报告：2023年全球黑色素瘤治疗市场将达到564亿美元

黑色素瘤（melanoma）是源于表皮正常黑色素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，该病起病隐袭、高度恶性、进展迅速、预后极差，约占皮肤恶性肿瘤的1%左右。目前，黑色素瘤临床治疗药物主要分为免疫疗法和BRAF突变靶向疗法。

近日，全球知名市场调研公司GlobalData发布一份最新报告对全球黑色素瘤治疗市场的未来发展进行了分析。报告指出，过去多年黑色素瘤治疗市场一直停滞不前，但2011年百时美施贵宝免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）和罗氏靶向药物Zelboraf（vemurafenib）的上市，以及2014年百时美PD-1免疫疗法Opdivo（nivolumab）、默沙东PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）、诺华靶向抑制剂Tafinlar/Mekinist（dabrafenib/trametinib，原归葛兰素史克所有）组合相继登录市场，已推动黑色素瘤成为所有主要癌症类别中增长最快的市场之一。

GlobalData预计，未来10年（2013-2023），全球黑色素瘤治疗市场将以15.5%的年复合增长率（CAGR）高速增长，到2023年市值翻4倍达到56.4亿美元，该市场在2013年市值13.4亿美元。报告指出，这一增长将主要发生在全球8个主要国家，包括美国、日本、澳大利亚、欧洲5国（英国、德国、法国、意大利、西班牙）。

在预测期内，近期上市的PD-1免疫疗法及BRAF/MEK抑制剂组合疗法在驱动黑色素瘤市场扩张方面将发挥核心作用，这些产品强劲而持续的市场吸纳将成为驱动全球市场高速增长的强大推动力。另一个强大的推动力是现有疗法进入新的治疗领域，例如，PD-1免疫疗法在2015-2016预测期内实现标签扩展进入黑色素瘤一线治疗，品牌靶向疗法在后半个预测期进入辅助治疗领域。

报告指出，到2023年，免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂在全球黑色素瘤市场的份额预计将达到97%以上，其中免疫检查点抑制剂将统治黑色素瘤市场（包括BRAF野生型和突变型黑色素瘤细分市场），市场份额将达到67%。BRAF/MEK抑制剂组合方面，诺华的Tafinlar/Mekinist和罗氏的Zelboraf/cobimetinib将取代当前标准的BRAF单药疗法（Zelboraf，Tafinlar），而PD-1免疫疗法Keytruda和Opdivo将从BRAF突变型和野生型黑色素瘤市场获得快速增长。基于改善的总缓解率和总生存期及可控的副作用，这些新型制剂及组合疗法将在全球范围内将实现快速而广泛的市场吸纳。然而，GlobalData指出，与单药疗法相比，组合疗法的高溢价将使其面临纳税人更大的抵触情绪。

报告指出，百时美施贵宝的免疫疗法Yervoy将在预测期内实现重磅销售，该药2013年在8个主要国家的销售额为8.89亿美元，到2023年销售额将达到19.6亿美元，预测期内的CAGR为8.2%。在2015-2017年，尽管Yervoy会被PD-1免疫疗法Keytruda和Opdivo的一线治疗所影响，但Yervoy/Opdivo组合方案的预期获批，将使Yervoy在后半个预测期恢复市场地位。此外，Yervoy的标签扩展将使该药进入利润丰厚的辅助治疗市场，预计从2019年起将进一步提高其销量。

当前，黑色素瘤管线依然非常强劲，有7个新药处于III期临床开发。然而，GlobalData预计，由于疗效显著的免疫疗法和BRAF突变靶向药物充斥市场，这7种新药将不会对整个黑色素瘤市场带来重大影响，后期进入市场的产品所面临的最大挑战是发掘当前医疗需求未获满足的患者群体。目前，各大制药巨头也正在重点开发免疫疗法和靶向疗法的新型组合方案，以努力提高治疗方案的缓解率和缓解持续时间；同时也在努力实现现有疗法的标签扩展。

