Mol,Therapy：新型DNA疫苗可以打破免疫耐受增强抗肿瘤免疫应答

Wistar研究所和Inovio制药公司的科学家们开发了一种新型DNA疫苗，通过分子设计增强对癌症抗原靶点的免疫应答。相关研究结果发表在国际学术期刊Molecular Therapy上。

癌症免疫治疗可以利用机体的天然免疫防御机制靶向和杀死癌细胞，在癌症治疗和预防方面展现出巨大前景。DNA疫苗也可以诱导机体激活免疫防御机制，通过肌肉注射的方法向机体内导入合成的DNA序列，指示免疫细胞发生激活并靶向特定抗原。这种方法能够产生强力的免疫反应对抗一些感染疾病，也可以帮助清除因病毒感染引起的肿瘤。

最近一些研究发现了肿瘤相关抗原或在肿瘤细胞上特异性表达的蛋白，而在正常细胞上不存在。这些发现推动了针对其中一些靶点的DNA疫苗的开发。

不幸的是，大多数靶向肿瘤相关抗原的疫苗因为免疫原性较差，至今没有产生可以对抗大多数癌症的治疗效果。尽管肿瘤相关抗原特异性地存在于肿瘤细胞，但是这些抗原引起的免疫应答很微弱，它们经常会被当做自身抗原而被机体的天然免疫耐受机制所耐受，从而限制了疫苗的作用。

WT1是一个在多种癌症中存在过表达的肿瘤抗原，因为免疫耐受的存在许多针对WT1的疫苗都无法引起免疫应答。在这项研究中，研究人员开发了一种新型WT1 DNA疫苗，通过被修饰的DNA序列将WT1标记为外来物从而打破动物模型体内对WT1的免疫耐受。

“我们开发的这种方法或许可以增强对表达WT1的癌症的免疫应答，这种免疫应答有望对多种癌症产生治疗作用。我们的疫苗还为肿瘤免疫联合治疗提供了新的可能，与其他免疫治疗方法联合使用或许可以将针对某些癌症的治疗效果最大化。”文章作者David B. Weiner这样表示。

研究人员对DNA疫苗进行了优化，既维持了与天然序列的高度同源性，也包含了新的序列变化区别于天然WT1，使其更容易被免疫系统所识别。这项研究表明这种新型疫苗设计能够诱导小鼠和非人灵长类动物体内产生WT1特异性的强力T细胞应答，也会引起抗体合成并且没有显著毒性。这种新型疫苗能够打破免疫耐受并诱导长期免疫记忆，优于之前的WT1疫苗。非常重要的是，这种新型疫苗已经可以刺激白血病小鼠模型产生具有治疗作用的抗肿瘤免疫应答。

核酸疫苗的核酸疫苗-特点

优势
与传统的灭活疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，核酸疫苗具有如下优点：1 免疫保护力增强
接种后蛋白质在宿主细胞内表达，直接与组织相容性复合物MHCI或II类分子结合，同时引起细胞和体液免疫，对慢性病毒感染性疾病等依赖细胞免疫清除病原的疾病的预防更加有效。
2 制备简单，省时省力
核酸疫苗作为一种重组质粒，易在工程菌内大量扩增，提纯方法简单，且可将编码不同抗原基因的多种重组质粒联合应用，制备多价核酸疫苗，这样可大大减少人力、物力、财力以及多次接种带来的应激反应。
3 同种异株交叉保护
这是基因疫苗的最大优点之一。在制备基因疫苗时，可通过对基因表达载体所携带的靶基因进行改造，从而选择抗原决定簇。
4 应用较安全
接种核酸疫苗后，蛋白质抗原在宿主细胞内表达，无因毒力返祖或残留毒力病毒颗粒而引发疫病的危险，也不会引起对机体的不良反应。
5 产生持久免疫应答
免疫具有持久性，一次接种可获得长期免疫力，无需反复多次加强免疫。Wolff等报道，在注射后19个月仍可检测到外源基因相当数量的表达。
6 贮存、运输方便
核酸疫苗的质粒DNA稳定性好，便于贮存和运输，无须冷藏。
7 可用于防治肿瘤
CTL应答也是机体杀死癌变细胞的有效清除途径。若能找到在细胞恶性转化过程中的关键蛋白，就能制备肿瘤的CTL疫苗。该基因疫苗接种后，可诱发机体产生CTL免疫应答，对细胞的恶变进行免疫监视，对癌变的细胞产生免疫应答，从而为癌症的预防和免疫治疗提供强有力的新式武器。
潜在危险
1 质粒DNA可能诱导自身免疫反应，但是人和动物的许多试验表明质粒DNA诱发自身免疫性疾病的可能性较小。目前已有一项DNA疫苗的接种研究表明，免疫动物血清中未检测到抗DNA抗体。但在DNA疫苗的临床试验中。应对接种者进行抗DNA抗体检测。
2 持续表达外源抗原可能产生一些不良后果。质粒长期过高水平地表达外源抗原，可能导致机体对该抗原的免疫耐受或麻醉。在成年动物，尚未见到因DNA疫苗接种而诱发免疫耐受的例子。但新生动物的免疫系统尚未成熟，可能将外源抗原认为自己成分而形成耐受。另外，持续低水平表达的抗原可能会被血中的中和抗体清除，不能引起足够的免疫应答，从而使疫苗的预防作用得不到充分的体现。
3 肌肉注射质粒后，仅有很少部分被肌细胞所摄取，反复用PCR技术检查血中质粒，结果为阴性，揭示肌注后逸入血流的疫苗质粒数量是微不足道的，质粒去向如何尚待进一步阐明。
4 影响核酸疫苗诱发机体免疫应答的因素很多，目前已知的主要有载体设计、核酸疫苗的导入方法、佐剂及辅助因子会对其免疫效果有影响。另外年龄和性别因素、肌注剂量和体积、预先注射蔗糖溶液等都会对肌注质粒DNA表达有影响。
5外源DNA注入体内后，可能整合到宿主基因组上，使宿主细胞抑癌基因失活或癌基因活化，使宿主细胞转化成癌细胞，这也许是核酸疫苗的诸多安全性问题中最值得深入研究的地方。Whalen等认为：通常用于实验核酸免疫的剂量（100ug质粒）相当于1013拷贝，当注入肌肉后，绝大部分被降解和清除，但此问题仍待进一步研究证明。

