新药物发现有望用于抗乙肝病毒

来自湖北工业大学中德生物医学中心的最新消息，一种新型抗乙型肝炎病毒（hbv）的rna（核糖核酸）适配子药物，有望在不久将来应用于临床研究。该中心主任胡康洪博士率领的科研团队，长期致力于乙型肝炎病毒（hbv）复制机理和抗hbv药物新靶标的研究，他们通过selex技术，筛选到与hbv聚合酶p蛋白强亲和力、高特异性的rna适配子。在细胞水平上发现：rna适配子表现出良好的抗乙肝病毒复制的效果。相关成果发表在众多国际期刊上，并且获得多项国家授权发明专利。

研究发现，hbv感染是人类患慢性肝炎的主要病因，也是诱发肝硬化和肝癌的最主要原因。乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区hbv感染的流行强度差异很大。据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过hbv，其中3.5亿人为慢性感染者，而且由于肝硬化的早期症状表现得并不十分明显，所以死亡率也比较高，每年有将近100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（hcc）。而在人口大国的中国，乙肝病毒携带者人数近1亿，约占中国人口的7.81%。医学专家认为，hbv感染引发的乙型病毒性肝炎已经成为威胁全球健康的主要公共健康问题。

据了解，目前国内外医学界针对慢性肝炎的抗病毒治疗主要采用重组干扰素和以拉米夫定、阿地福韦为代表的化疗药物，但化疗药物的治疗效果不仅存在着停药后病毒反弹、长期服用产生耐药性、价格昂贵等诸多弊端，而且高剂量重组干扰素的持续应答率低，一般仅有30%―40%，而且伴有严重的副作用。

胡康洪介绍，正在兴起的小rna药物提供了一种有价值的抗病毒选择机会，主要包括小干扰rna和rna适配子。小干扰rna是一段约60个碱基对的短核糖核酸，它可以在体内rna干扰系统作用下，加工成与目标mrna（信使rna）互补配对的20个碱基对左右的双链rna，进而在核酸酶作用下将目标基因沉默掉。理论上，在庞大的转录组中，通过互补杂交配对，小干扰rna应能准确地捕捉住目标序列并降解它。

“但是，实际的体内试验发现，由于20个碱基过少过短，很多情况下造成了小干扰rna的‘脱靶效应’，即它们通过错误的杂交配对，把重要的非目标基因也沉默掉了，从而造成很强的毒副作用，这一缺点使它成为临床真正应用的巨大绊脚石。”胡康洪对记者说道。

胡康洪和他的研究团队经过多年研究，终于筛选到一批能抑制hbv复制的适配子。“这些适配子可以被看成一种诱饵分子，它们取代野生型病毒的某种重要rna元件，封闭了hbv p蛋白的关键功能性位点。目前，我们正开展转基因小鼠的体内试验，试图验证这些适配子的抗病毒功效并测试药物毒性。”胡康洪介绍说。

展望未来，胡康洪充满信心。他向记者解释道，也许是因为这些rna长达60多个碱基，杂交错配几率小很多，细胞毒性小。适配子是在高级结构上模拟野生型乙肝病毒的重要rna元件，成为病毒p蛋白高保守靶点的竞争抑制剂，这在机理上完全不同于小干扰rna的情况，而且很好地规避了目前临床上传统化疗药物的耐药性问题。较强的抗病毒活力和较低的细胞毒性，使得该类rna适配子有望发展为临床应用的新型抗hbv药物。

目前治疗乙肝的抗病毒药物有哪些呢？哪几种效果好呢？

目前抗病毒的药物有很多，常用的有：
恩替卡韦
，
阿德福韦酯
，干扰素，
拉米夫定
，
替比夫定
等等，具体要是看病人的具体情况而定。

治疗乙肝有什么好药

目前被国内外专家公认的疗效确切的抗乙肝病毒药只有α干扰素和拉米夫定，国内近年又推出了苦参素。其他几种抗乙肝病毒药如单磷酸阿糖腺苷、膦甲酸钠等，虽有一定的抗乙肝病毒作用，但因副作用多等原因，临床应用不多，有的在国外已被淘汰。评价抗乙肝病毒药的标准首先是有效（抑制和杀灭乙肝病毒），其次是副作用小，病人可以长期应用。然而，符合上述条件的药物还不多，所以，从医生到病人都要珍惜现有的抗乙肝病毒药物。慢性乙肝是个非常复杂的疾病，即使应用了抗乙肝病毒药，治疗也可能失败，主要原因有如下几条。

适应症不妥

不管干扰素还是拉米夫定，都有严格的适应症，不是所有的感染乙肝病毒的人都能应用。这两种药共同的适应症是慢性乙肝病人，转氨酶升高达正常值上限的2～10倍，肝脏炎症反应明显者。这时病人正处于“免疫清除期”，即体内的免疫功能启动，对乙肝病毒发起围剿和清除，此时应用抗病毒药助一臂之力，效果显著。在“免疫耐受期”，转氨酶正常或少许超过正常值，肝脏炎症轻或无，例如乙肝病毒携带者，体内免疫功能对乙肝病毒“熟视无睹”，这时应用任何抗病毒药也是枉然，对此，干扰素、拉米夫定的效果极为有限。

如果适应症选择准确，疗效会明显提高，选择不当，滥“干扰”、“滥抗毒”，不但不能收到满意疗效，还会挫伤病人的治疗信心，或对抗病毒治疗产生抵触情绪，并制造“抗病毒无效论”，影响乙肝病人正常用药。

