepezil，品牌产品Aricept，为2011年全球最畅销AD药）和美金刚（Memantine，原创品牌产品Namenda，2015年世界销售额13.16亿美元，排名第84位）等，也仅能改善症状而已。因此，AD药物的研究开发刻不容缓。鉴于此，本文拟对AD药物研究领域的最新动态作简要介绍，希冀对国内同行有所助益。

Aβ特异性单抗崎岖路

AD的致病机理非常复杂，迄今尚不明确，有多种学说，其中β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）学说和Tau蛋白学说占主导地位。

针对Aβ学说的免疫调节功能药物研发，理论上很有前途，但迄今为止多为失败的消息。针对病理机制的药物研究开发从未停止过，但道路崎岖不平。

2012年，礼来公司和辉瑞公司各自研究开发、早期试验显示希望的抗淀粉样β蛋白单克隆抗体solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期临床试验中遭致失败（未能改善AD患者的认知功能）。2014年，罗氏公司gantenerumab的Ⅲ期临床试验也难逃厄运。而由瑞士AC Immune开发、后转让给基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。

礼来在对两项试验数据所作的二次分析显示，与安慰剂相比，使用solanezumab的中度AD亚组中有34%认知能力下降得以延缓，18%行为能力下降得以延缓。这提振了继续开发的信心，并意识到Aβ在AD早期发挥启动发病作用。但是，一旦病程启动，继发于Aβ的一系列病理过程（如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等）将自身形成恶性循环而不再依赖于Aβ。

基于此，礼来公司已将solanezumab用于早期AD患者。据2015年7月公布的数据，solanezumab通过作用于患者大脑变性的蛋白帮助细胞存活。中度AD患者早期接受solanezumab治疗后认知能力和行为能力上都有改善。这是首次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。礼来公司已经重整旗鼓，对solanezumab更多研究正在进行中（已完成4项，另有7项正在进行或筹措中）。

罗氏公司也试图让gantenerumab“复活”，进一步的临床试验正在积极进行中（已完成4项研究，另有5项正在进行或筹措中）。

BACE抑制剂被寄予厚望

从所罗列的临床试验项目可以看出，临床试验要求有不同类型的人群参与，AD药物开发的难度可见一斑。

BACE（β-分泌酶裂解酶）抑制剂是一类能够阻断β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的药物，它可中断β淀粉样蛋白在患者大脑中沉积，防止斑块形成。如果AD的淀粉样蛋白假说是正确的，就可中断这个导致此症患者大脑神经元的变性，理论上有助于延缓或停止AD进程。

这类药物被寄予厚望，被认为是AD治疗的未来。相对于Aβ特异性单抗需要注射给药，BACE抑制剂可口服用药，从而增加患者顺应性。

目前，几家公司的BACE抑制剂项目进展顺利：卫材、安进的BACE抑制剂E2609处于Ⅲ期临床阶段；阿斯利康、礼来的AZD3293（LY3314814）处在Ⅱ/Ⅲ期阶段；默克的MK-8931（verubecestat）亦在Ⅱ/Ⅲ期阶段；安进、诺华的CNP520相对滞后，处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。

对AD发病机制方面也有所发现，也许可能为新药研究开发和此症的治疗带来突破。两种现有的药物被发现有治疗AD的活性，或许可以另辟蹊径，同样应该引起关注。

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新药研发前景发展
摘要：通过分析我国新药研发现状及我国新药研发的优势、影响我国新药研发的因素等阐述我国新药研发的未来前景 关键词：新药研发发展前景优势影响因素机遇

医药研发是一个多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的产业。从生产能力看我国药品生产能力居世界前列，但在研发领域中国已经落后发达国家20年。 我们应该清醒地看到，目前我国西药市场上有97％的药品都是仿制药品。在主导国际市场的主要药品中，几乎没有中国的专利产品。因此有必要对我国新药研发的发展前景进行研究。
1. 我国新药研发现状
我国的新药研发体系主要由科研院所、大专院校、医药技术开发公司和生产企业的研发部门4部分构成。截至2007年，我国有研发机构3 775家。国立和部分地方性科研院所承担着国家各类科技攻关项目，其发展方向和技术力量各有偏重，在药物的基础和应用研究领域发挥着主导作用。部属院校和部分综合性大学的重点实验室也承担了许多国家级科研项目，研究内容各有特色，是我国药学高端人才的主要培养基地和创新药物研究体系的重要组成部分。但我国制药产业创新能力弱，国际市场竞争能力差，经过近几十年的努力和探索，我国的新药研究开发工作已经积累了丰富的经验，建立了一大批实力相当的研究机构，培养了大批新药研究人才，为我国的新药研究奠定了基础。目前我国的新药研究与开发也正与发达国家逐步接轨，科研院所越来越注重基础研究，企业逐步成为新药研发的主体，每年申报新药发明专利的数量也不断增加，我国的新药研发已进入了一个新的阶段。但就总体水平而言，我国创新药物研究还只是处于起步阶段，与先进国家比较还有相当大的差距。

