治疗杜氏肌营养不良症的首个新药Eteplirsen获FDA批准

2016年09月27日讯 日前，美国FDA批准了首个治疗杜氏肌营养不良症的药物，相关试验数据主要来自于对12名男孩儿的研究结果。FDA与9月19日宣布了这一决定，在经过了一年多的考虑和争论后，随着FDA不断地去平衡病人巨大的需要和临床资料的不足，如今他们终于批准了这种名为eteplirsen的药物进行广泛的临床试验。

病人的倡导者对这项决定表示非常高兴，很多人都非常想使用药物eteplirsen，该药物是由位于马萨诸塞州剑桥市的Sarepta Therapeutics公司制造的，非盈利组织CureDuchenne的负责人Debra Miller表示，我们等待治疗杜氏肌营养不良症的药物已经很长很长时间了，药物eteplirsen的问世给很多家庭带来了希望。

然而有些人担心临床数据的缺乏会给人们带来虚假的希望，药物eteplirsen新药申请（NDA）的批准同时也点燃了一场不寻常的斗争，这场斗争已经达到了FDA高层的水平，同时也产生了一场广泛的争论，即研究者们需要多少数据才能够证明药物可以治疗罕见疾病，以及病人倡导者应该批准决定多少影响？

FDA药品评价与研究中心的主任Ellis Unger表示，以目前的形式进行新药申请的批准或许会对公众健康带来深远的负面影响，而先例则会在没有大量有效证据的时候对批准药物的使用。

残酷的下降

杜氏肌营养不良症是由肌营养不良蛋白得突变所引发的，肌营养不良蛋白能够保护肌肉细胞免于重复收缩和舒张产生的压力，Sarepta公司的行政总裁Edward Kaye将肌营养不良蛋白比喻为一种减震器，他说道，如果你没有这种“减震器”的话，细胞就会逐渐退化并且死亡，当然结果往往是残酷的。

杜氏肌营养不良症是一种和性别相关的疾病，在每3600名男孩儿中该疾病会影响1名儿童的健康，而且在儿童5岁之前肌无力的症状就会明显发生，许多患者往往会在其30岁之前因呼吸衰竭而死亡。Sarepta公司开发的药物试图推迟携带肌营养不良蛋白基因exon 51突变的患者机体的症状表现，大约13%的杜氏肌营养不良症患者都携带有这种基因，该基因的突变通常会过早地抑制肌营养不良蛋白的产生；药物eteplirsen能够结合肌营养不良蛋白基因最初产生的信使RNA并且“遮盖住”exon 51以便其不会被细胞中的蛋白机器所“读取”，此时，细胞蛋白机器就会跳过exon 51基因并继续对其它的蛋白进行读取，从而就会产生比正常产物短的蛋白质产物，但相比原始突变状态的产物而言其却具有正常的功能。

截至目前为止，Sarepta公司已经在大约150名患者身上进行了新药eteplirsen的检测，但FDA用于评估该药物功效的关键试验仅招募了12人，研究者对试验进行这样设计以便对照组中的患者在整个临床试验中并不能维持安慰剂的治疗，但在24周后他们转向eteplirsen进行治疗，研究者表示，并没有人想一直进行安慰剂治疗，而一个特殊的问题就是能够适合进行试验的病人的数量非常之少。

早在今年4月份，FDA的顾问在一项会议上听取了相关的科学报告，其中包括FDA分析员的一篇具有高度批判性的评论，同时FDA的顾问还听取了杜氏肌营养不良症患者及其倡导者充满激情的证词，他们表示，目前还没有充足的证据表明，新药eteplirsen是一种治疗杜氏肌营养不良症的有效疗法。

从头开始

随后FDA要求Sarepta公司提供更多的临床证据来揭示在临床试验中患者机体肌营养不良蛋白表达恢复的水平和程度，当拿到了这些数据后，FDA同意对该药物进行加速审批，基于此，Sarepta公司同时又进行了另一项临床试验来证实药物eteplirsen的确能够有效减缓杜氏肌营养不良症。