求基因免疫的论文

六、基因疫苗的优点和存在的问题
与传统疫苗相比，基因疫苗具有以下显著的优越性：
1、质粒DNA非常稳定，易于贮存和运输，使用方便。而且制备简单，容易大量生产，成本低。对于毒性大、危险的病毒，以及难以提取抗原的疫苗，基因疫苗的制备相对安全，容易得多。
2、质粒DNA在宿主体内可较长时间存在，抗原基因在体内持续表达产生抗原蛋白，不断刺激机体免疫系统产生长程免疫，免疫效果可靠。
3、基因疫苗不仅可以产生体液免疫应答，而且可以导致细胞毒T淋巴细胞激活而诱导细胞免疫，而传统的疫苗只有活苗可诱导细胞免疫，但存在活疫苗的毒力回升的危险。
4、用核心蛋白保守DNA序列制备的基因疫苗对病原体（细菌或病毒）的各变异亚型都可产生免疫应答，从而避免因病原体变异而造成的免疫逃避问题。
5、一个质粒载体可克隆多个抗原基因组成多价苗，从而一种基因疫苗可预防多种疾病。
6、质粒DNA无免疫原性，不会像重组疫苗那样诱发针对载体的自身免疫反应，至少目前没有检测到抗DNA抗体的报道。另外，基因疫苗还不会受机体已有抗体的影响。作为一类新型疫苗，基因疫苗还有不少需要进一步研究的问题：
1、安全性问题：质粒DNA一般不会整合到宿主细胞的基因组上，目前也未发现插入突变的证据。但不能完全排除少数质粒DNA插入到染色体上引起突变的可能性。一旦整合到基因组中就可能使细胞癌基因激活或抑癌基因失活。
2、保护效率问题：目前为止，基因疫苗的免疫效率很难达到百分之百的免疫保护，且存在明显的种属个体差异，这可能与不同动物细胞需要不同启动子、抗原基因、给药方法途径、给药量有关。
3、免疫耐受问题：基因疫苗体内持续表达产生抗原蛋白，可能打破机体本身的免疫平衡，引发免疫耐受。（注：8）
七、基因疫苗疫苗的应用
DNA疫苗应用的 域很广,至今已经被用在预防至少 十种传染病的实验上.其中包括病毒,细菌及原虫等各种型式微生物的感染症.也有人把DNA疫苗用在部分传染病的治 上.此外它也被用在某些癌症的预防或治疗上.
(1) B型肝炎。B型肝炎病毒(HBV)的DNA疫苗是目前被研究得最详细的DNA疫苗之一.现 B型肝炎疫苗的成分是以基因工程技术合成的S抗原制成.一般而言,这种疫苗的效果相当 错.但是免疫 正常的 轻人仍有少於5%的人无法产生足够的抗体.研究发现, 用肌肉注射B型肝炎病毒DNA疫苗即可产生较好的免疫保护:同时产生抗HBV的抗体及细胞毒 性T细胞反应[32,33].对於一部份在接受传统疫苗注射之后,无法产生足够保护 的个体,DNA疫苗也有错的效果[34].在B型肝炎病毒DNA疫苗中,CpG结构小段是很好的免疫激剂,它加强 B型肝炎病毒DNA疫苗的免疫反应[35]. 过在黑猩猩的实验显示,B型肝炎病毒DNA疫苗的效果,依赖的DNA 很大,而且必须一再的追加注射才能维持长期的免疫. 除用在预防B型肝炎病毒感染,也有人 用B型肝炎病毒DNA疫苗治B型肝炎.在一个B型肝炎病毒转殖鼠的研究当中,B型肝炎病毒DNA疫苗成功地诱发 B型肝炎病毒表面抗体, 但清除 血液中的B型肝炎病毒表面抗原,肝细胞中B型肝炎病毒的mRNA也消失,同时并 会对肝细胞本身造成伤害,表示具有B型肝炎病毒特 性的T细胞也 与其中的反应.除动物实验,B型肝炎病毒DNA疫苗的人体实验,包括用在预防及治,都已经展开.结果相当地令人期待. （注：2）
(2) 流行性感冒病毒(Influenza) 。流行性感冒病毒的一个重要特徵是它会 断的突变,主要是其hemagglutinin 及neuraminidase 个表面蛋白会 断变 ,出现新的病毒株,进而导致大规模的传染.现在的去活性疫苗注射,必须预测可能的病毒株,然后再进疫苗的制造.一旦出现预测错误,或有新的病毒株出现,则现有的疫苗可能会无效. 流行性感冒病毒的核蛋白(nucleoproteins, NP),相对地比较 会有变,可能可以产生跨种病毒的保护 .可惜在自然感染下,核蛋白本身并不足以产生足够的免疫 ,保护宿主免於感染. 关於流行性感冒病毒的DNA疫苗实验,最早是有人成功地用流行性感冒病毒的hemagglutinin(H7)基因,在鸡上产生保护.此外,针对流行性感冒病毒会不断突变的问题,曾经有人用含有流行性感冒病毒核蛋白基因的DNA疫苗,在鼠体内诱发出针对A型性感冒病毒的保护.这样的结果, 证明能应用在人体身上,将是 性感冒的预防工作上,一个很重要的突破. （注：3）
(3)人类免疫缺陷病毒(HIV)人类免疫缺陷病毒感染会引起免疫系统崩溃,出现所谓后天免疫缺陷症候群(AIDS),又称为爱滋病.虽然,随著抗爱滋病药物的研发,爱滋病的治疗已经有许多进展.但是,抗病毒药物的副作用很大; 人类免疫缺陷病毒会一再突变,出现药物的抗药性;并且一旦停药,病毒又将增生,甚至导致发病;再加上药物的费用很昂贵,大部分爱滋病盛行的国家都负担不起.这些因素加在一起,使得爱滋病至今仍然可以算是一种不治之症,.所以面对爱滋病毒的防治问题,发展一种有效的爱滋病毒疫苗,显然是值得努力的，而且是最有可能奏效的方向. （注：4）
(4) 结核菌 结核病至今仍是全世界最重要的传染性疾病之一,尤其在爱滋病及其他免疫缺陷病患的数目增加以后,结核病的重要性又逐渐提高.抗药性结核菌的出现及逐渐普遍,也使得预防结核菌感染日形重要.卡介苗是目前唯一可以用于预防肺结核的疫苗,但效果有限.在结核菌的慢性感染中,结核菌通常会表现出一些感染晚期特有的蛋白,这些抗原可以引起强 的免疫反应,可能可以用作DNA疫苗的主要成份.动物实验已经证实,含有热休克蛋白65的DNA疫苗,施打在 鼠身上以后,可以减少感染。（注：5）
（5）丙型肝炎DNA疫苗 1996年，Major等将编码HBV核心蛋白的主要抗原决定簇基因与HBV主要蛋白基因融合，构建了重组 HCVDNA疫苗，免疫接种小鼠后，成功地诱导了对两种抗原的免疫应答并检测到了两种病毒的抗体。同年，Tobushige K等将HCV核心蛋白基因的。DNA构建核酸疫苗后，免疫BALB／C小鼠后也产生了针对核心蛋白的免疫应答。
(6)单纯疱疹DNA疫苗　最近Kriesel等将编码HSV-2型gD2和pRSVnt免疫BALB/c小鼠，13天后用半数致死量的HSV攻击，获得满意结果，而对照组的小鼠均先后死亡，表明单纯疱疹DNA疫苗对动物有保护性作用。
(7)疟疾DNA疫苗　1994年Sedegah等构建的质粒DNA中含有编码尤氏疟原虫环子孢子蛋白(PyCSP)的基因。该疫苗与目前试验中的疫苗(辐射处理的子孢子)相比，能诱导更高水平的抗PyCSP抗体和CTL，并使16只免疫小鼠中的9只获得了对疟原虫感染的防御作用。最近研究表明疟疾基因疫苗有可能成为最早用于人类的基因疫苗。

