CDK4/6抑制剂重磅来袭！首只产品今年销售或超23亿美元

2016年10月26日讯 乳腺癌是全球女性发病率最高的一种癌症。传统而言，乳腺癌分为三类亚型：性激素HR-阳性乳腺癌（雌激素ERs和/或孕激素PRs过表达）、HER2-阳性乳腺癌，以及三阴性乳腺癌（ER、PR和HER2均未过表达）。大约83%的乳腺癌患者呈现HR阳性，这当中又有15%呈HER2阳性，5%为HER2阳性且ER阴性。仅有12%是三阴性乳腺癌患者。

乳腺癌用药市场全景

据IMS统计，2014年全球乳腺癌市场规模高达112.7亿美元。罗氏、诺华和阿斯利康3家公司是乳腺癌药物市场的三巨头，3家公司的乳腺癌药物销售额占全球市场的75%。

由罗氏研发的曲妥珠单抗（Trastuzumab）独占鳌头，2014年全球年销售额高达45亿美元，占全球乳腺癌市场的40%。曲妥珠单抗、依维莫司（Everolimus）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、氟维司群（Fulvestrant）、贝伐珠单抗（Bevacizumab）五大产品销售额则占全球市场的62%。

2019年，全球乳腺癌市场预计突破160亿美元，市场的增长主要由HER2阳性治疗药物如帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名Perjeta）和Ado-trastuzumab emtansine（商品名是Kadcyla）拉动。

然而，对于HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌仍然没有有效药物上市。一些在研的PARP抑制剂可能会对三阴性乳腺癌有效，如果未来上市，将进一步扩大乳腺癌市场规模。

CDK4/6抑制剂研发进展

针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

其中辉瑞研发的Palbociclib于2015年底获得FDA的上市批准，是全球首个CDK4/6抑制剂，被FDA授予突破性疗法认定。PALOMA-1临床试验表明，Palbociclib联合来曲唑治疗组的无进展生存期PFS明显高于来曲唑对照组（20.2月vs10.2月），且整体缓解率较对照组提高16%（55.4%vs39.4%），被誉为乳腺癌市场的又一重磅药物。

目前全球在研的CDK4/6抑制剂有7个，其中礼来、辉瑞、诺华的3个品种已进入Ⅲ期临床，适应症不仅限于乳腺癌。

自2015年2月3日获FDA批准以来，Palbociclib（帕博西尼）顶着首个CDK4/6小分子抑制剂的盛名，其销售表现也没让人失望。

Palbociclib在上市第一年全球销售额就高达7.23亿美元。而2016年前两个季度的销售额已接近10亿美元（9.43亿美元）。照目前的增长趋势保守预测，2016年Palbociclib全年销售额将突破23亿美元。而之前Evaluate pharma预测称，2020年全球销量高达38.3亿美元，低估了其市场潜力。Palbociclib现在仅仅是拿下了美国市场，待中国、欧盟、日本获批上市后，可期待其全新表现。

国内竞争格局

国内市场上，抗乳腺癌药物集中在几个老品种，如曲妥珠单抗、氟维司群、依维莫司和贝伐珠单抗，以及环磷酰胺、紫杉醇等放化疗用药。

针对CDK4/6靶点，国内自主研发的1.1类的药物，已向CDE申报临床的只有1个。由江苏恒瑞医药研发的SHR6390，于2015年10月获批临床，目前进入临床Ⅰ期，一旦上市将抢占国内乳腺癌市场。

Palbociclib目前国内的主要竞争对手，是已上市的老品种抗乳腺癌药。

但是，截至2016年8月，CDE申报Palbociclib的厂家，除了其原研公司，还有14家中国药企。而辉瑞的申报已于2014年7月获批临床。至今没有国内厂家获批临床。其中2家不批准，8家临床申报处于在审评，3家在审批，1家审批完毕待制证。

此外，国内制药巨头恒瑞自主研发的同靶点小分子SHR6390已进入临床Ⅰ期，一旦先于Palbociclib在国内获批上市，将抢占乳腺癌市场，顺势挤压Palbociclib的市场。

