耐药性阴云围困下的抗生素怎么办(耐药性怎么去除)

目前，人们公认的对耐药的担忧似乎有些烟消云散，因为之前尚没有出现完全无药可治的超级细菌，尤其是在多粘菌素耐药基因mcr-1还没有遇到一个对于其他抗生素都耐受的的药物之前。mcr-1基因是于2015年在中国和欧洲及2016年在美国，检测到的质粒中多粘菌素的耐药基因。

随着这一发现发现，完全无药可治的超级细菌的出现似乎无可避免，已经成为迟早要面对的问题。

印第安那大学教授生物技术实践教授Karen Bush在2016年度波士顿举行的美国微生物学会（ASM）上对听众表示，目前，传染病世界只是“等待”mcr-1质粒找到并进入碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（CRE），从而产生真正无药可治的超级细菌，“我们希望这一天能迟一点到来”。

在此期间，虽然很多细菌并不是对于所有抗生素耐药，但其耐药性已经足够杀死被感染对象。根据疾病控制和预防中心（CDC）数据，美国每年死于耐药细菌感染的人数达23000例。

《抗生素耐药性综述》，也称为“O’Neil报告”是由英国政府委托威康信托基金会于2016年5月发表的。在报告中，作者预计到2050年，抗生素耐药性将直接导致全球1000万人死亡，这一数字远远超过心脏病，这一目前世界卫生组织指出的首要死亡原因。2012年因心脏病导致740万人死亡。

就目前而言，英属哥伦比亚大学的微生物学和免疫学教授Robert Hancock在ASM微生物会议上表示，“即使就现状而言，我们仍然面临着巨大的亟待解决的医学问题。”

这些问题包括死亡率达30%的败血症，败血症的主要治疗方法就是抗生素，还有严重烧伤，严重烧伤的患者通常死于感染。

最重要的是，抗生素丧失有效作用将波及现代医学，带来深远影响。没有了抗生素，很多目前看来严重但常规的手术，如外伤、早产、癌症化疗和外科手术等，将变成一场医学上的俄式轮盘赌博。

普遍共识认为，但凡是通过杀死细菌起效的抗生素药物，最终将无可避免的走向耐药性的命运。

国家过敏和传染病研究所（NIAID）在2014年报告中，就当前状况和抗生素耐药性项目的未来方向表示，从根本上讲，耐药性“是无可避免的进化的结果，微生物将通过突变摆脱致死性选择压力。只要我们设计抗生素药物用来杀死细菌，抗生素耐药性就一定会继续出现。”

但并不是所有人都认同这一观点。东北大学药物发现中心主任和teixobactin（一种新型抗生素）的发现者Kim Lewis在ASM会议上表示“我们当前所认可的原则是抗药性总是不可避免的产生，而这一原则可能是错误的。”

但Lewis的观点毕竟是少数派报告。印第安那大学生物技术实践教授Karen Bush在Lewis后发言，回顾了抗生素研发流程，并表达自己的观点，认为“对任何抗生素耐药性最终都是无可避免的”。

Lewis的观点基于如下事实：teixobactin的作用靶点不是蛋白质，而是细胞壁上的脂质成分，意味着不能通过单位点突变产生耐药性。此外，外排泵是抗生素疗效最难攻克的屏障，而该药物无需进入细胞发挥疗效，因此细菌外排泵无法对其产生作用。

万能药物被攻破

不管是曾经认为多么无敌的抗生素，细菌总是能找到击败它的方法。

万古霉素是以细菌细胞壁复杂组成部分为靶点的抗生素。Spero Therapeutics公司早期药物开发执行总监Micchael Pucci向BioWorld Today表示，“当我还是个研究生的时候，人们说不会有细菌对万古霉素耐药。而今天万古霉素耐药肠球菌（VRE）作为一种医院获得感染源频频发生。”

而对药物发现来说，耐药性是否无可避免并不会对临床情况造成太大影响。

Spero公司CEO Ankit Mahadevia对BioWorld Today表示，“我们作为药物开发者有一种不同的观点，那就是，我们必须接受产生耐药性这样一种可能”。

不论“我们假设耐药性的问题严重程度如何，我们必须获得数据”，来理解可能导致对一切在研药物产生耐药性的潜在机制。

耐药性问题与科学、经融和公众卫生方面息息相关。当前，耐药性正在成为公众健康问题，而科学研究和政治并没有做出及时的应对。

原则上，很多开发药物的科学方法可以减缓耐药性的发生。延缓耐药性产生为现有药物争取更多机会，为开发新药赢得时间。

突变、变化或失活

总体看，细菌对药物产生耐药的机制有三种：抗生素靶点产生突变，限制药物进入靶点，和导致药物失活。

实际情况下，多数耐药性细菌利用了上述所有三种机制。

Lewis认为发现攻克耐药细菌新药的方法在于将研究范围扩展到他所谓的“微生物暗地带”——目前能用培养基在培养皿中培育的微生物仅占1%，除了已经发现的生物医学方法，还有其他研究细菌的方法。