乙型肝炎病毒的病毒DNA

乙型肝炎病毒DNA是乙肝病毒的脱氧核糖核酸，是乙肝病毒的的核心物质和病毒复制的基础。在病毒dna携带的遗传基因 ，乙型肝炎病毒DNA分别复制出新的病毒外壳和dna核心，形成大量的新病毒，释放出来继续感染其他肝细胞。
乙型肝炎病毒DNA是乙肝病毒感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示HBV复制和有传染性。HBV-DNA越高表示病毒复制越厉害，传染性强。乙肝病毒的持续复制是乙肝致病的根本原因，乙肝的治疗主要是进行抗病毒治疗，根本目的是抑制病毒复制，促使乙型肝炎病毒DNA的转阴。
乙肝病毒的基因组(DNA)是由两条螺旋的dna链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状;另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股dna。即形成共价闭合环状DNA(即cccDNA)，似乎可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，按照模板的形状复制新的病毒基因就很容易了。病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA聚合酶的催化，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙型肝炎病毒DNA。 乙肝病毒在宿主肝细胞内持续复制是HBV慢性感染的主要决定因素，HBV共价闭合环状DNA (HBV cccDNA) 是病毒复制过程中的一种中间形式，每个感染肝细胞平均有5~50拷贝，半寿期为14.5年。HBV cccDNA既能转录产生3.5kb前基因组mRNA，又能转录出病毒mRNA并翻译产生包括HBsAg在内的病毒蛋白，是乙肝病毒复制水平最特异的指标，但通过肝活检来监测患者肝组织中的HBV cccDNA水平在临床应用上有一定的难度。血清HBV DNA 水平与传染性和疾病进展密切相关，是病毒复制活动最直接和最可靠的标志，是目前评价HBV 复制情况的“金标准”， HBV DNA检测是唯一能帮助确诊隐匿性HBV感染和隐匿性慢性乙型肝炎的实验室检测指标。而HBV DNA定量检测对血清学非典型的慢性HBV感染者诊断至关重要，对非活动性HBsAg携带状态的判定 (血清HBV DNA<2 000IU/ml) 有重要意义，也是了解HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒复制水平主要指标。
慢性感染各个时期具有明显不同的病毒学特征和宿主免疫反应状态和肝脏病理损伤。HBV DNA实验室定量检测有助于确定感染者的状态，对确定是否开展抗病毒治疗及适宜抗病毒治疗方案的选择至关重要。
免疫耐受期 其主要特征是病毒复制活跃，实验室检测感染者外周血有较高载量的HBV DNA，通常高于20,000 IU /mL(1X105拷贝/ml,下同)，血清学检测表现为HBsAg和HBeAg阳性，感染者的ALT多正常或仅有轻微升高，肝脏组织病理学正常或仅有轻度炎症反应。
免疫清除期 实验室检测为HBsAg持续阳性，ALT持续升高，也可有间歇升高。外周血HBV DNA持续维持在较高水平，通常高于20,000 IU /mL，或有波动。处于此期的慢性HBV感染者HBeAg多为阳性，HBeAg阳性表明有较高的病毒复制，传染性较强，可诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。非活动性HBsAg携带状态 约有66%或更多的感染者会发生HBeAg血清转换，实验室检测HBsAg持续阳性，但HBeAg消失，抗-HBe阳性，病毒维持低水平复制，外周血病毒载量低于2,000 IU /mL或检测不到，ALT在正常范围内，肝活检无明显的炎症反应。再活动期 实验室检测ALT间歇升高、肝脏有活动性炎症反应，血清HBsAg持续阳性，可有抗-HBe阳性，或HBeAg阳性。外周血病毒载量可低于2,000 IU/mL。但如发生pre-C/C区突变，HBeAg表达下调或不表达，此时尽管HBeAg阴性，HBV仍处于高复制状态，外周血仍可检测到较高的病毒载量。
乙肝恢复期 每年约1%非活动性HBsAg携带者可自发性清除HBsAg，实验室检测血清HBsAg阴性，可有抗-HBc和抗-HBs抗体阳性，血清中检测不到HBV DNA，称为乙肝恢复（Resolved Hepatitis B），由于我国慢性HBV感染者多在婴幼儿时期感染，自然发生乙肝恢复者较为少见。
