曾拯救过上千万人的性命？为何如今的青霉素，却在医院销声匿迹？

一说到青霉素，或许大家都并不感到陌生。

小时候时候生病去医院，医生给打一针青霉素，身体恢复得会更快，最重要的是，青霉素的价格不贵，老百姓基本上都用得起，没什么压力。

但后来却发现，医院反而开的青霉素越来越少，甚至在日常生活中也很少看到青霉素的影子。

作为人类使用的第一种抗生素，为何青霉素会沦落到这样结局呢？

青霉素，曾在历史上拯救了不少生命

青霉素就是一种抗生素，它的主要作用是控制细菌，效果很好，特别是在疾病初期。

早在1928年夏天，伦敦大学圣玛丽医学院赖特研究中心细菌学教授亚历山大·弗莱明忘记收拾实验台上器皿就去度假。

等到9月份回来时，弗莱明发现自己离开多日的实验室的器皿一个个都长满了不少细菌，其中就发现一个器皿上沾满了绿色的霉菌，并且开始向四周蔓延。

于是通过仔细研究发现，这个青绿色的霉菌周围出现一圈空白，发现这个细菌能够消灭不少细菌。

随后进入更深层次的研究，青绿色霉菌能杀死不少细菌，比如白喉菌、炭疽菌、链球菌和肺炎球菌等。

最终弗莱明将其自己发现也发表了研究，在1929年2月提交了有关论文《青霉素——它的实际应用》，随后被刊登在《新英格兰医学杂志》上。

随后1938年，德国和澳洲科学家钱恩和弗洛里基于这篇论文，在1941年成功分离出青霉素，最后青霉素很快在1944年在美国投入量产。

之后到了战争期间，青霉素不仅挽救了成千上万病人的性命，而且还使人平均寿命延长了15年。

基于对青霉素的贡献，最终弗莱明、钱恩以及弗洛里在1945年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

正是因为如此，这种药物才被广泛地应用起来，甚至使用了几十年，青霉素应用在临床上，在控制、灭杀细菌方面都起到了很大帮助。

既然青霉素这么好用，为什么用得越来越少了呢？

第一、使用局限性大

青霉素虽然很好用，但是它也存在不稳定性，特别是和现在新研发药物相比较，青霉素的主要使用方法是注射，但是不能口服。

在这样的情况下，它的使用途径就比较小了，使用局限性非常大，导致患者使用时没有那么方便。

第二、具有针对性

青霉素确实可以用来杀菌，但是也仅仅是针对初期的细菌才有好的控制效果。

而随着患者的疾病越来越严重，细菌会越来越多，越来越厉害，从而出现细菌的耐药程度逐渐加深。

之前使用的青霉素，不再适合使用于目前的细菌，又或者是新的细菌需要更强效的药物才能杀死。

第三、存在一定的风险

俗话说得好：是药三分毒，每一种药物可以治疗疾病，但是也同时存在一定的风险。

过敏就是不良反应的一种，如果严重的话，甚至会出现休克的现象，有些患者甚至会因为过敏而导致死亡。

任何一种药物都会有“落幕”的一天，新的药物出现，功能更多，药效更好，老的药物自然就慢慢不再使用了，青霉素就是这样的。

也有人问，青霉素到底好不好用呢？

对于普通人来说，以前生了小病，用青霉素作用很大，价格还那么便宜，自然就会觉得青霉素很好。

但如果患者本身疾病就很严重，并且身体比较敏感，这种药物就不能使用，一旦错误使用，反而会对身体带来更大的麻烦。

就比如孕妇，女性怀孕期间肯定不能使用青霉素，月经期间也不能使用。青霉素在使用之前，医生肯定要多方面了解患者的情况，结合实际情况才能判断出到底能不能使用。

二战时期你拥有一吨青霉素（盘尼西林），能带来多大的收益？

一、盘尼西林的发现之旅。

和苹果砸在牛顿的头上，牛顿发现万有引力一样，英国细菌学家弗莱明发现青霉素也是一个偶然。 1928年弗莱明发现青霉素，但是他无法掌握提炼技术。虽然如此，弗莱明还是写了有关青霉素发现的文章发表了。直到1939年，青霉素被英国和德国的两位科学家提纯了出来。

青霉素最大的好处就是能既杀死病菌，又不损害人体细胞。在弗莱明看到这两位科学家发表的文章之后，与这两位科学家进行了会面，把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了他们。

1941年12月美国军方宣布把青霉素列为优先制造的军需品，1943年，青霉素在美开始工业化生产。1944年，诺曼底登陆时，美国已经有了230万支青霉素针剂，基本能使英美所有的伤员都能得到应有的救治。