由此Lewis开发了Ichip，通过这种方法能培养约一半种类的细菌，并用该方法发现了teixobactin，目前创业公司Novobiotic制药公司正在进行临床前开发。

联合治疗可帮助恢复或延长药物疗效，将抗生素作为联合用药的一部分，降低抗生素剂量，以推迟耐药性的产生。

β-内酰胺酶抑制是其中最成熟的联合治疗之一。

β-内酰胺类抗生素是一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素。细菌产生耐药性的一种常用方法是通过获取β-内酰胺酶，这种酶可以破坏抗生素。β-内酰胺酶种类多样，目前有大量抑制剂处在临床开发不同阶段，其目的均为通过防止细菌破坏而保存β-内酰胺类抗生素的活性。

2016年6月，Allecra Therapeutics公司B轮融资中获得2200万欧元（2470万美元）用于AAI202的II期试验，AAI202是β-内酰胺抗生素和专利保护的超广谱β-内酰胺（ESBL）抑制剂的组合药物，设计用于治疗革兰氏阴性菌多药耐药感染治疗（参见2016年6月16日，BioWorld Today）。

难以突破的位点

另一个联合治疗的例子是Spero公司的SPR741，该药以革兰氏阴性菌细胞外膜为靶点。

通常来看，革兰氏阴性菌的开发前景要比革兰氏阳性菌更为困难，部分原因在于革兰氏阴性菌多一层细胞膜，使得药物更难进入细菌。

对革兰氏阴性菌耐药性是更为棘手的临床问题，专门设计攻破耐药性威胁的药物对革兰氏阴性菌的活性差。SPR741如果成功，能拓宽新药和老药的有效作用细菌范围。

突出重点!

而抗生素耐药性中存在所谓的“旁立者现象”，这种现象存在于抗生素广谱活性中。包括大肠杆菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌在内的很多细菌共生存活，只有在突破机体防御系统发生全身感染后才引发疾病，通常发生在已经患病或免疫功能低下的患者中。

广谱抗生素使用时，每个抗生素疗程同时影响共生微生物并用抗生素治疗的感染，如果共生细菌引起全身感染，那么这种共生细菌就具有耐药性。

消灭微生物的同时也为更难以对付的细菌提供了新的缺口，使得其变得难以消除，比如导致医院获得性复发性腹泻的艰难梭菌。

而窄谱抗生素在临床应用上却面临挑战，很多疾病，如肺炎，可由多种不同细菌引起，在明确识别真正病因前就要立即开始治疗。

通过培养细菌发现患者真正感染的细菌需要花费数天，严重败血症患者中，最极端情况下，治疗开始晚1小时，死亡率就能增加7-8%。（参见2015年9月22日BioWorld Today）

因此，窄谱抗生素仅适合应用在已知致病细菌，或存在快速诊断方法的病例。ASM会议上，华盛顿大学医学院病理学和免疫学副教授Carey-Ann Burnham向听众表示，“圣杯”（“my holy grail”）可以在5个小时内就识别准确感染源。

虽然存在重重约束，但窄谱抗生素不断发展，尤其是患者自身免疫对抗窄谱药物：抗体。

2016年6月，FDA抗菌药物咨询委员会投票并推荐使用抗体bezlotoxumab（默克公司）用于艰难梭菌预防。

如果获得批准，bezlotoxumab将成继MedImmune 的synagis之后的第二种获批抗体药物，用于治疗呼吸道合胞病毒感染。

MedImmune公司也有两种抗体进入临床试验：MEDI4893和MEDI3902，分别治疗金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。这两种细菌均被美国传染病学会称为ESKAPE病原，ESKAPE病原包括六个病原体，是美国传染病学强调的需要迫切应对的耐药菌。

Genentech公司使用抗体在细胞内运载抗生素，这种抗生素-药物偶联复合体也被用于癌症治疗。2015年，该公司报告的临床前数据显示，抗生素-抗体偶联复合体能进入细胞，并杀死细胞中的金黄色葡萄球菌，这种细胞内的金黄色葡萄球菌是复发性感染源头。

其他窄谱方法包括感染噬菌体病毒，这种方法尚在开发早期，但2014年NIAID在报告中强调这种方法在治疗耐药性感染方面具有良好前景。

不要杀死信使？

金黄色葡萄球菌α毒素为靶点的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐药性风险较低的方法，这种方法被称为毒力因子靶向。

昆士兰大学的超级解决方案中心研究员Jennifer Martin在ASM微生物会议上表示，“我们试图杀死细菌，但我们之所以要这么做的原因在于各种毒性因子”，包括毒素，有害物质，群体感应分子，粘附和运动蛋白。