报告指出，黑色素瘤临床治疗中最大的未获满足的医疗需求将来自BRAF野生型黑色素瘤，该群体迫切需要一种有效的治疗方案。据估计，所有黑色素瘤病例中有约一半为BRAF野生型，该类黑色素瘤不适合BRAF/MEK靶向抑制剂治疗。此外，黑色素瘤临床治疗中其他未获满足的需求还包括：对PD-1免疫疗法无响应的黑色素瘤群体对新药的需求，已切除黑色素瘤的患者群体对辅助治疗方案的需求，脑转移黑色素瘤患者群体对有效治疗方案的需求，能够准确预测对免疫疗法有响应的生物标志物。

10X单细胞、VDJ、空间转录组助力研究转移性黑色素瘤的免疫图谱

研究人员利用黑色素瘤相关的白癜风小鼠模型研究了常驻记忆（T rm ）和循环记忆（T cirm ）细胞在转移位置的抗肿瘤反应中的作用。研究人员发现，肿瘤特异性CD8 +T细胞的转录特征是由占据的组织决定的。异种共生表明，肿瘤特异性的Trem和Tcirm区段在整个内脏器官中持续存在，但Trem细胞在淋巴结（LN）中占主导地位。淋巴结和皮肤中Trem细胞的单细胞RNA测序图谱是不同的，占据这两种组织的T细胞克隆型在淋巴结中绝大部分保持为Trem细胞。

虽然Tcirm细胞阻止了黑色素瘤在肺部的生长，但Trem对黑色素瘤在LN的播种提供了长期的保护。扩大的Trem population也存在于黑色素瘤患者的LN中，其转录特征预示着更好的生存。因此，肿瘤特异性Tram细胞在LN中持续存在，从而限制了转移性癌症 。

随着原发性肿瘤的进展和转移，抗肿瘤免疫反应的性质会发生变化 。研究使用黑色素瘤相关白斑的小鼠模型研究了 resident memory (T rm ) 和circulating memory (Tcirm) 细胞在转移部位的抗肿瘤反应中的作用 。发现肿瘤特异性 CD8 +T 细胞的转录特征由占据的组织defined。Parabiosis显示肿瘤特异性 T rm和 Tcirm compartments在整个内脏器官中持续存在， 但 T rm细胞主导淋巴结 (LN) 。 LN 和皮肤中 T rm细胞的单细胞 RNA 测序谱是不同的，占据两种组织的 T 细胞克隆型在 LN 中绝大多数保持为 T rm 。 Tcirm 细胞阻止黑色素瘤在肺部的生长，而 T rm提供了针对 LN 中黑色素瘤seeding的长期保护 。来自患者的黑色素瘤相关淋巴结中也存在扩大的 T rmpopulation， 它们的转录特征预测了更好的存活率 。因此， 肿瘤特异性 T rm细胞在 LN 中持续存在，限制了转移性癌症 。（ T细胞的分类实在太多了一些 ）