隐匿性HBV感染 (Occult HBV infection)血清HBsAg检测阴性，但外周血或肝组织中可检测到HBV DNA。
表1为帮助确定不同感染阶段的实验室检测指标及意义。
慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%，慢性乙型肝炎所致相关肝脏疾病是HBV感染的主要致死原因，我国每年因HBV感染导致的肝硬化、肝癌死亡达30余万例。因此，对慢性乙型肝炎应积极进行干预治疗。慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而降低病死率，改善生活质量。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，以抗病毒治疗最为关键。抗病毒治疗主要通过长期抑制HBV复制来实现上述目标。抗病毒治疗主要用于免疫清除期和再活动期的活动性慢性乙型肝炎患者。因此，首先需要通过HBV DNA的定量检测等可靠的实验室诊断来确定慢性乙型肝炎适宜治疗患者及治疗时机，并据此确定合适的治疗方案。此外，治疗过程中通过HBV DNA的定量检测监测病毒学应答对于判定抗病毒疗效、调整临床抗病毒治疗方案及预后等有重要意义。
目前的治疗乙型肝炎的药物主要是包括两类：一类为普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α，另一类为核苷（酸）类似物。干扰素具有增强免疫和抗病毒作用，通过一定疗程可使部分患者获得较为持久的应答，有研究报道接受长效干扰素治疗患者中HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率可达到3%~10%。患者HBsAg消失或血清转换的比率高于核苷（酸）类似物，但干扰素类药物治疗存在不良反应，限制了其在临床的广泛应用。核苷（酸）类似物通过抑制逆转录过程，以抑制病毒复制，抑制病毒作用较强，但短期内不能清除肝细胞内HBV cccDNA，停药后复发率高。一直认为，核苷(酸) 类似物治疗慢性乙型肝炎，HBsAg清除率较低，难以作为治疗终点指标，但近年来，随着临床抗病毒治疗方案的不断优化和完善，通过持续的核苷 (酸)类似物抗病毒治疗，慢性乙型肝炎HBsAg清除率有所提高，部分报道可达6%。
HBV DNA的定量检测除用于慢性乙型肝炎的诊断外，患者外周血中HBV DNA载量也是决定是否进行抗病毒治疗的重要指标，几乎各国慢性乙型肝炎防治指南均推荐依据病毒载量确定是否开始抗病毒治疗。血清HBV DNA定量是确定患者抗病毒治疗适应证的重要指标，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL，且有肝脏活动性炎症者 (ALT升高，或肝活检发现肝脏炎症指数≥G2)，即应开展抗病毒治疗。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者往往病史较长，病变长期积累，肝硬化年发生率达8%~10%，高于HBeAg阳性慢性乙型肝炎(2%~5%)，因此，更应积极开展对HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗，当HBVDNA ≥2 000 IU/mL伴有肝脏活动性炎症指标时，即应开始抗病毒治疗。
血清HBV DNA水平的下降为判定抗病毒治疗效果的重要依据，是基于应答指导的治疗 (response-guided therapy) 的重要指标。因此，治疗前应有基线水平检测，一旦开始治疗，则应每3~6个月检测一次，动态监测HBV DNA水平的变化，同时检测ALT、HBeAg和抗-HBe。核苷（酸）类似物治疗线路图（roadmap）主要依赖HBV DNA的定量检测确定病毒学应答情况，对判断疗效、预后和耐药发生至关重要，是对治疗方案进行优化和调整的重要依据。如果HBV DNA水平在核苷（酸）类似物治疗有效，同一药物继续治疗；否则为治疗失败应进行联合治疗。其中治疗24周时的血清HBV DNA绝对水平若低于60 IU/mL为完全病毒应答，可继续同一药物治疗；高于60 IU/mL但低于2 000 IU/mL为部分应答，应根据选用的具体药物确定是否调整。治疗24周时患者血清HBV DNA水平高于2 000 IU/mL则为应答不充分。