抗乙肝病毒药物有局限性

慢性乙肝并非用上干扰素或拉米夫定就万事大吉了，更不是用药后一定会康复。其实，抗乙肝病毒药都有其局限性，目前所有抗病毒药都对乙肝病毒复制的原始模板（cccDNA）无效，一旦停药，乙肝病毒就很快以cccDNA为模板继续复制，结果大量新生乙肝病毒又猖獗起来，造成肝病复发。医学家们指出，如坚持长期用药，最大限度地压制体内病毒的复制，再加上自身的免疫功能参与，方可最终将病毒清除，患者才有可能康复。

慢性乙肝病人的用药，必需消除速战速决、一蹴而就的观念，要有长期用药的准备。“速效论”是假话，不能相信。

抗乙肝病毒药的另一个局限性为病人对其“应答率”不是100％（应答指病人用药后HBeAg转阴，抗－HBe转阳，HBVDNA转阴，转氨酶正常），干扰素治疗慢性乙肝的“应答率”在40％左右，而远期应答率仅为30％左右。拉米夫定治疗慢性乙肝时，用药1年，HBeAg转阴率不到20％，发生抗－HBe转阳者仅15％左右，尽管HBVDNA转阴率高达96％～100％，但HBeAg不转阴或抗－HBe不转阳，就易于复发。因此，我们既要看到抗病毒药的有效性，也要了解其局限性，正确认识这些药物，不能因其“局限性”而弃之不用，也不能因其“有效”而盲目乐观。

药物的毒副作用

“是药三分毒”，抗乙肝病毒药也有毒副作用，这又往往因人而异。应用干扰素除可引起流感样症候群之外，还可引起白细胞、血小板减少，也有脱发、抑郁等情况发生，有时因为毒副作用使治疗受挫。拉米夫定有时可引起胃肠道反应。

乙肝病毒变异

慢性乙肝是个复杂多变的疾病，在抗病毒药物作用下和人体免疫压力下，病毒常常发生变异，这可导致治疗失败。治疗过程中、患者病情也经常波动，出现反复，这不一定归咎于抗病毒药物的应用。另外，慢性乙肝病人的免疫功能失调，在治疗中可发生“混合感染”，如乙肝＋丙肝，乙肝＋丁肝，乙肝＋甲肝等，或乙肝合并脂肪肝，有时又因滥用药、饮酒等，使病情复杂，治疗更困难，这都不是抗病毒药的过错。分析和找到失败原因再采取措施，仍然会取得疗效。

在应用抗乙肝病毒药过程中，要细致观察，多方分析，抗乙肝病毒药不是“万能灵药”，其他药物如抗肝纤维化、调节免疫功能方面的辅助用药也是非常必要的。治疗乙肝失败，不能否定抗病毒药物，大家也不可苛求抗病毒药。乙肝治疗学发展至今，最大的进步是确立了抗病毒为主的综合治疗战略，如果不去抗病毒，就要走回头路，千百万乙肝病人将无所适从。当然，对抗病毒药的不足，科学家早已察觉，现在正深入研究和开发更有效的抗病毒药，应当说前景是乐观的。

能杀死乙肝病毒的疫苗何时问世

你说的是 治疗性乙肝疫苗吧。

据说是今年年底有望研制成功。

我去帮你搜一下。

新华社北京4月22日电（记者 周婷玉）中国工程院院士、卫生部免疫规划专家咨询委员会主任委员赵铠22日在新闻发布会上透露，我国正在开发乙肝治疗性疫苗，其中一种抗原抗体复合物已经进行临床三期研究，今年年底有望出结果。临床二期的研究已看到效果。

经过22年的艰辛研发，备受关注的治疗性乙肝疫苗终于进入“收官阶段”。日前，中国工程院院士、复旦大学教授闻玉梅在参加由中科院武汉病毒所承办的“第三届中日科学论坛”时透露，由其实验室承担的治疗性乙肝疫苗研究将在今年底完成三期临床试验，届时，我国有望成为首个用治疗性疫苗治疗乙肝的国家。

据介绍，慢性乙型肝炎之所以难治，原因之一是机体对乙型肝炎病毒（HBV）产生了一定程度的特异性免疫耐受。由于机体对HBV无免疫应答反应，使得病原微生物持续在人体内存在。治疗性乙肝疫苗研发的设想，就是希望通过调动机体的免疫应答来对抗体内的病毒。

“传统的预防性疫苗是调动正常人的免疫，而治疗性疫苗调动的是已经感染的病人的免疫，它介于药和预防性疫苗之间。”早在1988年，闻玉梅带领的研究小组就开始研究一种由乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙肝免疫球蛋白（HBIG）组成的免疫原性复合物，用其激活人体的免疫应答，从而降低病毒含量甚至清除病毒。

“动物模型试验完成后，又通过了安全性临床试验和二期临床试验。二期临床的结果表明，该疫苗具备和普通干扰素同样的治疗效果。”闻玉梅告诉记者，虽然三期临床试验到今年底才结束，但是她对结果充满信心，“我们用的是抗原抗体复合物，它可以使病人的身体对病毒从不认识到认识，再调动免疫应答来进行处理。”

由于个体免疫能力和健康程度存在差异，闻玉梅坦承，治疗性乙肝疫苗也不可能百分之百地治好所有病人，“能达到30%的治愈率就已经很好了”。闻玉梅打了个比喻：如果患者在治疗后乙肝病毒核酸下降，就可以得铜牌；如果E抗原转阴、E抗体出来，可以得银牌；如果表面抗原转阴、表面抗体出来，可以得金牌。“我们的目标是银牌，同时也在朝着目标努力，至于金牌还没有人拿过。”

虽然治疗性乙肝疫苗并非包治乙肝的灵丹妙药，但是相比干扰素而言，它具有副反应小、成本低、治疗周期短等优点。闻玉梅表示，如果临床结果满意，希望能尽快通过相关审批程序，走向市场为老百姓服务。

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