高度选择性的CDK4/6抑制剂Palbociclib对InsR有抑制作用吗？

Palbociclib (PD0332991) Isethionate是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，无细胞试验中IC50为11 nM/16 nM，对CDK1/2/5，EGFR，FGFR，PDGFR， InsR等没有抑制活性。Phase 3。

PD 0332991对CDK4/6具有绝对选择性，对其他CDKs几乎没有抑制活性。PD 0332991作用于MDA-MB-435乳腺癌细胞，有效降低Rb在Ser780 和 Ser795位点磷酸化，IC50分别为66 nM和63 nM。PD 0332991通过抑制细胞进入S期，有效抑制细胞生长，抑制 DNA复制。PD 0332991抑制胸苷渗透进Rb阳性人类乳腺癌(如MDA-MB-435, MCF-7), 结肠癌 (H1299), 和肺癌(Colo-205) 及白血病(CRRF-CEM和K562)的DNA中，IC50值为0.04-0.17 μM。PD 0332991显著增强MDA-MB-453在G1期的百分比。PD 0332991作用于CD138+原发性骨髓瘤细胞，初级非转化的B细胞，MM1.S和CAG HMCLs细胞系，抑制Rb磷酸化，IC50分别为 <0.1 μM, 0.05 μM, 和 60-70 nM。PD 0332991作用于CD138+原发性骨髓瘤细胞和初级非转化的B细胞，诱导细胞停滞在G1期。PD 0332991诱导MM1.S细胞停滞在G1期，IC50为~0.05 μM。PD 0332991优先抑制Luminal雌激素受体阳性(包括HER2阳性)人类乳腺癌细胞系。PD 0332991作用于大部分敏感的细胞系，促进pRb和cyclin D1基因表达，且降低CDKN2A(p16)基因表达。PD 0332991作用于条件性抗ER抑制的细胞系，增强对Tamoxifen的敏感性。

参考链接：/products/pd-0332991-palbociclib-isethionate.html

杀菌剂市场增长迅速，琥珀酸脱氢酶抑制剂类成为一匹黑马

近年来，杀菌剂市场增长迅速。在杀菌剂、除草剂和杀虫剂三大类农药的新上市产品中，杀菌剂显然更胜一筹，上市产品更多，而且有多个重磅产品横空出世。像巴斯夫的氟唑菌酰胺、先正达的苯并烯氟菌唑、杜邦的氟噻唑吡乙酮、陶氏益农的Inatreq等。琥珀酸脱氢酶抑制剂类（SDHI）杀菌剂更是自成体系地迅猛增长，成为全球瞩目的一匹黑马。