肝炎分为哪几种肝炎？它们各有什么不同呀？？

肝炎类型

4、肝炎

毒物、毒素等物质中毒引起者称为中毒性肝炎；细菌引起者称为细菌性肝炎；病毒引起者称为病毒性肝炎。故而肝炎一词是各种不同原因引起的肝脏发炎的总称。但目前所说肝炎是狭意的病毒性肝炎的代言词。

5、病毒性肝炎

目前病毒性肝炎已有甲、乙、丙、丁、戊、庚、输血传播病毒七型，分别由甲型肝炎病毒（HAV)、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）、庚型肝炎病毒（HGV）、输血传播病毒（TTV）等引起。

6、病毒性肝炎的临床分型

根据7种病毒性肝炎在临床上表现的共性，常用于诊断的临床类型有：

（1）急性黄疸型肝炎（少数可转变成慢性重型肝炎）。

（2）急性无黄疸型肝炎（部分可迁延不愈或反复发作，可成为慢性，以乙型、丙型、丁型、庚型肝炎多见。

（3）慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎。

（4）瘀胆型肝炎。

（5）重型肝炎（急性重型、亚急性重型、慢性重型）。

7、七种病毒性肝炎感染率

根据1996年全国第二次肝炎普查:甲型肝炎的感染率其平均阳性率为80.9%，是我国甲肝的总感染率（但80.9%的人并非都已有病,而仅是受过甲肝病毒侵袭而已)。乙型肝炎的感染率为57.6%；丙型肝炎感染率为3.2%；丁型肝炎病毒的感染率为1.15%；戊型肝炎感染率为18.1%；庚型肝炎病毒的感染率为8%。输血传播病毒至今尚未分离成功，感染率无报道。
（一）为什么家庭情感支持对肝病恢复至关重要？

家庭是社会的基本元素，是每个人心灵与情感的归宿，当家庭某个成员患病时，他首先要通知的就是其他家庭成员，尤其对于肝病患者，由于得的是传染病，或许他（她）会受到同事朋友的疏远，此时便会把所有的情感寄托于家庭，家庭成员对患者的态度便会直接影响患者的情绪，甚至家庭某个成员的一句话，一个动作，都会给患者敏感的心灵造成震憾或伤害。如果此时家庭成员不很好地把握自己的情绪，知道患者病情后悲观绝望、痛哭流涕，则会使患者对治疗失去信心而影响病情恢复。另有些人，在对消毒隔离知识一无所知的情况下，对家庭中肝炎患者采取嫌弃疏远的态度，使患者自尊受到伤害，不仅影响患者治疗，还使之产生悲观厌世，自暴自弃情绪而加重病情，以上几种情况均不利于患者病情的恢复。正确的应该是：真诚关怀病人，情感上互为支持，使之体会到家庭的温暖；让患者明白其在家庭中的重要地位，帮助患者树立战胜疾病的信心；通过语言交流，眼神传递以及皮肤的接触等形体语言，让患者感受到未被家庭和社会遗弃，使其心灵受到爱的滋润而保持乐观、向上的心态，从而能积极配合治疗，争取早日康复。

（二）非肝病者与肝病患者如何相处？

非肝病者与肝病患者相处时要防止两个极端，一种极端是怕传染自己，疏远孤立患者，使患者产生自卑心理，不利于其病情恢复。另一种极端是为了表示对患者的亲近不嫌弃，完全抛弃消毒隔离制度与患者没有原则地密切接触，以至于自己传染上肝炎，正确的做法是：

（1）从情感上支持患者，拉近与患者的距离，多对其加以关心，鼓励患者倾诉自己的不愉快，帮助其消除恐惧、自卑、绝望心理，建立起开朗乐观的治病、养病的生活态度，使患者感觉到自己并不孤立，亲朋与自己心灵相通。

（2）非肝病者与肝病患者对疾病的理解达成共识，多了解肝病的传播途径，消毒隔离措施，治疗手段等，在患者理解的前提下采取相应的消毒隔离措施。其实患者是不愿意将肝病传染给亲朋好友的，有的甚至主动躲避亲朋，此时亲朋应主动找患者沟通，在对医学知识共同理解的前提下友好接触。

（3）注意小节，不要让一些细小的事情对患者造成伤害，譬如握手、拥抱、拿取患者刚拿过的东西等等，是不会传染上肝炎的，此时非肝病患者不必过分小心而伤害肝病患者的自尊。

（三）肝炎病人可以结婚吗？

我们在门诊上常常有不少患者及家属询问：肝炎病人可以结婚吗？得了肝炎，尤其是慢性肝炎，久治不愈，反复发作，有的人认为结婚成亲，冲冲喜可以把病治好；也有的成亲心切，未等病体康复就成亲，其实这种做法是错误的。

