ESMO2016：百时美PD-1免疫疗法Opdivo治疗转移性尿路上皮癌（mUC）再获新数据

2016年10月13日讯 PD-1/PD-L1免疫治疗领域的王者百时美施贵宝（BMS）近日在丹麦首都哥本哈根2016年欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO2016）上公布了PD-1免疫疗法Opdivo（nivolumab）治疗晚期膀胱癌的一项II期临床研究CheckMate-275的数据。该研究是一项单组研究，在270例铂难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌（mUC）患者中开展，其中PD-L1表达≥1%的患者比例为46%，PD-L1表达≥5%的患者比例为30%。

数据显示，患者接受Opdivo治疗后，确认的客观缓解率（ORR）为19.26%（95% CI：15.0-24.9）；研究中，在PD-L1表达组和不表达组均观察到了缓解，PD-L1表达水平较高的患者中观察到了较高的ORR，具体为：PD-L1表达≥1%的患者组中，确认的ORR为23.8%（95% CI:16.5-32.3）；PD-L1表达＜1%的患者组中，确认的ORR为16.1%（95% CI:10.5-23.1）；PD-L1≥5%的患者组中，确认的ORR为28.4%（95% CI:18.9-39.5）；PD-L1表达＜5%的患者组中，确认的ORR为15.8%（95% CI:10.8 -21.8）。

在实现缓解的52例患者中，实现缓解的中位时间为1.9个月（1.6-5.9个月）；最低随访6个月时，中位缓解持续时间（DoR）在全部患者中尚未达到，77%的患者继续缓解。

无进展生存期（PFS）方面，在全部患者中的中位PFS为2.0个月（95% CI:1.87-2.63）；在PD-L1＜1%的患者中，中位PFS为1.87个月（95% CI:1.77-2.04）；在PD-L1≥1%的患者中，中位PFS为3.55个月（95% CI:1.94-3.71）。

总生存期（OS）方面，在全部患者中的中位OS为8.74个月（95% CI:6.05-N.A.）；在PD-L1＜1%的患者中，中位OS为5.95个月（95% CI:4.30-8.08）；在PD-L1≥1%的患者中，中位OS为11.3个月（95% CI:95% CI:8.74-N.A.）。

安全性方面，该研究中Opdivo的安全性与该药在其他类型肿瘤中的安全性保持一致。接受Opdivo治疗的270例患者中，64.4%经历了治疗相关的任何级别的不良事件（AE），其中3或4级为17.8%。最常报道的治疗相关的任何级别不良事件包括：疲劳（16.7%）、皮肤瘙痒（9.3%）、腹泻（8.9%）、食欲下降（8.1%）、甲状腺功能减退症（7.8%）、恶心（7%）、乏力（5.9%）、皮疹（5.9%）和发热（5.6%）。最常见的3-4级不良事件包括：疲劳（1.9%）、腹泻（1.9%）、乏力（1.5%）、皮疹（1.1%）。总体上，因治疗相关的任何等级不良事件导致的停药率为4.8%，3-4级治疗相关不良事件导致的停药率为3.0%。

膀胱癌免疫治疗领域：罗氏Tecentriq是获批治疗mUC的首个PD-1/PD-L1药物

今年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准罗氏肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）治疗尿路上皮癌（UC），成为获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。今年6月底，FDA授予百时美Opdivo治疗mUC的突破性药物资格，今年9月，欧洲药品管理局（EMA）正式受理Opdivo治疗mUC的申请文件。今年2月，阿斯利康的durvalumab在美国监管方面也获得了治疗mUC的突破性药物资格。

尿路上皮癌（UC）是最常见类型的膀胱癌，约占所有膀胱癌病例的90%。晚期阶段的患者面临着非常高的疾病复发和恶化率，导致该领域存在远未满足的巨大医疗需求。在全球范围内，膀胱癌是第九大最常确诊的癌症类型，据估计，每年新增43万例，死亡超过16.5万例。大多数膀胱癌在较早的阶段确诊，但疾病复发和恶化率非常高，大约78%的患者在5年内会经历病情复发或恶化。生存率取决于癌症所处的阶段和类型，对于IV阶段膀胱癌，5年存活率仅为15%。