在新上市的杀菌剂中，不仅拥有全新结构的化合物，更有全新作用机理的新产品，这显然让20多年无新作用机理化合物上市的除草剂望尘莫及。全新结构、全新作用机理、颇具市场竞争力的重磅产品等，成为推动杀菌剂市场增长的重要引擎。
农化公司对SDHI类杀菌剂情有独钟
氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌苯胺位居前五，占SDHI类杀菌剂市场的80.2%。
近年来，杀菌剂市场增长迅速。在先正达、拜耳和巴斯夫等世界领先跨国公司的农药销售业绩中，杀菌剂都占据了最优势地位。尤其是巴斯夫，2015年，公司的杀菌剂占其农药销售额的45.2%，相对于除草剂和杀虫剂优势明显。
在各类杀菌剂中，各公司对SDHI类杀菌剂情有独钟。在全球销售额前20类农药中，SDHI类杀菌剂的增长最快，也许能解释这一现象。2015年，SDHI类杀菌剂的全球销售额为15.76亿美元，同比增长14.9%，2010—2015年的复合年增长率高达29.8%。在该类产品中，氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌苯胺等位居前五，它们占SDHI类杀菌剂市场的80.2%。
近日，中化国际创新中心首席科学家刘长令教授介绍了20多个值得重点关注的杀菌剂品种。
氟唑菌酰胺
氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）是由巴斯夫开发的SDHI类杀菌剂，它对谷物、大豆、玉米和油菜上的病害具有优良防效，并具有非常优异的内吸传导活性。叶面喷雾和种子处理均可。其使用剂量为100～200g/hm2。2012年，氟唑菌酰胺上市，当年实现销售额0.95亿美元；2013年的销售额迅速增至2.10亿美元；2014年，进一步提升至2.85亿美元；2015年，继续攀升至3.90亿美元，并成功超越巴斯夫自家产品啶酰菌胺，成为SDHI类杀菌剂中的第一大产品。
啶酰菌胺
啶酰菌胺（boscalid）也是巴斯夫开发的SDHI类杀菌剂，2003年上市。用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等，与其它杀菌剂无交互抗性。其使用剂量为285～770g/hm2。2012年，啶酰菌胺的销售额为3.55亿美元；2014年为3.90亿美元，达到历史最高水平；2015年，其销售额有所下降，为3.30亿美元，从而将其在SDHI类杀菌剂中蝉联多年的首席地位让给了氟唑菌酰胺。
苯并烯氟菌唑
苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）是先正达开发的SDHI类杀菌剂，2013年上市。苯并烯氟菌唑对亚洲大豆锈病防效优异；同时对小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病及小麦基腐病等均有很好的防治效果，尤其对小麦白粉病、玉米小斑病及灰霉病有特效；而且可以与多种杀菌剂复配，与其他杀菌剂无交互抗性。2015年，苯并烯氟菌唑的全球销售额为2.30亿美元，在SDHI类杀菌剂中位列第三。
联苯吡菌胺
联苯吡菌胺（bixafen）是由拜耳开发的SDHI类杀菌剂，2010年上市。用于防治叶斑病和叶锈病等，并有望成为杀菌剂抗性治理的重要品种。拜耳预计，联苯吡菌胺的年峰值销售额将超过4.3亿美元。2012年，联苯吡菌胺的全球销售额为1.00亿美元；2014年，翻番至2.00亿美元；2015年，其销售额同比下降了2.5%，为1.95亿美元，但其2010—2015年的复合年增长率高达149.9%，在SDHI类杀菌剂增幅榜中排名第一。
氟唑菌苯胺
氟唑菌苯胺（penflufen）也是拜耳开发的SDHI类杀菌剂，2012年上市。主要用于马铃薯、油菜、棉花、小麦和大豆等作物上的病害防治，种子处理。2012年，氟唑菌苯胺的全球销售额小于0.30亿美元；2014年销售额为1.30亿美元；2015年同比下降了7.7%，为1.20亿美元。
氟吡菌胺
氟吡菌胺（fluopicolide）是由拜耳开发的吡啶酰胺类杀菌剂，可有效防治卵菌纲病害，如霜霉病、疫病等，与其它杀菌剂无交互抗性。使用剂量为70～100g/hm2。拜耳在中国开发了氟吡菌胺与霜霉威盐酸盐的复配产品银法利（687.5克/升氟菌·霜霉威悬浮剂；625克/升霜霉威盐酸盐＋62.5克/升氟吡菌胺），其对番茄晚疫病和黄瓜霜霉病防效很好。2012年，氟吡菌胺的全球销售额为0.60亿美元；2015年的销售额为0.50亿美元。