众所周知，肝炎是一种传染病，在病人体内带有大量肝炎病毒，可以通过吃饭、接吻、性生活等密切接触把病传染给配偶。因此，肝炎病人在病体未完全康复之前是不宜结婚的。所以，未婚肝炎患者要积极配合医生适当休息、治疗，在症状体征改善，肝功能恢复正常后，并经过一段时间巩固，在医生许可下方可考虑结婚，但婚后要注意不能过度劳累，性生活也要节制，否则容易使病情复发。

至于乙肝病毒携带者，其未婚（妻）则应在婚前接种乙肝疫苗，以抗感染，若是乙肝病毒携带者妇女，在生育分娩后应及时为新生儿接种乙肝疫苗，以预防其患乙型肝炎。

（四）多吃蔬菜和水果有什么好处？

新鲜蔬菜和水果含有丰富的葡萄糖、果糖和维生素。这些糖可提高肝脏的解毒能力，也是人体能量的来源。维生素可增强肝脏修复、更新、解毒、止血能力。同时可减轻疲乏感。尤其是维生素C，这种水溶性维生素有抑制病毒作用，较大剂量维生素C能提高人体免疫力，促进抗体形成，增加白细胞吞噬作用，增强抗病能力。维生素C参与肝内胆汁酸的形成。去甲肾上腺素、色氨酸代谢也需维生素C。实验证明，维生素C可减轻肝细胞脂肪变性，促进肝细胞的修复和再生，有消除血中多余胆红素利胆作用。还有结合细菌内毒素的能力，减少内毒素对肝脏的损害。另外，蔬菜和水果中含有人体生长不可缺少的无机盐类。

总之，多吃蔬菜和水果，有利于保护肝脏。

（五）保健品中哪些适合肝病患者？

保健品中以下几种比较适合肝病患者：

（1）红枣：红枣具有保护肝脏、促进肝细胞再生和抑制癌细胞生长的作用。困此，肝病患者可以常吃红枣。食用红枣不宜过量，否则有损消化功能，引起腹胀、便秘。

（2）食用菌：食用菌中含有人体8种必须氨基酸中的7种（平茹与草茹中8种全有），而且所含氨基酸的数量与比例和人体每日的需要十分一致；食用菌中所含的蛋白质在人体中的消化率可达80%；食用菌中含有丰富的维生素和矿物质，与人体所需基本吻合；食用菌中脂肪含量仅2%，所含的不饱和脂肪酸具有降血脂的作用；食用菌中的碳水化合物（多糖类）具有一种特殊的能促进和提高人体免疫功能的作用。

（3）冬虫夏草：冬虫夏草具有调节免疫功能、抗毒素、抗纤维化、调整白蛋白/球蛋白比例及一定的降转氨酶等作用。

（4）蜂蜜：蜂蜜气味芳香，性平，有益气，补脾胃、润燥、解毒的功能，对慢性肝病患者有一定的治疗作用。

（5）蜂乳、蜂王浆：蜂乳中含有白蛋白样物质、多种氨基酸、多种酶、维生素、脂肪酸、促性腺样激素、抗生素类物质和多种羟酸；蜂王浆酸是降胆固醇的有效成分。蜂乳、蜂王浆具有滋补壮阳、兴奋造血、抗菌、抗癌、止痛，抗溃疡、促进损伤组织的再生和修复、降血糖等作用。

（6）花粉：花粉中含有多种氨基酸、维生素和许多微量元素；花粉具有促进新陈代谢、改善生理功能、恢复健康与体力等方面的作用。

（7）胎盘：胎盘又称紫河车，具有补元气、益精血、养心肾之功效。胎盘内含有丰富的蛋白质、维生素及铁、钙、磷等微量元素及雌性激素，可以治疗一切虚劳损伤、精血不足之症。

（8）蚂蚁：蚂蚁的蛋白质含量在50%以上，并有人体必须的氨基酸、维生素、微量元素等。蚂蚁有抗炎、止痛、平喘，调节人体免疫功能和保护肝脏的作用。

（9）西洋参：西洋参性凉、味苦甘，具有滋补肾阴、清肺润燥、补中益气、养血柔肝、健脾和胃等功能，有一定的补益扶正的作用。肝病患者脾胃虚弱者可服用西洋参，但肝病急性期和慢性肝病活动期不宜服用。

（六）哪些药物易造成肝损害？

下列常用药物易造成肝损害：

抗生素类中的有：抗结核药物如利福平、异烟肼等，大环内酯类药如红霉素、螺旋霉素，四环素类的四环素、土霉素，抗真菌药物二性霉素B、酮康唑等，青霉素，磺胺类及头孢菌素类除过敏反应，肝损害相对较小。

解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松。

抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪；抗抑郁药物阿米替林；搞癫痫药丙戊酸钠；镇静药苯巴比妥类；麻醉药物氟烷、氯仿等。

抗甲亢药物：丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲亢平等。

抗肿瘤药物：环磷酰胺、卡氮芥、更生霉素、丝裂霉素。

降糖药物：优降糖、拜糖平等。

心血管病药物：安搏律定、α-甲基多巴、普鲁卡因酰胺、异搏定。

抗病毒药物：砷化物无机类、锑剂和治疗原虫类药物。

（七）酒精如何对肝脏生成损害？

酒精吸收入血后，在约90%的肝脏中代谢，仅有10%以原形自肾或肺脏排出，其在肝脏中的代谢需多种酶的参与，经若干反应而最后被氧化为二氧化碳及水。在此代谢过程中任何一环节出现障碍（如酶的缺乏）均可导致代谢停滞，其中间代谢产物的蓄积可对肝脏造成毒性作用，乙醇本身也对肝细胞有明显的毒性作用，如改变肝细胞的线粒体及微管的结构与功能，抑制蛋白质合成、分泌及转运，并且抑制葡萄糖合成及糖异生。当乙醇在线粒体内存在时，使脂肪酸的氧化代谢受到阻碍，血脂在肝内合成增加，并在肝内堆积，导致脂肪肝的发生。由于酒精对肝脏长期反复的损害，可导致肝纤维化，若仍不戒酒不积极治疗，则最终可发展为肝硬化。