2. 我国新药研发的优势
2.1中药资源的优势独特
新版《中药大辞典》收载的中药材种类达12 807种，其中药用植物11 146种，药用动物l 581种，药用矿物80种。近年来国家启动了中药材标准化种植采集(GAP)计划，一批优质中药材生产基地已经形成。建设中成药制造企业的投资成本较低，但产品的利润空间巨大，如采取稳定可控的质量监测体系和切实有效的市场营销策略，赢利能力将会得到充分体现。
2.2行业集聚优势
我国自1991年3月开始陆续建立了54个国家级高新技术产业开发区，在此基础上，正在或已经建立了一批包括国家级生物医药产业基地在内的新药研究开发园区。
2.3 政策导向优势
《国家中长期科技发展规划纲要(2006—2020年)》将“重大新药创制”确定为16个科技重大专项之一。根据“重大新药创制”项目的总体安排，我国预算投入66亿元人民币，研发出一系列治疗恶性肿瘤、心血管疾病等10类重大疾病的创新药物。
2.4 临床试验优势独特
我国开展临床试验的优势包括：多样化的疾病人群，易于入选，便于加速试验进程；相对低廉的成本费用；基本完善的试验要求的硬件设施；受过良好训练的医疗工作人员；标准临床试验操作规范(GCP)已在国内大规模实施等。
3. 影响我国新药研发的因素
3.1自主知识产权匮乏
据统计，我国目前生产的药品中，具有自主知识产权的不到3％，97％以上的国产药品为仿制药，外资制药企业以及合资制药企业基本占据了原研药市场。
3.2 研发资金的短缺
新药研究因具有风险高、周期长的特点，所以目前开发一种新的化学药物要花费8—10亿美元之巨。而每上市10种新的药品平均只有3种能够盈利，其中只有一种盈利较多，而且从药物的筛选到最终产品上市往往要长达10年以上的时间。因此新药的研发对于资金有较高的需求。
3.3 研发行业风险度增加
最近几十年新药研发费用一直在不断增加。有关资料表明，整体上完成Ⅲ期I临床试验的NCE竟有1／3不能获准上市。
3.4 知识产权保护意识差
据统计，我国已有900多种中药被国外企业抢先申请了专利。
3.5 全球研发竞争加剧
世界经济一体化的趋势越来越明显，世界药业的资产重组、购并活动十分活跃。
4.
我国新药研发的发展前景
4.1 市场需求巨大
我国人均医药消费水平占人均国民收入的比重几年来基本稳定在2％左右。老年人用药水平与其他人群相比为4：1，而我国正逐步进入老龄化的行列。随着我国人口自然增长和人口老龄化，特别是人民生活水平的逐步提高，我国医药市场将急速扩大，而且8亿农村人口的潜在市场也将逐步转变为现实市场，这无疑为我国医药产业的发展提供了广阔的空间。
4.2 加入世界贸易组织(WTO)带来的机遇
WTO基本原则之一的国民待遇原则是我国制药企业在境外开展跨国研发活动的机遇。享有国民待遇，便于企业充分利用国外市场、金融资源和智力资源。美国等发达国家和地区通过税收优惠政策和财政扶持政策对本国制药企业进行扶待，这些政策以法律的形式加以确定，若享有国民待遇，我国企业在美国则亦可享有法律上的同等地位。这不仅为国内企业带来了新的技术和研发思路及方向，同时还通过与本地研发机构的合作，培养了本地的技术人才。
4.3 法制环境不断改善
最近几年，我国逐步建立健全了药品管理的法规和制度。新修订的《药品注册管理办法》于2007年10月1日开始实施，2008年1月8日发布施行了《中药注册管理补充规定》，2008年10月6日发布了《再次征求(药品注册特殊审批管理规定(征求意见稿))意见的通知》，2004年4月16日发布了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，2004年3月4日发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，2007年12月6日发布实施了《药品召回管理办法》。上述法律法规的公布与执行，使药物研究生产和药品注册管理更趋规范化、科学化，对于我国医药产业实现由仿制为主向创新为主的历史性转移和跨越式发展具有重大的战略意义。