转移是癌症死亡的主要原因 ，尽管对转移部位的免疫反应尚不清楚。 CD8 +T 细胞充当小鼠早期癌症的守护者，抑制癌细胞的扩散，T 细胞激活免疫检查点抑制剂药物对广泛转移性疾病的患者有效 。 记忆 T 细胞对于对癌症的持久免疫特别重要，并且与患者的较低转移率有关。
尽管作为 T 细胞启动的必要器官， 淋巴结 (LN) 却是最常见的早期转移部位 。 Tumor-draining的 LN 变得高度免疫抑制， 并且 LN 脉管系统独特地能够将肿瘤细胞传播到远处器官 。将 LN 指定为转移的途径强调了了解 LN 局部对癌症的免疫的必要性。 这种免疫的存在是通过以下发现来推断的： 一些转移瘤从未扩散到 LN 的包膜下区域之外，并且全区域淋巴结 (RLN) 切除对转移性黑色素瘤患者缺乏治疗益处 。
在 LN 中启动 CD8 +T 细胞后， 克隆扩增的population分化为循环和常驻记忆亚群 。循环记忆 (Tcirm) 细胞——包括中枢 (Tcm)、效应细胞 (Tem) 和干细胞记忆 (Tscm) 亚群——通过血液和淋巴器官再循环，而 常驻记忆 (T rm ) 细胞群在组织中稳定驻留 。与 Tcirm 细胞相反，T rm细胞表达组织保留标志物，缺乏egress markers的表达， 并且在功能上被定义为它们无法在稳定状态下再循环 。 T rm细胞存在于整个组织中，包括皮肤、肺、肝、脑、肠和生殖道，在这些组织中它们提供了抵御外周再感染和癌症的屏障 。此外，CD8 +T rm细胞也可以占据 RLN。在人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者中，HIV 特异性 CD8 +T rm细胞在elite controllers的 LN 中富集，表明 LN T rm细胞在对抗感染中的作用。
Tcirm 和 T rm细胞介导的癌症免疫研究主要集中在原发性肿瘤上，而对转移部位的memory requirements知之甚少 。 之前的工作揭示了皮肤 T rm细胞在小鼠皮肤黑色素瘤的长期保护中的关键作用。 其他研究人员已经表明需要 T rm细胞对抗粘膜部位的肿瘤，尽管 T rm和 Tcm 细胞之间的相互作用在其他情况下可能至关重要 。 肿瘤内 CD103 +T rm样细胞与改善预后和增强免疫治疗反应相关。 然而，Tcirm 细胞也与改善的结果有关。 Tcirm 和皮肤 T rmpopulation共同构成了患有白斑病的黑色素瘤幸存者的持久免疫治疗反应的基础 。
在这里， 分析使用已建立的黑色素瘤长寿命免疫模型和相关自身免疫检查了 T rm细胞对转移部位黑色素瘤免疫的贡献 。 T rm和 Tcirm compartments均在整个淋巴和内脏转移部位产生，但与受 Tcirm 细胞有效保护的肺不同， RLN 中的肿瘤保护主要由转录上不同的 LN T rm细胞群提供 。 这些研究表明， 肿瘤位置定义了保护性记忆反应的最佳特征，并表明 T rm细胞是 LN 内癌症免疫的关键介质 。