（八）脂肪肝病人如何进行饮食治疗？

脂肪肝病人进行饮食治疗原则是：控制热量摄入，限制脂肪的摄取，合理分配各种营养素，增加维生素的摄入，改变不良生活习惯。具体措施是：

（1）控制热量摄入：因多余的热量能使脂肪合成及贮存增多，诱发脂肪肝，因此合理控制热量是治疗脂肪肝的首要原则。以轻体力劳动或脑力劳动者为例，标准体重每日每千克体重需要120千焦（30千卡）热量，超重者适当减少为80-100千焦（20-25千卡），消瘦者为140千焦（35千卡），可随着劳动量增加而酌情增加，肥胖和消瘦者热量按其标准体重计算（其中包括食物中脂肪及烹调油脂）。

（2）限制脂肪摄入：每日进食脂肪的量应控制在总热量的30%以下，并且应注意脂肪的质量，应以植物脂肪为主，尽量避免动物油脂摄入，以摄入含不饱和脂肪酸的油脂为主（如芝麻油、菜子油），因为不饱和脂肪酸具有抗血栓形成和降胆固醇的作用。

（3）全理分配各种营养素，原则为高蛋白，低脂肪，适量糖。三大营养物所占比例为：蛋白质20%左右，脂肪30%左右，糖为50%左右。

（4）增加纤维素及维生素的摄入：纤维成分可延缓胃排空及肠道糖吸收，有利于减轻脂肪肝病人餐后血糖升高，降低血脂等。维生素B和维生素E参与肝脂肪代谢，保护肝细胞；维生素A及胡萝卜素防止肝纤维化。因此每日用膳食纤维可增至40-60克。

（5）改变不良生活习惯：戒酒、饮食应规律、不要暴饮暴食。对于有糖尿病、高脂血症等患者，其饮食上以适当控制原发症为主要原则。

（九）打了乙肝疫苗不产生抗体怎么办？

在临床上，接种乙肝疫苗不产生抗体有以下几种情况，可分别情况处理：

（1）有些人抗体产生较晚，被称为应答迟缓，可加注1-2针，或者重新接种疫苗，并且适当增加剂量；

（2）可采用0、1、2、12个月的免疫疗程；

（3）在接种乙肝疫苗的同时，合用小剂量的白细胞介素-2；

（4）卡介苗或牛痘能增加对乙肝疫苗的免疫应答，可配合使用；

（5）5%～10%接种者即使全程接种乙肝疫苗也不产生乙肝抗体，或只产生低滴度的抗体，对这些无应答或低应答的人，应多次接种乙肝疫苗直至抗体产生；

（6）还有一部分人，原来是隐性传染者，病毒呈低水平复制状态，“两对半”检查正常，但乙肝病毒DNA（HBV-DNA）阳性，这种人注射疫苗后不会有表面抗体形成。

您已注射了8针乙肝疫苗仍未产生抗体，最好先检查一下血清中的乙肝病毒DNA，因为如果“两对半”检查正常，但乙肝病毒DNA呈阳性，就是隐性感染者，如上述第六种情况，注射疫苗后不会有表面抗体形成。如检测乙肝病毒DNA呈阴性，您还可以采用以下方式：A适当增加剂量，重新增打1-2针；B按上文提到的；（3）（4）项办法接种，在乙肝病毒DNA阴性前提下，采用以上方法能产生抗体，则表明您是产生抗体较晚即应答迟缓者，需要提醒您的是在采用这些方法之前，要详细了解所采用方法的利弊，如采用以上3种方法仍未能产生抗体，您极有可能属于不产生乙肝抗体或只产生低滴度抗体的异人群。

（十）如何采用左旋咪唑三联疗法：

（1）左旋咪唑搽剂（涂布剂LIIS-L）机理：

已证实左旋咪唑主要作用于T淋巴细胞，同时诱生干扰素，增强单核细胞的趋化和吞噬作用，激活巨噬细胞，调控B 细胞产生抗体的作用，左旋咪唑虽是老药，2000年5月美国内科协会在讨论下一世纪对慢性HBV感染策略时，同样推荐使用左旋咪唑，皮肤给药的目的是避免口服左旋咪唑的诸多副作用，提高给药剂量，延长用药时间，从而增加其免疫作用。“三联疗法”中，左旋咪唑搽剂（涂布剂）主要作用体现在：

