紫杉类化疗药物个体化用药的分子诊断(赫赛汀说明书)

紫杉类药物，包括紫杉醇和多西紫杉醇，可抑制微管的裂解，导致微管排列异常，使纺锤体失去正常功能，从而妨碍与有丝分裂和其他重要细胞功能的微管重组，故对多种肿瘤有效。然而，个体间药物有效率和毒副反应的显著差异仍然影响着该药物在肿瘤治疗中的应用。相关药物预测分子生物标志的研究就显得日益重要。

1. BRCA1 基因表达检测

BRCA1基因参与了包括核苷酸切除修复系统NER在内的多种DNA修复途径，此过程的完成主要通过BRCA1和细胞内负责DNA损伤修复的蛋白相互作用实现的，而BRCA1在DNA修复损伤中具有核心作用。BRCA1可以诱导增强抗微管药物的作用，包括紫杉醇和长春瑞滨。BRCA1高表达者对抗微管制剂敏感，因此BRCA1基因的测定对选择合适的辅助化疗方案是有益的。

抗微管类化疗药作用于细胞微管，通过影响纺锤体的形成从而抑制细胞的有丝分裂，BRCA1基因高表达对中心体复制的负性调节作用将与抗微管药物协同作用，共同影响肿瘤细胞的分裂。临床研究显示，抗微管药物疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA的表达水平密切相关。

BRCA1基因与铂类药物和紫杉类药物的个体化用药均有联系。BRCA1低表达者对于以顺铂为基础化疗的敏感性高，对紫杉类药物的敏感性则低；而BRCA1高表达者则对抗微管制剂（如紫衫类）敏感，对铂类敏感性差。

但是，关于BRCA1是如何调节细胞对紫杉类药物的反应其具体机制尚未完全明了，目前研究认为其可能机制包括介导不同的凋亡反应、参与纺锤体装配点的调控及中心体介导的微管稳定性有关。

2. MDR1 基因突变检测

MDR1众多位点中26号外显子上的C3435T位点和21号外显子上的G2677T/A位点是目前研究较为透彻的位点，MDR1遗传多态性与P-pg表达和功能的差异对临床治疗药物的处置和转运的影响结果更加明确，将为临床合理用药提供理论和实践依据。

MDR1基因的多态性影响P-pg的表达。目前，很多临床常用化疗药物都已被证实是P-pg的底物，因此P-pg是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白，对肿瘤的个体化治疗意义重大。国内临床研究发现，紫杉类药物化疗效果与MDR1基因的C3435T有明显相关性，但目前研究结果尚无统计学意义。MRD1基因单体型患者2477G-3435C化疗效果明显好于其他型的患者，G2677A/T位点至少携带一个T等位基因的基因型患者化疗有效率明显低于其他两种等位基因患者。

MDR1基因的高表达和多态性使肿瘤细胞对紫杉类化疗药产生耐药性。3435位点TT基因型患者化疗效果较好，可以选用紫杉类药物，而CT基因型和CC基因型的患者效果差，建议改用其他化疗药。2677位点GG基因型患者对紫杉类药物敏感性高，可以使用，GT和TT基因型患者则建议改用其他药物。MDR1 mRNA高表达者不建议使用紫杉类药物。目前我国患者的实际情况仍需后续大量研究。

3. TUBB3 基因检测

TUBB3编码III型微管蛋白（β-tubulin-III）, β-tubulin-III作为细胞骨架和纺锤体主要成分的微管蛋白，在细胞有丝分裂、细胞器组成与运输及信号传导方面发挥着重要作用。研究发现TUBB3基因的突变是患者对紫杉类药物敏感性降低和生存率低的原因之一。TUBB3过表达会使得紫杉类化疗药物的敏感性下降，导致其化疗疗效降低，但具体机制目前还不清楚，可能是由于β-tubulin-III过表达降低了紫杉类化疗药物抑制微管蛋白解聚的效应而诱导紫杉类化疗药物耐药。

TUBB3基因mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。TUBB3基因表达水平低的肿瘤患者接受紫杉类药物的效果较好，中位生存期较长，反之，TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗药疗效较差。

在肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、原发灶不明恶性肿瘤及卵巢癌等多种肿瘤中，具有低水平β-tubulin-III表达的患者对紫杉类药物治疗敏感，建议选用紫杉类药物或以紫杉类为基础的化疗方案。β-tubulin-III高表达者则建议改用其他化疗方案或药物。但卵巢透明细胞癌肿，肿瘤组织中高水平β-tubulin-III表达的患者反而更易从以紫杉类药物为基础的化疗中获益。