为了研究 CD8 +T 细胞对转移部位肿瘤的反应， 利用已建立的手术后黑色素瘤相关白斑 (MAV) 小鼠模型 。 为了响应 B16 真皮肿瘤生长和用抗 CD4 治疗以消耗 Treg 细胞，小鼠打破了对黑素细胞分化抗原 gp100 和 TRP-2 的耐受性。 在手术切除原发肿瘤后，这些小鼠会发展为自身免疫性白癜风，这是维持 LN 和皮肤中针对 gp100 和 TRP-2 的记忆 CD8 +T 细胞反应所必需的 。 在患有 MAV 的小鼠中，黑色素瘤保护在dermis中持续存在，并防止肺部静脉注射 (i.v.) 再激发。 皮肤肿瘤保护由皮肤中的 T rm细胞提供。 为了识别其他组织中的肿瘤抗原特异性 CD8 +T 细胞，在 MAV 诱导之前引入了 10 4个初始 pmel 细胞的示踪population。 这些sentinel pmel 细胞反映了 MAV 小鼠的内源性 CD8 +T 细胞反应 。
在肿瘤切除当天评估启动，抗原经历 (CD44 hi ) pmel 细胞已经分布在整个组织中。 正如预期的那样，在皮肤中检测到最高的 pmel 比例。 然而，pmel 细胞也在肺、肝和淋巴结中大量积累。 四十五天后，整个组织中的记忆群仍然很明显。 在灌注的肺和肝脏中，体内 mAb 染色揭示了实质和血管相关 pmel 记忆群的存在。 相对于启动，脾、肺和肝脏的记忆反应收缩，尽管它们在 LN 中保持不变，并在自身免疫性皮肤中膨胀。 因此， 在存在皮肤局部自身免疫的情况下，在宿主淋巴组织和内脏器官中形成了强大的肿瘤特异性 T 细胞记忆 。
然后，使用 CD103 + CD69 + CD62L lo皮肤 T rm细胞作为参考population评估了记忆时组织定位的 pmel 细胞的表型。 虽然 CD103 和 CD69 在皮肤的 pmel 细胞上表达最强，但它们在 LN 中也高度表达。 脾脏、肺和肝脏中的 Pmel 细胞也表达 CD103 和 CD69，但水平低于皮肤或淋巴结。 CD62L 在所有组织中的 pmel 细胞中基本上不存在，证实该模型中不存在稳健的 Tcm compartment。 CD103 + CD69 + CD62L loT rm表型是 MAV 环境中 pmel 细胞所独有的，因为它与过继转移之前的幼稚 pmel 细胞不同，并且与在表达 gp100 的单纯疱疹病毒感染背景下产生的 pmel 记忆群不同 . 因此， 肿瘤特异性记忆 T 细胞在所有组织位置表达 T rm标志物，尽管水平不同 。
为了识别不同位置的肿瘤特异性 T 细胞之间的差异，从不同组织中分选 pmel 细胞并通过bulk RNA-seq 进行分析 。 对组织间表达差异最大的转录物的分析揭示了组织特异性转录特征 。皮肤中的 Pmel 细胞表达最高水平的 Atf3、Zfp36 和 Fabp4/5，后者对于皮肤中的 T rm代谢至关重要。另一方面，来自肺的 pmel 细胞表达 Gzma、Itgax (CD11c) 和 Fabp3。这与肝脏形成对比，肝脏中细胞表达 Fabp1 和 Fabp7，前者促进肝脏中的 T rm细胞维持。来自 LN 的 pmel 细胞表达与 IL-7 信号（例如，Il7r、Stat5a 和 Bcl2）和 1 型 IFN 信号（例如，Stat1 和 Irf3）相关的转录本。在启动/效应时间点取自 LN 的效应 (Teff) pmel 细胞中未观察到这种特征，表明它是记忆所独有的。因此， 克隆相同的记忆 T 细胞群采用基于其占据组织的独特基因表达谱 。
为了更好地了解组织内记忆 T 细胞亚群的分化，关注与 T rm 、激活/效应子和 Tcirm 亚群相关的转录本 。对于标记，初始 pmel 细胞或肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 为低转录本或缺失转录本提供了T rm 参考。正如预期的那样，来自皮肤的 pmel 细胞表现出 T rm转录本的显著表达，因此缺乏大多数 Tcirm 转录本，而这些转录本由对照naive (CD44lo) pmel 细胞高度表达。皮肤 pmel 细胞也表达了高水平的激活/耗竭转录本，这些转录本在 TIL 中高度表达。这与来自脾脏的 pmel 细胞不同，后者表达较低水平的大多数 T rm和激活/耗竭转录本，同时表达高水平的几种 Tcirm 转录本。另一方面，肺、肝和淋巴结中的 pmel 细胞通过已知特征不太清楚。尽管这些population中的每一个都表达了高水平的多个 T rm标记，但它们同时表达了中等水平的激活/耗竭标记和中等或高水平的几个 Tcirm 转录本。因此， 即使在单个组织位置，肿瘤特异性记忆 T 细胞的异质population也存在于克隆一致的population中 。