氧氮杂卓是新药研制过程中发现的一类重要活性物质，具有抗惊厥、抗肿瘤、改善脑缺血等性质。下面是某研究

试题分析：（1）原料A的分子式为C 7 H 8 O，它的含有苯环且核磁共振氢谱中有5个峰的同分异构体结构简式为。写出该物质催化氧化反应的化学方程式。（2）反应②的化学反应类型为酯化反应（或取代反应）。原料D邻氨基苯酚中含有的官能团为羟基、氨基。（3）F的符合要求的同分异构体、、、
（4）以原料CH 2 OH-CH=CH-CH 2 OH合成马莱酸的合成路线为+HBr；+O 2；
+O 2 ；
+NaOH+NaBr+H 2 O。

痛到无法擦 *** ！类风湿性关节炎新药纳健保「止患者们的痛」

「我看到爸爸发病的时候在那边哎呦哎呦叫，觉得『你能不能安静一点』，结果自己发病之后，才知道，我应该跟爸爸说对不起！」61岁的黄先生在50岁时发病，刚开始忍了半个月上厕所的时候连 *** 都没办法擦，只能把莲蓬头放在地下用水冲，东奔西跑了2年，才确诊是风湿性关节炎。

类风湿性关节炎的痛苦

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）早期的时候，关节处会有肿胀僵硬的发炎现象，随着疾病慢慢发生，关节会被侵蚀、开始变形。林宏哲说，「一般人可能只要几秒钟、几分钟就可以打字、吃饭，但这些动作对RA患者来说，每动一下就是痛，连睡觉的时候都很痛，像我自己也是患者，每天早上都要老婆帮忙 *** 才能起床。」

在医疗上，医师会抽血看发炎因子，来判断疼痛的程度，林宏哲说，虽然指数很低，但对患者来说，还是会痛，所以会认为医师根本就不懂自己的痛、怕说出来也会被当「无病 *** 」，或是觉得医师根本没办法，说了也是白说。「但是医师真的不懂啊，他们只能看电脑的数据，所以不沟通不会有共识。」

类风湿性关节炎怎么办？

蔡文展说，不过很多患者除了不敢跟医师说明痛楚之外，也担心吃药吃多了会伤肝败肾，过去的止痛药的确有可能会伤害到肾功能，但痛代表2件事情，第一是发炎还在进行、骨头会持续破坏，第二是因为你痛、你就不动，肌肉会萎缩。「比如左边膝盖痛，你只用右腿出力，最后右腿因为承受力量太多也开始痛，但左腿肌肉也萎缩了。」

不过风湿病基金会台湾抗风湿联盟执行长蔡长祐说，近10年来的药物发展很快，2005年开始开放生物制剂，现在又有新的口服小分子标靶药物；「而健保对患者们很好，只要吃第一线药物6个月以上没有效果、或是有副作用，就可以申请健保给付生物制剂，最近又增加了小分子药。」

蔡长祐形容，发炎的反应，就像是发炎因子通过了一道门，让特定的部位像一把火烧起来一样，而要通过这个门，要打开一个门栓；小分子的标靶药物就是把这个门先打开了，把发炎从源头阻断，让因子根本进不了门，所以效果非常快，而且口服药相对也方便。

患者要知道「忍痛不是勇敢」

「因为痛代表你的病还在发炎，可能有恶化的危险，研究统计发现，使用2年以上生物制剂治疗的患者，恶化到关节变形的机率大大缩小，既然有药物可以缓解、维持生活品质，那就不要害怕害羞，即使不符合健保资格也可以自费，不过一年大约40万左右，所以有健保的人真的可以用。」蔡长祐说。

黄先生也说，他发病之后连续5年连站在篮下投篮都没办法，对爱运动的他来说是个大折磨，但用了药物之后，开豆浆店的他还可以亲手煮豆花、红豆汤给客人喝，「我对我的生活开始有了信心。」