研究发现肿瘤病理类型对紫杉类药物影响明显，检测肿瘤的基因表达水平的同时应注意参考其病理性质。β-tubulin-III与紫杉类药物敏感性的关系可能与不同的肿瘤分期有关，在早期或晚期肿瘤中β-tubulin-III可能具有不同的疗效预测意义。

4. STMN1 基因检测

癌蛋白18（stathmin 1，STMN1）与目前临床应用的化疗药物如长春新碱和紫杉类药物的作用点为同一通路上的微管系统的不同位点，STMN1表达高低与多种化疗药物耐药性相关。微管的聚合状态能够影响其余化疗药物的结合。增加微管的聚合状态能够增加紫杉类药物与微管的结合，STMN1过表达能够降低微管的聚合作用，因而显著的减少紫杉类药物与微管的结合，即STMN1过表达能够降低癌细胞对紫杉类药物的敏感性。

肿瘤细胞STMN1表达水平与紫杉烷类或长春瑞滨的疗效负相关。在接受长春瑞滨和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中，STMN1表达水平低的患者有较好的药物应答率，其疾病进展所需时间明显长于STMN1表达水平高的患者。因此，检测患者STMN1表达水平对选择抗微管类药物治疗十分重要，STMN1表达水平低的患者使用抗微管类药物进行治疗的效果更好。

紫杉类抗肿瘤药物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤的治疗中均显示比较好的疗效，尤其是在既往曾化疗过的复发患者治疗中也取得较好效果。由于有些病人对紫杉类药物先天或继发性耐药，相关药物的分子生物标志研究对于实现个体化的治疗，使病人临床获益最大化的同时减少不必要的毒副作用方面有重要意义。