为了最终确定单个组织中 T rm和 Tcirm subset的存在，进行了共生研究。 含有记忆 pmel 示踪剂population的 MAV 供体小鼠与具有同类标记的 MAV 受体共生结合 14 天。 这足以建立血管吻合，在第 30 天时不会进一步增加。考虑到总 CD8 +T 细胞，初始 (CD44 lo ) 和记忆 (CD44 hi ) compartments的平衡在连体小鼠的脾脏、LN 和肺中都很明显。 尽管有大量的内源性 T rmpopulation，但肝脏也达到了平衡。 皮肤 CD8 +T 细胞未能平衡，这与受白癜风影响的皮肤中存在 T rm细胞一致。
正如预期的那样，专注于 Ag 特定的 pmel population，在皮肤中没有观察到平衡。 然而，脾脏中的 pmel 细胞完全平衡，表明它们的身份为 Tcirm，这与它们通过bulk RNA-seq 表达的组织出口分子一致。 相比之下，肺 pmel 细胞仅部分平衡，表明它们包含 Tcirm 和 T rmsubset。 此外，再循环肺population的表型主要是 CD103loCD62Llo，与这些细胞是 Tem 一致。 受体小鼠肝脏中的 Pmel 种群小于供体，表明 Tcirm 细胞在肝脏中普遍存在，但不排除 T rm亚群的存在。 总之，这些数据表明肿瘤特异性 T rm和 Tcirm 细胞的组合占据了 MAV 小鼠的内脏器官 。
出乎意料的是，共生研究进一步揭示了 LN 中存在大量肿瘤特异性 T rmpopulation 。大多数 pmel 细胞未能在腹股沟淋巴结中平衡，并保留在具有 CD103 hi CD62L low表型的供体中。在 LN 中仅检测到少量再循环部分，其特征在于 CD103 lo CD62L hi/lo表型。 LN T rm种群随着时间的推移是稳定的，这表明即使在 30 天的共生之后也达到最小平衡。使用naive受体交替进行联体共生导致类似的结果， 表明受体小鼠的白斑病既不阻止也不促进 pmel T 细胞驻留或再循环 。所有引流皮肤的 LN 都含有 pmel T rm群， 而肠系膜 LN 完全缺乏 pmel 细胞，这表明靠近皮肤可能对 LN 中的 T rm建立很重要 。在引流先前肿瘤切除部位的 RLN 中观察到最大的population。在这里，大多数 pmel 细胞是 T rm ，但也有少量的再循环细胞群。 这些研究揭示了以前未被重视的肿瘤特异性 T rm细胞群的存在，这些 T rm细胞在 LN 中持久存在 。

为了更好地表征 T rm和 Tcirm population的异质性，使用 10X 平台通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析从不同组织中分选的 pmel T 细胞。 Pmel 细胞根据它们的起源组织清晰地聚集在一起，除了一个包含来自所有组织的细胞的混合小cluster 。一般来说，scRNA-seq 的标记表达与流式细胞术和批量 RNA-seq 一致。正如预期的那样，来自皮肤的细胞表达 T rm标记（例如，Itgae、Cd69、CXCR6 和 NR4A1）并且缺乏 Tcirm 标记（例如，Klf2 和 S1pr1）。根据 Stmn1、Mki67 和 Mcm3 等基因的表达推断，混合cluster包含增殖细胞。来自皮肤和肝脏的细胞各自形成单一的同质cluster。从皮肤中分离出的 pmel 细胞重新聚集几乎没有异质性，所有细胞都具有 T rm特征，与它们的共生行为一致。然而，肝脏的重新聚类揭示了两个通过 Klf2 表达区分的cluster，表明肝脏中同时存在 Tcirm 和 T rm亚群。
即使聚集在更大的数据集中，肺和淋巴结中的 Pmel T 细胞也是异质的 。 Lung 包含三个clusters，Lung_1 和 Lung_2 均表达 Tcirm 相关转录本 S1pr1 和 Klf2，以及高水平的 Gzma 和 Gzmb。 较小的 Lung_3 cluster表达 Bcl2、Bbc3、Pim2 和 Ddit3，类似于最近报道的肺气道 T rm 特征。 因此，与共生数据一致， 肺具有转录不同的 T rm和 Tcirm populations 。 值得注意的是，肺和肝 Tcirm 样细胞群在转录上是不同的，这表明它们并不代表来自血液的污染物，而 是 Tcirm 细胞与组织相互作用到一定程度改变了它们的转录谱 。
LN 还包含三个cluster。 LN_1 是最小的，表达 Cd28、Klf2、Slamf6、Tcf7 和 Tox，但缺乏 Itgae，与循环 Tscm 样或祖细胞耗竭细胞一致。 相比之下，较大的 LN_2 和 LN_3 cluster具有高 Itgae 和 Cxcr6 以及低 Klf2 和 S1pr1，使它们与 LN Trm cluster对齐。 与皮肤 Trm 细胞不同，LN Trm 细胞缺乏 Nr4a1、Fos 和 Tnf，而是表达高 Il7r、Lta 和 Cxcr3。 有趣的是，LN_2 与 LN_3 仅通过与 1 型 IFN 信号相关的转录本的表达来区分，这与大量 RNA-seq 数据一致，并表明 LN_2 是暴露于 1 型 IFN 的 Trm 亚群。 因此，在 LN 中的肿瘤特异性记忆 T 细胞克隆群中存在转录异质性 。
为了识别组织中记忆clusters之间的转录相似性， 使用 Monocle 进行伪时间排序 。 populations形成了三个不同的分支，肺和肝在很大程度上重叠，与皮肤或 LN 不同 。 Based on distance and trajectories, the main LN Trm cluster (LN_3) appeared most similar to skin Trm cells, with the LN Tcirm cluster being more distinct 。 然而， 基于 RNA 速度分析，皮肤和 LN Trm populations之间不存在明显的分化关系。 因此，虽然 LN 和皮肤population共享多个特征，但 LN Trm 细胞是转录上不同的记忆populations 。