氟吡菌酰胺
氟吡菌酰胺（fluopyram）是由拜耳开发的SDHI类杀菌剂，2012年上市。主要用于防治白菜黑斑病、葡萄灰霉病和大麦网斑病等；还可有效防治线虫，是SDHI类产品中唯一防治线虫的杀菌剂。拜耳在中国登记的41.7%氟吡菌酰胺悬浮剂（商品名“路富达”），不仅防治黄瓜白粉病，还灌根防治番茄根结线虫。2014和2015年，氟吡菌酰胺的全球销售额均为0.60亿美元。
pydiflumetofen
pydiflumetofen商品名为Adepidyn，开发代号为SYN545974，是先正达最新开发的吡唑酰胺类杀菌剂，是先正达继吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺和苯并烯氟菌唑之后开发的新一代SDHI类杀菌剂中的重磅产品。2017年，在阿根廷首先上市。pydiflumetofen用于小粒谷物、玉米、大豆和特种蔬菜等许多作物，防治灰霉病、褐斑病、菌核病等；还突破性地防治谷物上由镰刀菌引起的病害，如赤霉病等。据先正达预测，pydiflumetofen的年峰值销售额将突破7.50亿美元。
异噻菌胺
异噻菌胺（isotianil）是由拜耳/住友化学共同开发的噻唑酰胺类杀菌剂，2010年上市。主要用于育苗箱和种子处理，防治水稻稻瘟病。可以与吡虫啉、多杀霉素、噻呋酰胺等复配。使用剂量为100～300g/hm2。2012年销售额＜0.30亿美元；2015年的销售额也＜0.30亿美元，但2010—2015年的复合年增长率高达65.7%。
氟嘧菌酯
氟嘧菌酯（fluoxastrobin）是由拜耳开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，2004年上市。主要靶标谷物上的茎基部病害，包括由壳针孢菌（Septoriaspp.）、镰刀菌（Fusariumspp.）引起的病害，云纹病、霉病和网斑病等。其适用期广，无论在真菌侵染早期如孢子萌发、芽管生长以及浸入叶部，还是在菌丝生长期都能对作物提供很好的保护和治疗作用，对孢子萌发和初期浸染最有效；同时具有优异的内吸活性和很好的耐雨水冲刷能力，可作叶面喷施或者种子处理。使用剂量为125～150g/hm2。2014年，氟嘧菌酯的销售额为2.20亿美元；2015年的销售额为2.00亿美元，2010—2015年的复合年增长率为7.4%。
肟醚菌胺
肟醚菌胺（orysastrobin）是由巴斯夫开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，2007年上市。主要用于水稻，防治水稻纹枯病、稻瘟病、恶苗病等。2014和2015年，肟醚菌酯的销售额均＜0.30亿美元；2010—2015年的复合年增长率为14.9%。
苯菌酮
苯菌酮（metrafenone）是由巴斯夫开发的二芳酮类杀菌剂，2004年上市。主要用于谷物和葡萄等，防治白粉病和全蚀病等。使用剂量为75～150g/hm2。2012年，苯菌酮的全球销售额为0.70亿美元；2015年的销售额为0.60亿美元。
pyribencarb
pyribencarb是由组合化学开发的肟醚类（或苄基氨基甲酸酯类）杀菌剂，2012年上市。主要用于果树、茶树和蔬菜等，对菌核病、灰霉病有特效。其2012年销售额＜0.10亿美元；2015年的销售额＜0.30亿美元。
tolprocarb
Tolprocarb是由三井化学最新开发的酰胺类（或氨基甲酸酯类）杀菌剂，2015年上市。主要用于水稻，防治稻瘟病。使用剂量为900～1,200g/hm2。2015年，tolprocarb的销售额＜0.10亿美元。
flutianil
Flutianil是由日本大_化学公司开发的杀菌剂，2015年上市。主要用于果蔬，防治白粉病等。使用剂量为20～70g/hm2。2015年，flutianil的销售额＜0.10亿美元。
氟噻唑吡乙酮
氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin；试验代号DpX-QGU42；商品名“增威赢绿”）是由杜邦开发的首个哌啶基噻唑异_唑啉类杀菌剂，分子中含有4个杂环：_唑、噻唑、哌啶和吡唑；2015年上市。氟噻唑吡乙酮具有独特的作用位点和全新的作用机理，通过对氧化固醇结合蛋白（OSBp）的抑制达到杀菌效果。其对卵菌纲病害具有卓越防效，主要用于果蔬，对霜霉病和晚疫病特效，微毒，用量极低。目前，氟噻唑吡乙酮主要用于喷雾，种子处理也是研发方向之一。2015年，氟噻唑吡乙酮的销售额＜0.10亿美元，该产品有望成为杜邦的又一重磅杀菌剂。
mefentrifluconazole
Mefentrifluconazole（商品名“Revysol”）是由巴斯夫最新开发的三唑类杀菌剂，预计将于2019年上市。Mefentrifluconazole是巴斯夫具有划时代意义的新产品，广谱、高效、内吸，具有铲除和保护作用，表现出优异的生物性能，有望成为高效控制病害的重要工具，并将用来减缓杀菌剂的抗性发展。研究显示，Revysol对许多难治的真菌病害具有杰出的生物活性，适用于世界范围内许多大田作物和特种作物，如玉米、谷物、大豆和经济作物等。Revysol比丙硫菌唑和氟环唑防效更好。
fenpicoxamid
Fenpicoxamid（商品名“Inatreq”）是由陶氏益农发现和开发的谷物用杀菌剂，是新型吡啶酰胺类谷物用杀菌剂中的第1个成员。Fenpicoxamid通过抑制真菌复合体ⅢQi泛醌（即辅酶Q）键合位点上的线粒体呼吸作用来发挥杀菌活性。这是一个新的靶标位点，它与其他所有谷物用杀菌剂的作用位点不同。因此，fenpicoxamid与现有任何谷物用杀菌剂无交互抗性。
陶氏益农全球总裁及首席执行官TimHassinger先生曾说，公司新杀菌剂Inatreq将更加完善其杀菌剂产品组合。在壳针孢菌（Septoriaspp.）防治领域，Inatreq是业内第1个提供新作用位点的化合物。该产品将助推公司在欧洲市场销售额的提升，因为欧洲的抗性问题日益突出。
田间试验表明，在推荐用量下，Inatreq能有效防治谷物上的所有重要病害，如叶枯病和锈病等，持效期长。除谷物外，陶氏益农还试图将Inatreq登记用于其他作物，如香蕉等。陶氏益农期望2018年能取得fenpicoxamid的首个登记，并预测该产品的年峰值销售额将超过2.00亿美元，其所在市场的价值为15.00亿美元。
农药市场将持续增长？
新农药的创制难度越来越大
据刘长令介绍，1980年以来，全球作物用农药市场在起伏中增长。其中，1983年和2006年是历史上的两个谷点。
在2001—2015年的15年间，除2015年外，各作物用农药市场几乎呈现增长态势。其中，果蔬、大豆、谷物、玉米和水稻等是农药市场的前五大应用作物。
1996年以来，相对于全球作物用农药市场的增长，转基因作物的增长速度更快。然而，据统计，随着转基因作物种植面积的增加，农药使用量不降反增。像转基因棉花，虽然防治棉铃虫的杀虫剂用量下降了，但防治蚜虫和害螨的农药用量则有所增长。
2015年，在全球512.10亿美元的作物用农药市场中，除草剂仍为最大的产品类型。除草剂、杀虫剂、杀菌剂及其他农药所占的份额分别为：42.3%、28.0%、26.8%和2.9%；销售额分别为：216.44亿、143.30亿、137.13亿和15.23亿美元。
刘长令认为，未来几年，农药市场依然会增长，预计2015—2020年，全球作物用农药市场的复合年增长率为2.7%；除草剂、杀虫剂、杀菌剂均将有所增长，2015—2020年的复合年增长率分别为：2.6%、2.4%、3.4%。其中，杀菌剂的增长最快。转基因作物也将处于增长的态势中，2015—2020年的复合年增长率预计为2.5%。
新农药创制依然是一个艰难的系统工程，无论是时间成本，还是资金投入，都是一个不菲的数据。
先正达的统计数据显示，上市一个新农药平均耗时9年，筛选14万个化合物，总投资2.60亿美元。
巴斯夫的统计数据表明，成功上市一个新化合物，平均要筛选14万个化合物，耗时10年，需资2.00亿欧元。
而phillipsMcDougall公司的最新调研数据显示，新农药的研发成本进一步增至2.86亿美元，平均要筛选16万个化合物，历时11.3年。
总之，新农药的创制难度越来越大。尤其是到了后期的毒理学试验阶段，会淘汰掉相当多的前期筛选的化合物。目前，我国创制的农药品种约为50个，其中，杀菌剂20个，杀虫杀螨剂17个，除草剂7个，植物生长调节剂4个，抗病毒剂1个。

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