但Ellis Unger表示，在FDA收到额外附加的研究数据之后，FDA内部的分歧依然会存在，他指出，12名患者中仅有1人机体中的肌营养不良蛋白的表达增加了超过1%，而且目前我们并不确定是否该药物能够带来任何临床效益。FDA药物评价与研究中心主任Janet Woodcock认为，药物eteplirsen应当获批，她认为，虽然身处职权范围之内，但我们也要灵活应变，由于缺少可用的治疗方法，而且杜氏肌营养不良症是一种折磨儿童健康的致死性疾病，如今关于该药物的分歧已经被FDA委员Robert Califf调解了，Robert Califf支持Woodcock的看法，但同时他又承认FDA关于药物eteplirsen是否获批的困难决定。

Eteplirsen将会是在美国批准的首个用于治疗杜氏肌营养不良症的药物，另外一种名为ataluren的药物目前在一部分欧洲国家是可用的，但在今年2月份该药物的审批已经被FDA拒绝。如今Sarepta公司正在通过研究来对eteplirsen进行改良，其中还包括有效改善药物的形式，使其能够有效渗入肌细胞并且产生较高浓度的肌营养不良蛋白。

与此同时，来自麻省总医院儿科神经肌肉服务中心的主任Fawn Leigh表示，FDA所要求的另一项临床试验被证明是合理的，研究者Fawn Leigh一直在从事eteplirsen的临床试验，他指出，在仅招募了12名研究对象的情况下我们感到进行临床试验非常困难，而且截止到目前为止这种情况还是非常少见的，但如今我们每个人都很受鼓舞，后期我们还将继续深入探究新药eteplirsen的作用机理以及后期的临床疗效。

杜氏肌营养不良症的简介

近十几年来，由于电子显微镜技术的应用，遗传基因、生物化学、组织化学、酶学等研究迅速进展，对肌营养不良症的病态研究正在以Duchenne型肌营养不良为中心逐渐深入。由于遗传方式的不同大致可分为以下几类：X染色体隐性遗传的Duchenne型和良性的Becker型;常染色体显性遗传的面一肩一肱型;常染色体隐性遗传的肢带型等等。在各型肌营养不良症中，Duchenne型发病率最高，病情也严重，常早年致残并导致死亡，是遗传性肌萎缩症中最有代表性的疾病。因此，对此病的病态研究较多。

贴基因“膏药”，拯救杜兴氏肌肉营养不良症

椰菜君在《拆除“炸弹”，修复基因》一文中谈到使用 反义寡核苷酸药物 修复基因的研究，有不少家长颇感兴趣，甚至有跃跃欲试、想要众筹一个这样药物的。本文将简短介绍一种反义寡核苷酸药物的机理，丰富一下见闻。没准儿有什么阔佬看见了，愿意资助个啥自闭症药物研究，救家长于倒悬，自己流芳百世，也是可能的?。

《拆除“炸弹”，修复基因》里面讲的反义寡核苷酸药物，是在许多基因天生的“炸弹”上，贴个基因“膏药”，拆掉“炸弹”，就能释放好基因的潜力，加倍供应蛋白质，弥补受损基因造成的空挡。

此法虽妙不可言，但基因突变千变万化，也有使不上的时候。不过魔高一尺，道高一丈，基因“膏药”运用之妙，存乎一心。比如，某些曾无药可用，命运悲惨的 杜兴氏肌肉营养不良症 患者，现在已经有上市反义寡核苷酸药物了，人生为之焕然一新。

杜兴氏症 是一种罕见的遗传病。男性患者约在4岁时开始出现肌肉无力症状，此后快速恶化，从大腿肌肉萎缩开始，扩展到上臂肌肉和全身，约在12岁之后就无法行走。最终，因为所有的平滑肌、呼吸肌和心肌都被累及，患者将因呼吸衰竭或心功能紊乱而死亡，平均预期寿命仅仅有26岁。即使家里有矿，有良好的治疗和照顾，也鲜有患者能活过35岁。

杜兴氏症的根源，是 X染色体 上的 DMD基因 出现变异，导致肌肉细胞无法制造一种 Dystrophin蛋白质 。虽然这个蛋白质只占肌肉重量的0.002%，却是维持肌肉正常生长的关键东西。Dystrophin缺席，肌肉就会出现坏死。