在先前肿瘤切除的 RLN 引流部位内更仔细地检查了肿瘤特异性 T 细胞的定位和表型特征 。 RLN 的免疫荧光显微镜显示 pmel T 细胞定位在 T 细胞区内，类似于naive和 Tcm 细胞。 然而，在包膜下窦中表达 CD169 的巨噬细胞附近的cluster中也观察到细胞，这与病毒感染模型中的 LN Trm 定位一致。 T 细胞区和包膜下窦内的 Pmel 种群表达 CD103，表明 Trm 种群在整个 LN 中的分布 。
基于测序和共生数据， LN Trm 细胞通过 CD103 表达与其 LN Tcirm 对应物区分开来 。 为了定义额外的表型特征，分析了表征来自 scRNA-seq 数据的 LN Trm cluster的标记的表面表达。 IL-7R (CD127)、CXCR6 和 CXCR3 的显著更高表面表达将 CD103 +Trm 细胞与 LN 中的 CD103- Tcirm 对应物区分开来。 为了解决这些亚群之间功能性的潜在差异，在 MAV 诱导之前，小鼠被过继转移了表达 IRES-eYFP IFNg 报告基因的 pmel 细胞。 引人注目的是，对未再刺激细胞的快速离体分析表明， 尽管 CD103 - Tcirm 亚群中明显不存在，但 IFNg 在 LN 中的 CD103 +Trm 细胞中的表达一致高 。 这些数据突出了 LN Trm 细胞作为表型和功能不同的肿瘤特异性 T 细胞群，准备在 LN 内发挥效应子功能 。

白癜风与转移性黑色素瘤患者的持久免疫治疗反应和良好预后密切相关 。因此，患有 MAV 的小鼠在真皮和肺中维持针对黑色素瘤再攻击的长期保护性免疫。 为了确定该模型中保护性记忆的完整程度，在原发肿瘤切除后至少 30 天，通过多种途径进行 B16 黑色素瘤再激发 。为了仅评估宿主内源性免疫，这些再攻击研究中未使用 pmel 细胞。除了表现出强大的 CD8 +T 细胞介导的对尾静脉再攻击的保护作用，尾静脉再攻击会在肺中产生类似转移的疾病，MAV 小鼠还通过门静脉途径获得显著保护，防止再攻击，门静脉途径在肝脏中播种黑色素瘤。此外，还针对在先前肿瘤生长部位直接注入 RLN 中的黑色素瘤细胞提供保护。与肺部一样，LN 中的肿瘤保护是由 CD8 +T 细胞介导的，并且在接种多达 50,000 个 B16 细胞后观察到。因此， 携带 MAV 的小鼠在内脏器官和 RLN 内持续对黑色素瘤提供广泛的保护 。
考虑到发现肺和 LN 都含有异质性的 Trm 和 Tcirm 细胞群 ，目前尚不清楚这些细胞群中的哪一个在每个位置介导了长寿命的保护性免疫。为了解决这个问题，将带有 MAV 的小鼠与幼稚的受体共生化，以使 Tcirm 平衡 14 天。然后在同一天通过手术将小鼠分开并单独重新攻击，通过尾静脉或直接进入 RLN 中的 B16 细胞。再次尝试后共生化供体和受体小鼠的肺对静脉注射表现出类似的抵抗力， 说明 Tcirm 细胞足以针对肺部转移样疾病的保护性免疫 。这也说明保护性 Tcirm populations可以有效地转移到没有白斑的受体。无论如何，在共生受体小鼠中不存在对 LN 再攻击的保护，这表明 RLN 中的肿瘤保护需要 Trm 细胞。因此， Tcirm 和 Trm 细胞共同为转移部位的黑色素瘤提供保护，LN Trm 细胞为 RLN 内的黑色素瘤生长提供了屏障 。