1944年的青霉素价格是20美元一剂，到了1946年，其价格已经跌至0.55美元一剂。物以稀为贵，正是因为稀缺，它才贵。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。这三位科学家的发现，使青霉素挽救了成千上万人的生命，使人类与疾病的斗争进入了一个全新的时代，为增进人类的健康做出了巨大贡献。

二、盘尼西林在中国的研究过程。

中国微生物学家樊庆笙教授于1944年1月，随身携带在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种回到了中国，并积极进行了研究。

当年，他们第1次制作出了5瓶盘尼西林：两瓶被送往重庆，两瓶分别送到英、美两国鉴定，一瓶被珍藏。这一研究成果，令他国对中国人刮目相看。当时进口盘尼西林价格昂贵，有一两黄金一支盘尼西林的说法。

1948年，樊庆笙在上海生化试验处筹建盘尼西林厂，准备进行工业化生产。1951 年10 月，盘尼西林的年产量也只有几十公斤，远远不能满足所需。1958年，盘尼西林工业化生产成功。

三、二战时期一吨盘尼西林的价值

一支盘尼西林40万单位算，就是0.4克。一吨药盘尼西林就是250万支！在二战时期，盘尼西林被应用也就是1944年，1945年的时候。

而盘尼西林最紧俏的时候，一支盘尼西林贵达一两黄金。一两是50克，一克黄金的价格按照350元计算，那么一两黄金的价格就是17,500元。关键即使是这个价格也可能买不到。

按照1944年，1945年，一支盘尼西林250元的价格算，一吨盘尼西林，也就是250万支，这个价格在6.25亿元。不算不知道，一算吓一跳啊，6.25亿元可真不是一个小数目。关键在当时拿着6.25亿元不一定能买到一吨盘尼西林。

当时在抗战时期，国军共计伤亡365万人，这一吨盘尼西林也就是250万支，每人平均0.68支。共军伤亡58万，每人平均4.31支。但是真的如此，受伤的军人得到这一吨盘尼西林，那就会大大的降低他们的死亡率，可以说做出了巨大的贡献。

二战时期，普通人家根本接触不到盘尼西林。1945年，重庆谈判时，宋庆龄送给主席七支盘尼西林。这作为礼物来赠送，可以说是非常的珍贵。不到万不得已，是不拿出来用的。而有一个小女孩非常的幸运，她得了肺炎，生命垂危。最后这一支就用在了她的身上，她最后转危为安，成了一个幸运儿。

电视剧《亮剑》中，李云龙受伤昏迷，上级领导派专员给李云龙送了两盒盘尼西林。电视剧《毕业歌》中王敦凯因为帮助王沐天运输盘尼西林而死。而王沐天和桑霞更是为了制造盘尼西林被发现身份，桑霞因此被抓，受刑。