成功“关闭癌变”！肺癌新药治愈效果令人乐观

在与癌症对抗的道路上，人类又有了一个惊人的突破。

据《纽约时报》5日报道，经过40年的努力，科学家们终于找到能成功阻断人体中一种最常见的KRAS G12C致癌基因突变的药物。而在此之前，这是一种任何药物都无法触及与多种肿瘤有关的颤动蛋白。这一发现有望改善肺癌和结直肠癌患者的治疗，并可能为新一代抗癌症药物指明道路。

而“关闭癌变的开关”是如何被发现的？这得益于来自加州大学旧金山分校的化学家凯万·肖卡特一次意外的发现和坚持不懈的努力，才最终成功完成了这个看似不可能的任务。

攻破癌症中的“死亡之星”

2008年，凯万·肖卡特决定把研究重点放在突变基因KRAS上。早在30年前，人们就在患有肉瘤的老鼠身上发现了KRAS突变基因，且发现它是多种癌症中最常见的突变基因之一，不同的癌症往往源于KRAS基因及其编码的蛋白质的不同突变。比如，在肺癌中最常见是KRAS G12C，结肠直肠癌肿瘤中也有3%属于KRAS G12C突变，而90%的胰腺癌肿瘤中存在某些类型的KRAS突变。

此前，寻找阻止致癌突变的药物总是很简单：找到一种附着在突变蛋白上的分子，并阻止其发挥作用。这种策略通常对可以阻止基因突变产生的蛋白质激酶抑制剂有效，然而，他们发现KRAS却“与众不同”。KRAS基因指导一种蛋白质的产生，而这种蛋白质通常每秒会不断弯曲、放松数千次，就像在喘气一样。它在一个位置，蛋白质发出信号让细胞生长，但在另一个位置，又会阻止细胞生长。随着KRAS基因的突变，这种蛋白质大部分仍处于激活状态，细胞不受控制地不断生长。

通常情况下，标准的解决方法是用一种药物将突变的蛋白质保持在“关闭”的位置。但想要用这种方法“干掉”KRAS，似乎是不可能的。因为KRAS产生的蛋白质是一个很大的球形，且表面光滑没有可以让药物进入的深口袋或裂缝。因此，它被药物化学家称为“死亡之星”。

因此，肖卡特博士和同事开始寻找一种可以深入蛋白质的分子。在历经长达五年，筛选了多达500个分子后，他们终于找到了可以稳定蛋白质，并让其表面出现了一条裂缝的分子。而更令人惊喜的是，这种分子只对突变蛋白起作用，因此只对癌细胞有效。

肖卡特博士说：“这太特殊了，也是令人惊奇的地方。”

从科研突破到新药：肿瘤停止生长 甚至完全消失

2013年，肖卡特博士公布了自己的研究发现，在医疗领域引起了轰动。随后，各家制药商开始据此研发相关药物。

迄今为止，肖卡特博士的发现已帮助制药商美国安进（Amgen）研制出了名为“Sotorasib”的新药。而其他制药公司也紧随其后，推出了自己的版本。

安进的“Sotorasib”已经在一种最常见肺癌类型，即非小细胞肺癌患者身上进行了测试。这种新药会攻击KRAS G12C的致癌突变，这种突变在非小细胞肺癌患者中占比达13%。

据《纽约时报》报道，在上周的世界肺癌大会上，安进公司称，Sotorasib使基因突变患者的癌症显著减缓。参加试验的患者体内的肿瘤已平均停止生长7个月。而迄今为止，在126名患者体内，该药物似乎已使癌变肿瘤完全消失。不过，该药物的副作用包括腹泻、恶心和疲劳。

波士顿丹娜-法伯癌症研究所的首席临床研究官布鲁斯·约翰逊博士说，安进的药物不如一些新的癌症药物来得有效。但他补充道，与其他药物联合使用，针对特定突变的药物可以改变许多患者的疾病进程。比如，针对黑色素瘤患者特定突变的药物一开始似乎没什么效果，但当与其他药物联合使用时，它们最终改变了癌症患者的命运。

在谈到安进公司的新数据时，约翰逊博士表示：“我越深入研究这些数据，就越觉得乐观。”

而肖卡特博士则表示，肺癌药物只是一个开始，他们的下一个挑战目标是迄今为止最致命的癌症之一——胰腺癌。“KRAS是胰腺癌的标志性突变，”他补充道。“大多数患者都有这样的突变，虽然它让胰腺癌非常难以治疗，但现在它可能让这种癌细胞变得容易被攻击。研究人员已经发现了很有前景的药物。”

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原标题：科学家成功“关闭癌变” 肺癌新药治愈效果令人乐观

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