那基因“膏药”怎么修复DMD基因，挽救患者呢？

杜兴氏症有一个“弟弟”叫做 贝克氏肌肉营养不良症 。此病也是因为DMD基因出了问题，但症状要明显轻于杜兴氏症。其中的缘由是基因突变不同。

杜兴氏症患者的DMD基因突变，是前文谈论过的“ 移码突变 ”。这就类似做水晶手串做到一半，机器总是压破一个珠子，自动停了。这样生成出来的半截手串，只能当废品处理。肌肉细胞没有能用的Dystrophin蛋白质，肌肉也就萎缩了。

贝克氏症患者的DMD基因突变，正好是“ 整码突变 ”。这好比做手串的时候，机器漏掉了一个或几个珠子。虽然货不对板，但好歹还是个手串，降价甩卖还是可以的。这样的话，尽管只有次品Dystrophin蛋白质，肌肉也能将就一下，随便萎缩萎缩，表示不满而已。

由此人们发现，这个Dystrophin蛋白质，是很皮实的，即使中间少那么一段两段，也是可以接受的。那问题就有解决的希望了。

解决的办法，是针对杜兴氏症患者的移码突变位置，设计一段特殊的反义寡核苷酸，送到细胞里面去，像膏药一样紧紧地贴在这个突变区。这样细胞在制造蛋白质的时候，就会跳过这个突变区，继续把“手串”穿完，生成出一些“次品”蛋白质。

不过无所谓！

现在，杜兴氏症患者，变成贝克氏症患者了！虽然没有完全康复，但比起之前注定的悲惨人生，那是大大改善了！

基于这种基因“膏药”原理的杜兴氏症药物，目前已经有至少三种了，分别修复不同位置的突变。比如，Eteplirsen用于第51外显子突变患者，约占总患者人数的约13％。

同基因编辑相比，反义寡核苷酸药物这种基因“膏药”在技术上已经颇为成熟，甚至可以做到针对一个患者，在不到一年的时间内，完成个人定制药物的研发。可以想象，针对自闭症患者的基因突变，量身定制一个基因“膏药”，定期“贴”一下，大幅度缓解甚至“治愈”核心症状，可能也不是太遥远的事情。

现在去医院孕检, 医生都不会告知胎儿性别, 但这几种人除外!

现在孕期去做孕检，医院都不允许医生告知孕妇胎儿的性别。但是每个孕妈都对宝宝的性别会有强烈的好奇心，因此总是想方设法的从各种渠道或各种方法去获知胎儿的性别，但往往都事与愿违。

不过虽然医院明确规定不允许告知胎儿的性别，但是有几类孕妈在做孕检时，医生都会告诉孕妈胎儿的性别。这是因为有些遗传病，只遗传某种性别的胎儿，从优生优育的角度考虑，医生要提前告知孕妈胎儿的性别，孕妈可能会把这种病遗传给孩子，让孕妈自己考虑，决定胎儿的去留。

这五种遗传病传男不传女

一、血友病

血友病一般只会遗传给男孩，所以孕妇患有血友病的话，在孕检时医生会告诉孕妈胎儿是男孩还是女孩，让孕妈决定胎儿的去留。血友病是因为患者体内缺乏一种凝血物质，一旦身体出血的话很难自己凝固。如果患者发生大出血那是很危险的。

二、色盲

色盲也是只遗传给男孩的疾病，患有色盲的孕妈在孕检时可以要求医生告知胎儿性别，来自行决定是否要留下这个孩子。色盲对身体的健康影响不大，但是会对正常的生活有些妨碍。

三、杜氏肌营养不良症

这种病如果孕妈携带有致病基因，则可能导致男宝宝患病。这种病是由于基因缺陷所导致，通常在学龄前会发病，具体表现为骨骼退化导致肌肉无力出现萎缩。等孩子到了7-12岁时，会彻底丧失行走能力，等孩子到了20岁左右时，会因心肌无力死亡。而且医学上暂时还没有有效的治疗方法。

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