在二战时期，盘尼西林是非常珍贵的东西。

青霉素发明史：成本只要几毛钱，却挽救了亿万人的生命

人类发展史就是同疾病的斗争史 1347年，一场名为黑死病的瘟疫席卷整个欧洲，由于黑死病是一种极为凶险的传染病，传播非常迅猛，在法国和意大利，很多地方的房屋墙上都触目惊心地写上了一个大大的「 ”P”字——警告路人：屋子里住着黑死病人，快点离开这里！佛罗伦萨80%的人死于这场大瘟疫。曾经闻名欧洲的艺术之城佛罗伦萨，一下子就成了人间地狱：行人在街上走着走着突然倒地身亡，待在家里的人孤独地死去，无人知晓，每天都有大批尸体被运到城外，诺大的街道空无人影。人们对此束手无策，这场瘟疫夺走了2500万人的生命，抹去了当时欧洲总人口的三分之一。 1918~1919年爆发的西班牙流感，横扫亚非拉，造成全世界约10亿人感染，在6个月内夺去了近4千万人生命，比持续了52个月的第一次世界大战死亡人数还多。美国波士顿北部的德文斯军营里，仅 9 月 24 日一天，就有 345 人被确诊为肺炎，在费城，街上到处挂满了暗示家中有人去世的白色绸布，堆积起来的尸体无处安放，非洲的冈比亚，流感抹掉了大部分村庄的痕迹，日本关岛有 10% 的人死于流感，在印度德里，有的火车离站时车上还全是活人，到站时已经满是尸体！这次流感也是第一次世界大战提早结束的原因之一，因为各国都已没有额外的兵力作战。在强大的疾病面前，人类毫无还手之力！ 一次偶然的科学意外，人类发现了青霉素 1928 年英国细菌学家亚历山大·弗莱明出于论文需要，在实验室里培养大量的金黄色葡萄球菌，七月下旬的某一天，不知道什么原因，一个霉菌孢子恰好掉进了培养皿中，而当时弗莱明正在乡下度假，等他返回实验室的时候才发现培养皿角落长了一块青霉菌，经过仔细观察，他发现周围居然没有细菌滋长，聪明的弗莱明马上意识到这个霉菌肯定不一般，于是他经过进一步的培养，最终发现了青霉菌，而它所释放出的可以杀死很多病菌的物质，弗莱明取名为：青霉素。随后弗莱明把这个现象发表在 1929 年 2 月 13 日的英国《实验病理学杂志》上。不过当时无人问津，而且培养青霉菌真条件十分苛刻，即使培养成功，后续的分离提纯更难，弗莱明也索性放弃了研究。于是青霉素又在实验室尘封了10年。 一只神奇的哈密瓜，完成青霉素的提纯 1938年，牛津大学病理学教授弗洛里致力于研究青霉菌的提纯，他雇了很多人来帮他培养青霉菌，希望获得纯度高的菌株，还是一无所获，正当他一筹莫展时，转折出现了。有一天，他手下一个研究员买水果时，发现一只在角落里的哈密瓜，长满了霉菌，而且形状十分奇特，于是买下来做实验，结果这种青霉的菌种可以把纯度提高两千多倍，这让弗洛里欣喜若狂！经过一番艰苦努力，他们终于得到了 100mg 纯度可用于人体肌肉注射的黄色粉末状的青霉素。1940 年春天，他们又进行多次动物感染实验，结果都非常令人满意。同年 8 月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。 救死扶伤，青霉素二战初显威力 为了更好的开展青霉素量产研究，他们远渡重洋，来到美国。在这里弗洛里和钱恩惊喜地发现，早在他们研究青霉素结构的同时，美国就已经大规模地开展了该项研究。在牛津的工作处境极为困难，他们手上只有2克青霉素，而美国的一个研究小组就拥有几百克的结晶青霉素。弗洛里终于可以大展拳脚继续他的量产和推广。青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，大规模地同德国法西斯正面作战，受伤的士兵越来越多，对抗菌药物的需要也越来越迫切，青霉素在医治伤员时显示了极大的威力。许多曾经严重危害人类的疾病和外伤感染都得到了有效的抑制，活生生的事实使得医护人员不得不对青霉素刮目相看。一位陆军少将由衷地称赞道，青霉素是治疗战伤的一座里程碑。 好药不贵，青霉素的量产之路 1942年6月，库存的青霉素只够治疗10个病人，到了1943年秋天，已经够1万人使用，不过成本还是很高，要20美元一个剂量，因此只能留给那些有生命危险的伤员。在军方的大力支持下，1945年青霉素产量达到79520亿单位，1946年青霉素每剂成本只要55美分。1944年1月，中国科学家樊庆笙随身携带三支珍贵的盘尼西林菌种不远万里回到祖国，他要用它造福祖国人民。后在汤飞凡的协助下，1944年年底，第一批中国造 5万单位／瓶的盘尼西林面世。 抗生素史上的重要里程碑 青霉素的发现标志着人类利用抗生素治疗疾病的开始。也促使科学家们在世界各地到处寻找新的抗菌物质。1943年，俄国生化学家瓦克斯曼博士发现另一种有效的抗生素——链霉素。此后的短短20余年内，人们又陆续地发现了氯霉素、金霉素等数十种抗生素。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩三人一起分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素对人类的贡献

青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
青霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％ ，为皮肤反应 ，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。
使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。

【英文简述】
Penicillin (sometimes abbreviated PCN) refers to a group of beta-lactam antibiotics used in the treatment of bacterial infections caused by susceptible, usually Gram-positive, organisms. The name “penicillin” can also be used in reference to a specific member of the penicillin group Penam Skeleton, which has the molecular formula R-C9H11N2O4S, where R is a variable side chain.