为了明确确定人类中 LN Trm populations的存在，对来自转移性疾病患者手术收获的黑色素主要参与的 LN 的 T 细胞进行了 scRNA-seq 和配对 scTCR-seq 。 对分选的人类 CD8 +T 细胞的分析揭示了四个转录cluster，其中一个 (HuLN_1) 表现出 Trm 细胞的显著特征。 此外，该样本中扩增最多的前五个克隆型富集在 Trm cluster中，表明这些人 LN Trm 细胞已经进行了克隆扩增。 这些结果共同证实了患者中 LN Trm populations的存在 。

研究 LN Trm 细胞在转移性黑色素瘤患者中的潜在预后意义，基于 pmel LN Trm cluster中相对于其他人群表达差异最大的基因产生了转录特征。生成皮肤-Trm 和肺-T CIRCM特征用于比较。然后使用这些特征来推断来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的黑色素瘤样本中记忆性 T 细胞的富集。评估 TCGA 中的所有黑色素瘤样本，所有三个特征都具有显著的预后价值。然而，当仅分析 RLN 转移性黑色素瘤标本时，LN-Trm 特征的富集提供了最强的预后益处，LN-T rmhi患者的中位总生存期比具有其他特征的队列长至少 670 天。这种相关性在两个独立的黑色素瘤 RLN 转移数据集中得到证实，即使从特征中排除 CD8 +T 细胞特异性基因（Cd8a、Cd8b1、Cd3g、Cd3e 和 Trav7-4）也没有改变。此外，通过 Cox 多变量分析，LN Trm 特征的富集是转移性黑色素瘤标本中唯一重要的保护特征。 因此，Trm populations存在于黑色素瘤浸润的 LN 中，它们的转录特征独特地预测了患者的更好结果 。