ASM会议上，Martin将DsbA酶描述为一种主要的毒力调节因子，可作为该方法的另一种靶点。

但以毒力为目标也有其缺点。要想通过FDA抗生素批准流程，最基本的要证明其杀灭细胞的活性，对抗毒力药物发生耐药性的细菌是否会对抗菌药物同样耐药。但该方法并不会像细菌抗生素那样引起重大的抗生素耐药性选择压力。

杀死细菌的另一种方法是忽略细菌一方，转而针对宿主免疫系统。ASM微生物会议上，UBC的Hancock对这些作为抗生素辅助方法开发的药物作出了概述。

Hancock认同对这些方法最终效果的主流观点。他表示“我首先是一个微生物学家，不论我们怎么看，耐药性的产生似乎是无可避免。”

耐药性怎么去除

耐药性又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于治疗药物的耐受性。耐药性一旦产生，药物的作用就明显下降。自20世纪40年代第一个抗生素——青霉素应用于临床上以来，目前全世界发现和半合成得到的抗生素有上万种，兽医临床上常用的抗生素有近百种，这些抗生素的长期应用，对于感染性疾病的治疗取得了很好的效果，但也使某些细菌产生了耐药性，并且不断出现新的耐药菌株。如绿脓杆菌对青霉素和其他天然抗生素具有高度耐药性。细菌耐药性的出现在兽医临床上是一个极大的问题，它可以使许多常用抗菌药物的疗效降低或失效，造成治疗上的极度困难。细菌对药物产生适应或基因发生突变的结果，使细菌产生耐药性。产生的耐药性一方面通过遗传基因可传给子代，另一方面可传给敏感菌，使敏感菌不断成为耐药菌株。所以，在兽医临床上应用抗生素时，必须严格掌握抗生素的适应证，避免滥用，防止耐药菌引起的交叉感染，能用一种抗生素控制的感染不采用多种联合应用，可用窄谱抗生素的，则不用广谱抗生素。

抗生素的的耐药性表现如何?怎样克服?

最常见的表现是你用某种抗生素白细胞数不会下降，炎症不会消退，严重的还会发高烧；克服的办法是不要动不动就用抗生素，特别是病毒感染的疾病，用抗生素是没有用的，最常见的滥用抗生素的病就是病毒性感冒。解决的办法：如果你真的患了某种疾病需要较长时间使用抗生素，建议做药敏实验（看细菌对哪一种抗生素敏感的实验），最好一个星期做一次，避免盲目使用。不知我说清楚了没？

细菌耐药怎么办？别滥用抗生素

现在又出现了能抵御一切抗生素的NDM-1，实在是让人们感到岌岌可危，也许有一天人类患病后无药可用。 面对全球性的细菌耐药，如果能从根源上找到原因，有可能解决这一难题。细菌耐药分为天然耐药性和获得耐药性，前者是指细菌天生就拥有的耐药性，而后者是在后天的生存环境中产生的。例如，当人类长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使得细菌对某种和某些药物的耐药性不断升高。尽管细菌的天然耐药和获得耐药孰重孰轻存在争论，但获得耐药已经是当今人与生态环境的一个突出现象。 面对这种情况，当然有不同的对待方式。一些科学家认为，对待细菌耐药只能用杀伤力更强大的药物来消灭耐药菌，这就是大棒政策。因为人类可以利用科技的力量战胜一切，更何况小小的细菌。这不仅是一些主流科学家的观念，而且更符合大量制药厂商的利益。在这样的思路之下新药研制层出不穷，而针对细菌耐药特点的科研成果也不断出现。 细菌耐药的生物和药理学原因有两个，一是细菌基因组上抗生素作用靶点的基因突变，使抗生素失去作用；二是细菌获得了编码特殊酶的基因，这种酶可以分解抗生素，使抗生素失去活性，这样的基因就是耐药性基因。这种基因位于细菌细胞内称为质粒的环状DNA上。质粒可以从一个细菌进入另一个细菌，耐药基因也从一个细菌传到另一个细菌。因此，美国伊利诺依大学的化学家保罗·赫根勒特尔发现了一种可以将携带耐药基因的质粒从细菌细胞内驱逐出去的方法。从这种原理入手，可以研发更新的摧毁耐药细菌的药物。 还有研究人员提出，可以针对细菌赖以抗药的酶来杀灭耐药菌。例如，β-内酰胺类药物是临床应用最广泛的抗菌药物，而一些细菌由于有灭活酶或钝化酶，可以抵御抗生素的攻击。英国研究人员这次在南亚和英国病人身上发现的这种耐药菌就是一种拥有β-内酰胺酶新基因的细菌，故称为“新德里金属β内酰胺酶”，几乎所有抗生素都对它无效，其中包括效力最强的碳青霉烯类。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/137786.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 大量非基药将进基层,成就巨大市场空间

下一篇: 基因治疗失明产品有望明年在美国获批