【分类】
按其特点可分为 ：
青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。
青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。
耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。
广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。
氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。

【特点】
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％ ，为皮肤反应 ，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。

【历史发展】

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。 在1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到 一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。
通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。“这真像一个奇迹！”弗洛里说道。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。
1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。

【药理学】

内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。
氯霉素是具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌强，对伤寒杆菌、流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染（如斑疹伤寒）以及病毒感染（如沙眼）均有较好作用。对布氏杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等也有较强抗菌作用。本品属抑菌剂，其作用机理主要抑制细菌蛋白质的合成，系作用于核糖核蛋白体的50S亚基上，抑制肽基转移酶的作用，阻止了肽链的增长。临床上主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌感染，疗效好，目前仍是治疗这些疾病的首选药物。

【作用】
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
其中青霉素为以下感染的首选药物：
1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等
2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等
3．不产青霉素酶葡萄球菌感染
4．炭疽
5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染
6．梅毒(包括先天性梅毒)
7．钩端螺旋体病
8．回归热
9．白喉
10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎
青霉素亦可用于治疗：
1．流行性脑脊髓膜炎
2．放线菌病
3．淋病
4．奋森咽峡炎
5．莱姆病
6．多杀巴斯德菌感染
7．鼠咬热
8．李斯特菌感染
9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生

【生产方法】

天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。

天然青霉素
青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。

半合成青霉素
以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。
6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。

【剂型用法和用量】
片剂：每片0.25克。胶囊剂：每粒0.25克。注射剂：每支2毫升，含药0.25克。滴眼剂：8毫克：0.02克。口服，每天成人1～2克；儿童每日按千克体重服用50～100毫克，分2～4次。肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；儿童每日按千克体重服用25～50毫克，分2次。静脉滴注，剂量同肌注，因注射剂系以丙二醇为溶剂，用时以等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升输液稀释，并应以干燥空针抽取，以免析出结晶，稀释完后应仔细检查无结晶析出，方可使用。

【不良反应】
1.主要毒性反应是抑制骨髓造血机能，引起粒细胞及血小板减少症，用药期间如发现轻度白细胞或血小板减少，应立即停药，一般可恢复。氯霉素所致的再生障碍性贫血虽少见，但难逆转，常可致死，多发生于儿童长期反复用氯霉素者，偶有用量很少而发病者。
2.过敏反应较少见，但也可引起皮疹，药物热。少数可引起黄疸，原有肝脏疾病者甚至可引起急性肝坏死。
3.可引起精神症状如幻觉、谵妄，大多发生于用药后3～5日，停药后两日内可消失。
4.口服后可发生胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。

【副作用】
1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%?10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。

2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。

3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。

4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。

【细菌对青霉素类产生耐药性】

细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制：

1.细菌产生β内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；

2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变；

3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见，也最重要。

青霉素类抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超过2小时，主要经肾排出，多数品种可经血液透析清除。
按我国卫生部规定，使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验，阳性反应者禁用。

【注意事项】
1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍，以免分解失效。
2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴，以免发生沉淀或降效。
3.氯霉素与青霉素一般不要联用，因氯霉素为抑菌剂，而青霉素为繁殖期杀菌剂，联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论，意见不一，因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法，如需联用，宜先用青霉素2～3小时后再用氯霉素。
4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性，因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化，可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用，对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。
5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用，妊娠末期产妇慎用，哺乳期妇女忌用。

应用青霉素前除做皮试外，还要注意以下几点：

1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素，万一发生过敏反应，可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，都要立即告诉医生护士。
2、注射完青霉素，至少在医院观察20分钟，无不适感才可离开。
3、不要在极度饥饿时应用青霉素，以防空腹时机体对药物耐受性降低，诱发晕针等不良反应。
4、两次注射时间不要相隔太近，以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时，开始速度不要太快，每分钟以不超过40滴为宜，观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。
5、如果当天有注射青霉素史，在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，应及时送医院诊治。

青霉素配伍应用中的相互作用：

近年来，临床中出现滥用药物的问题，造成一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物的配伍应用，所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。

1 青霉素不可与同类抗生素联用

由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。

2 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药

青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。

3 青霉素不可与氨基苷类联合用药

两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。

综上所述，青霉素联用不当，由于药物的相互作用，而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素，严格掌握用药的适应证，合理联用，措施得力，减少不必要的不良反应。

【青霉素家族】

青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β－内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。

【青霉素浓缩法】

利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成，所以只能杀死生长繁殖中的细菌，而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中，野生型被青霉素杀死，而突变型则不被杀死，从而淘汰野生型，使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌，是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。

【岛青霉素】

稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米"，这主要是由于岛青霉(Penicillium.islandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米，大约一周可死于肝肥大；如果每天饲喂0.05g黄变米，持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现，肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Silanditoxin)外，还可产生环氯素(Cyclochlorotin)，黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。
岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性，其中黄天精的结构和黄曲霉素相似，毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死，长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类，对小鼠经口LD50为6.55mg/kg体重，有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变，小剂量长时间摄入可引起癌变。

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