PD-1与PD-L1有什么区别

什么是PD-L1、PD-1免疫疗法?
PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为Programmed Death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-L1抑制剂工作原理
PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 Programmed Cell Death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
PD-L1/PD-1抑制剂工作原理
PD-1的代表药有:
默沙东的Keytruda(商品名：Pembrolizumab)是在美国第一个上市的PD-1抑制剂，作为二线疗法治疗晚期黑色素瘤。目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、肾细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等领域都在进行肿瘤免疫疗法的研究。
PD-L1/PD-1药物Keytruda
百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo(药物名：Nibolumab)，它于2014年获得FDA首次批准Opdivo进行治疗黑色素瘤患者人群。
PD-L1/PD-1药物Opdivo
PD-L1的代表药有：
Tecentriq(药物名：Atezolizumab)是第一个PD-L1抑制剂，也是第一个获批用于治疗该肿瘤的免疫治疗药物，它由罗氏研发
PD-L1/PD-1药物Tecentriq
Imfinzi是由阿斯利康公司研发的一种PD-L1抑制剂，在2017年首次获得FDA批准用于局部晚期或转移性膀胱癌。
PD-L1/PD-1药物Imfinzi
日前PD-1抑制剂（Opdivo、Keytruda）已经宣布于内地上市，这对很多患者而言无疑是最大的喜讯。但紧接而来的是，面对庞大的癌患人群基数，内地医院（或药房）是否能及时供应？这是一个急需解决的问题。且免疫治疗药物何时纳入医保等问题也是目前癌患群体比较关注的问题，可病不等人。
世界级海港城-香港，拥有着得天独厚的地理位置，资本主义制度下的环境，与国际接轨的医疗水平，香港综合肿瘤中心就是依赖如此优势，为更多有需求的患者提供与国际接轨的最新治疗方案及药物，在肺癌、大肠癌、乳癌等重大疾病治疗上有着成熟的临床实力，2015年香港综合肿瘤中心与维港健康达成战略合作关系，通过维港健康可直接预约中心的肿瘤科专科医生，在医生诊断下患者是否适用PD-1/PD-L1免疫治疗更可直接获知，更可直接用药。
香港综合肿瘤中心作为亚洲第一家及香港唯一一家日间综合肿瘤诊治中心，提供优质和完善的一站式、跨专业癌症诊断与治疗服务，确保每一位患者均可以得到综合的专业意见和最适切的治疗方案。最新PD-L1抑制剂Tecentriq被批准适用于尿路上皮癌，据最新临床研究，在肝癌的二线联合治疗中添加Tecentriq，有积极进展。
对于大多数晚期实体瘤而言，生存期延长超过2.5～6个月才能被认为是有临床意义。PD-1抗体和PD-L1抗体在敏感人群可以轻而易举地达到上述要求，发掘预测疗效的标志物和设计合理的联合免疫治疗将是近期肿瘤免疫治疗的研究重点。由于PD-1抗体和PD-L1抗体作用机制的细微区别，以PD-L1抗体为基础的联合治疗可能具有更大的市场潜力。

国内和国外PD-1抑制剂已经批准的适应症分别有哪些？

O药、K药以FDA为准，只要国际上获批的适应症，在国内使用都是认可的，只不过赠药并非覆盖全癌种。

欧狄沃 ? Opdivo：? ? 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肾细胞癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌（膀胱癌）、肝癌、胃腺癌（食管癌）。 ? ?

可瑞达 Keytruda? ：? 黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌及胃食管交界处腺瘤、MSI-H/dMMR实体瘤、宫颈癌、肝细胞癌、Merkel细胞癌、肾细胞癌、B细胞淋巴瘤。 ? ?

拓益：? ? 既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。 ? ?

达伯舒：? ? 治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 ? ?

艾立妥：? ? 治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 ? ?

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