1）在抗原刺激时，加用左旋咪唑搽剂，可使抗体形成量增加8-128倍；

2）有助于加强抗HBV特异性细胞免疫反应；

3）增强吞噬细胞的吞噬功能，从而加强清除HBV的能力。

（2）潘生丁（双嘧达莫）作用机理：

在临床应用中进一步发现，潘生丁不仅作用于心血管系统方面；而且还可影响腺苷的摄取与代谢，干扰细胞膜表面乙肝病毒受体的表达，从而影响病毒粘附或释放。

1）潘生丁能刺激机体免疫功能，能刺激机体内产生较高剂量干扰素，增加机体抗病毒的能力；

2）能改善肝细胞内血循环，增加肝脏内营养的供应。

（3）乙肝疫苗作用机理：乙肝疫苗在三联疗法中起到打破机体对乙肝病毒免疫耐受的重要作用。

1）乙肝疫苗为特异性免疫刺激剂，能刺激免疫反应系统中的B细胞，进而产生-HBS抗体；

2）能激活CD4+与 CD8+T细胞，进而诱导产生抗HBV特异性细胞免疫反应。

（4）三药联用可能的协同作用：

联用佐剂可增强乙肝疫苗诱导的免疫应答，从而提高患者免疫应答能力，增强免疫效果，汪俊韬教授认为乙肝疫苗要与佐剂联用疗效更显著。巫善明教授等报告乙肝疫苗联合佐剂可以打破机体免疫耐受或低下状态，而提高疗效，促进HBeAg和HBeAg-DNA转阴。

三药联用的临床疗效：

北京军区总院与商丘市第五人民医院临床研究结果，对80例乙型肝炎病毒携带者分两助用“三联疗法”治疗，儿童组12列，成人组68列，观察用药的时间为6-18个月，治疗结束时，观察结果表明：治疗6个月时儿童组HBeAg、HBV-DNA阴转率为58.33%，58.33%成人组HBeAg、HBV-DNA阴转率为38.24%，41.18%；治疗12个月时儿童组HBeAg、HBV-DNA转阴分别累计达83.33%，83.33%，成人组转阴分别累计达47.06%，60-29%，治疗18个月时HBeAg、HBV-DNA阴转累计分别为儿童组均为100%，成人组为54.41%，66.18%。

左旋咪唑搽剂三联疗法的优点：

每用药费不足100元，且副作用小，疗效高。

左旋咪唑搽剂三联疗法的使用方法：

（1）左旋咪唑搽剂使用方法：每周二次，每次1支（500mg），涂于双侧大、小腿内侧的皮肤上，10岁以下儿童每次用量减半或按10 mg/kg计算，一个疗程为半年。

副反应：偶有过敏性皮疹发生，可局部使用皮炎平，也可在涂药24小时后清洗用药部位。

（2）潘生丁使用方法；16周岁以上，75 mg（三片）/日，口服（睡前顿服或每日三次），15周岁以上50 mg - 25 mg /日，疗程半年。

副作用：血液病患者禁用，少数人在使用过程中可有头痛、眩晕、恶心、腹泻、亦有少数病人服药后，短时间面红耳赤（打血管作用），可自行缓解。如症状重难以忍受则应停药。

（3）乙肝疫苗使用方法；乙肝疫苗（基因工程）30 mg/日，三角肌肌注或皮下注射，疗程半年。

治疗乙肝如何选用拉米夫定：

近年来应用于临床抗乙肝病毒药物拉米夫定，作用显著，疗效可观，许多慢性乙肝患者因此受益。如果滥用下去，势必会失去原有的效果。现阶段最重要的问题是必须严格掌握拉米夫定的适应症。专家的一致意见是：慢性乙肝病人，有明确的乙肝病毒复制指标，如：DNA病毒含量在10×5拷贝/毫升以上，转氨酶升高范围在正常值上限的2-10位间无黄疸，年龄在12岁以上，体重在35千克以上是应用拉米夫定的“金指标”和最佳适应症。

下面几种情况不是拉米夫定的最佳适应症。

（1）慢性无症状乙肝病毒携带者，转氨酶正常没有症状，不管有无病毒复制指标（无论“大小三阳和小三阳”）都不宜服用拉米夫定。但据了解目前服此药的人很普遍，浪费了药物、钱财。在目前乙肝病毒携带者的治疗问题还没有特别有效的药物去解决。不能应用拉米夫定治疗乙肝携带者的重要原因是无效，有人服后DNA可能下降后10×3拷贝/毫升以下，一旦停药立即反弹。门诊发现有人服用一年半以上，HBV-DNA转阴，停药后不到一个月又反弹了，况且HBeAg根本不能转阴，因此不能再用此药治疗乙肝携带者了，除非经肝穿刺肝活检证实有慢性肝炎病理改变时，才可考虑应用。

（2）急性重型肝炎或急性肝衰竭，病情危重来势凶猛，此时病人的主要矛盾并不是病毒复制，有的病人甚至无病毒复制指标，威胁病人生命的是肝功能衰竭，依据“缓则治其本，急则治其标”的原则，这是最重要的支持疗法，如输入新鲜血浆白蛋白，人工支持疗法等。

（3）慢性乙肝的急性发作，如果转氨酶大于正常值上限10倍以上，有明显黄疸或血清胆红素大于85.5毫摩尔/升，暂时不宜服用拉米夫定以及其它抗病毒药。而以护肝，退黄，降酶治疗为主，待病情缓解时可给予拉米夫定。尽管拉米夫定不像干扰素那样对免疫功能有强烈影响，但在肝炎急性发作期，为防止免疫损伤不用是上策。

（4）慢性乙肝妊娠或妊娠后感染乙肝，暂不应用拉米夫定，主要原因是拉米夫定对胎儿的影响尚未阐明。尽管国外都有应用报告，且较安全，但我国专家尚未达成共识，为慎重起见，暂不应用是明智的选择。

（5）对3-12岁乙肝患儿在拉米夫定的应用中有一部分患者出现病毒完全受制效应。

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