赫赛汀说明书

药品概述
商品名： 赫赛汀 英文名：Herceptin 通用名：注射用曲妥珠单抗 英文名： Trastuzumab 赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）——HER2过度表达的转移性乳腺癌 ★重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 ★可单药使用,不良反应轻，耐受性好,可在门诊治疗 ★疗效显著，中位缓解时间长
[编辑本段]性状
本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。
溶剂
灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。赋形剂 ：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 临床疗效总结于下表。免疫原性 两个主要试验中，除2例病人外，其它病人均接受了抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体，但该病人未产生过敏症状。
[编辑本段]药理作用
曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。 人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。国仓鼠卵巢细胞 HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。 曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。
临床疗效
本药已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。 本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 ）加环磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（单AC）本品治疗。 以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小时输入）加（本品+P）或不加（单P）本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。 临床疗效总结于下表。 免疫原性 两个主要试验中，除2例病人外，其它病人均接受了抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体，但该病人未产生过敏症状。
药代动力学
药物清除 对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4 mg/kg的首次负荷量和2 mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75 ug/mL。 特殊临床情况下的药物动力学 病人特性（如年龄，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群病人中均无变化。
适应症
适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 ：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。
用法用量
作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。 初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。 请勿静推或静脉冲入。 疗程 本药可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周 减量 临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 特殊患者 ：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。
[编辑本段]不良反应
所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。
单独使用赫赛汀
有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。 213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。 心血管 ：血管扩张。 消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢 ：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。 皮肤 ：瘙痒，皮疹。 输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。 心脏毒性 ：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级III / IV）的发生率为5%。 血液毒性 ：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率<1%。未见WHO IV级的血液学毒性反应。 肝肾毒性 ：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO III或IV级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO III或IV级肾毒性反应。 腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。
赫赛汀与其它化疗药合用
两种化疗方案加或不加赫赛汀被用于HER2过度表达的转移乳腺癌患者，他们以前均未接受过针对转移灶的治疗。一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺（AC）；或紫杉醇，两种化疗方案的不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本药加化疗组明显高于单用化疗组的不良反应（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），见下表 ： 心脏毒性 ：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。 在随机临床试验中，中至重度的心功能不全（NYHA III/IV级）的发生率在本药加一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺治疗的患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺合用不加赫赛汀治疗的患者中发生率仅为3%。 中至重度的心功能不全（NYHA III/IV级）的发生率在用赫赛汀加紫杉醇治疗患者中为2%，而紫杉醇单药组为1%。 血液毒性 ：WHO III或IV级血液毒性在用赫赛汀加蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%，蒽环/环磷酰胺合用治疗组为62%。 WHO III或IV级血液毒性在赫赛汀和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%）。这一结果很可能是由于赫赛汀+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长，导致该组病人接受更高总剂量的紫杉醇）。 肝肾毒性 ：WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加蒽环类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加赫赛汀组的发生率为8%，未见WHO III或IV级肾毒性反应。 WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加紫杉醇治疗组的发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%）。未见WHO III或IV级肾毒性反应。 腹泻 ：一般轻至中度，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一种蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。 感染 ：一般为轻度、临床症状很少的上呼吸道感染或导管感染，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一种蒽环加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。 严重不良反应 ：在这两个关键的临床试验中，在使用赫赛汀单独治疗或赫赛汀与化疗药合用（一种蒽环[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺，或紫杉醇）治疗的患者中至少发生过1次。 整体 ：过敏反应，过敏样反应，腹水，恶性肿瘤，蜂窝织炎，粘膜疾病，不能评价的反应，脓毒症，猝死。 心血管 ：房颤，心肌病，深部血栓性静脉炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。 消化 ：吞咽困难，食道溃疡，呕血，肝炎，肝功能衰竭，肝肿大，回肠、小肠梗阻，黄疸，肝损害，肝触痛。 血液和淋巴 ：急性白血病，贫血，骨髓抑制，髓系细胞成熟障碍，全血细胞减少。 代谢 ：高钙血症，高血糖。 肌肉骨骼 ：骨坏死，骨折。 精神 ：焦虑，精神错乱，惊厥，神经病变，思维异常。 呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，气胸，胸腔积液，肺炎。 泌尿生殖 ：急性肾功能衰竭，肾积水。 特殊感官 ：耳聋，视网膜动脉阻塞。
禁忌症
对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。
注意事项
本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。 在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。 在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。 约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药，强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。 绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。 在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。
孕妇及哺乳期妇女用药
生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2 mg/kg）的25倍时，未见明显生育力缺陷或对胎儿有害。在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到曲妥珠单抗经胎盘传送入胎儿。赫赛汀用于妊娠妇女是否会引起胎儿损害及是否会影响生殖能力目前尚不清楚。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类的反应，赫赛汀应不用于孕期妇女，除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在危险。 哺乳期妇女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周维持量赫赛汀（2 mg/kg）进行研究，显示曲妥珠单抗可分泌到乳汁里。出生3月内，幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。目前尚不知曲妥珠单抗是否可分泌于人的乳汁中，由于人的IgG可分泌到乳中且曲妥珠单抗对婴幼儿的潜在危害并不知道，因此赫赛汀治疗期间应避免母乳喂养。
儿童用药
小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。
[编辑本段]药物相互作用
无正式的本药在人体内与其它药物相互作用的研究。未观察到临床试验中与其共同使用的药物有临床明显的相互作用。
药物过量
人体临床试验中未使用过过量赫赛汀。未尝试用过单剂量>10 mg/kg。
用药须知
输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL，pH 值约6.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。 注射用水（非同时配送）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。 根据曲妥珠单抗初次负荷量4 mg/kg或维持量2 mg/kg计算所需溶液的体积 ： 所需溶液的体积=体重（Kg）x 剂量（4 mg/Kg负荷量或2 mg/Kg维持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的浓度） 所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8°C冰箱中保存24小时。 配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。 赫赛汀不可与其它药混合或稀释。
贮藏/有效期
2-8°C下贮存。 本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。 如果注射用水中不含防腐剂，则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。 不要把配的的溶液冷冻起来。 含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保存24小时。30°C条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。

行TCH与TCbH的区别

乳腺癌TCbH化疗是完整化疗联合靶向治疗的方案,T是指紫杉类化疗药物,主要代表药物包括多西他赛、紫杉醇。BCCH载波与TCH载波的区别 BCCH载波:由于测量的正确性需求(切换机制的需要)与广播控制信道的工作模式,BCCH载波必需一直坚持最大功率发射(所有时隙)
BCCH载波与TCH载波的区别BCCH载波：由于测量的正确性需求（切换机制的需要）与广播控制信道的工作模式，BCCH载波必需一直坚持最大功率发射（所有时隙），所以其输出能量是恒定不变的，从另一角度上看，它造成的干扰也是最严重的，整个无线网络最大的干扰源由BCCH载波所造成。TCH载波：大部分优化无线环境的无线功能都只是对TCH载波有效而对BCCH载波无效。如下行不持续发射、下行动态功控、空闲模式下的发射机关闭，这些功效的共同作用下，TCH的输出能量将比BCCH载波大大弱化（最保守也有10dB以上的平均值），TCH造成的干扰迫害远远弱于BCCH载波，也就是说：上述无线功能启动后，TCH载波对整网的背境噪声将有极大的改善。但同时TCH载波也弱化了自身的输出能量（C/I中的C值载波信号强度变小），如果有来自于BCCH载波的同、邻频干扰源（I值由BCCH载波决议），则TCH载波本身将呈现较严重的质差。

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