产生持久的宿主范围抗癌免疫是该领域的基本目标 。 最近对患者进行免疫治疗的成功表明，这种结果是可能的， 但癌症会转移到不同的组织位置，并且 T 细胞必须能够进入、占据并在这些环境中发挥作用 。 本研究为支持这些功能的 T 细胞多样性提供了新的见解。 通过产生循环和组织驻留记忆subsets， 克隆相同的 CD8 +T 细胞群形成一个巨大的网络，赋予整个宿主保护性免疫 。 分析阐明了引流 LN 内肿瘤排斥的鲜为人知的现象，我们表明 Trm 细胞是早期转移的这个关键部位肿瘤免疫的主要介质。
我们的研究证明了结合表型分析、转录组学和体内功能分析的关键价值，以揭示离散记忆 T 细胞亚群的身份 。只有通过联体共生、流式细胞术和单细胞 RNA-seq 的组合，我们才能确定和有效地辨别记忆 T 细胞亚群的特性。尽管之前人们认识到 Trm 细胞根据组织位置采用独特的特征，但我们的研究揭示了这些精确的变化， 并表明它们可以由肿瘤特异性 T 细胞的克隆群产生 。单细胞转录组学揭示了宿主范围内抗肿瘤反应的异质性。肿瘤特异性 Trm 细胞在 LN 中形成了一个离散的记忆群，具有独特的转录特性。这些特性具有预后意义，例如它们具有预测具有 RLN 转移的黑色素瘤患者生存的卓越能力。由于先前对 LN Trm 反应的研究仅限于病毒感染的环境，我们在这里的工作显示了这种现象在肿瘤免疫和自身免疫中的重要方面。除了它们的 CD69 + CD62L lo表型外，肿瘤特异性 LN Trm 细胞在高 Itga1 和 Xcl1 和低 Sell、S1pr1、Klf2 和 Nr4a1 的表达方面与病毒特异性 LN Trm 相似。 LN Trm population也由高 Itgae 和 Cxcr6 表达定义，这在 Beura 等人中未观察到。阿尔。但在来自 HIV 患者的 CD69 +LN Trm 细胞中很突出。
皮肤中克隆相同的 Trm 细胞与皮肤引流 LN 之间的关系仍有待辨别。虽然与皮肤 Trm 细胞共享许多特征，但 LN Trm 细胞缺乏 AP-1 家族、Nr4a 家族和 Fabp4/5 转录本的表达。相反，它们表达了高水平的 IL-7R（已知它支持记忆性 T 细胞维持）和 1 型 IFN 信号的标记物，后者可以通过增加 CD69 的表达来促进组织驻留。 作者之前的研究表明，LN 和皮肤中的记忆 T 细胞维持具有不同的特性，因为后者需要 CD103 表达，而前者不需要 。无论如何，目前的研究不排除 LN 和皮肤compartments之间通过逆行迁移的潜在通信，众所周知，逆行迁移在病毒感染模型中维持 LN Trm 种群。虽然我们没有观察到 LN Trm 细胞在结合 30 天后达到平衡，但在自身免疫过程中可能会在几个月内通过淋巴管实现更渐进的平衡。此外，LN Trm 细胞与 LN 中的小群 CD103-Tcirm 细胞共存，后者不产生 IFNg，并表现出更类似干细胞或祖细胞耗尽的状态。更好地了解 LN 和皮肤中这些肿瘤特异性区室之间的关系应该更好地了解我们对区域抗肿瘤免疫的理解。
根据先前的工作查看目前的研究，肿瘤抗原的性质可能是 LN Trm 生成的重要因素。我们之前表明 MAV 是形成针对 LN 中共享黑色素瘤/黑色素细胞抗原的记忆所必需的。虽然之前的工作没有根据 Trm 标记区分 LN population，但我们现在认识到这些依赖白斑的population是 Trm 细胞。相比之下，针对 B16 表达的 OVA（一种模型肿瘤特异性抗原）的 T 细胞在 LN 中发育成常规的 CD62Lhi 记忆 T 细胞。黑色素细胞抗原被 MAV 小鼠 LN 中的 T 细胞持续感知，并且可以维持 LN Trm 种群。 LN Trm population可能反过来使自身免疫性白癜风持续存在，尽管这仍有待探索。尽管慢性抗原暴露，CD8 +T 细胞可以抵抗自身免疫的衰竭。人们可能推测抗原指导 Trm 细胞在 LN 内的定位，因为 pmel Trm 细胞聚集在 SCS 中，其中抗原由 APC 交叉呈递 。值得注意的是，肿瘤抗原交叉呈递和早期转移性侵袭都发生在 SCS 内。将需要涉及自发转移小鼠模型的研究来证明 Trm 细胞可防止真正转移到 SCS。然而，我们发现 Trm 细胞驻留在这个空间表明它们在战略上定位这样做。
我们对初始抗原接触位点远端器官中持久黑色素瘤保护的鉴定改进和扩展了肿瘤特异性记忆 T 细胞反应作为组织受限的概念。 与 LN 相比，肺中的肿瘤保护是由该组织中的 Tcirm 细胞群介导的。 肺黑色素瘤保护中对 Tcirm 细胞的要求可能反映了肿瘤细胞引入该器官的机制，这是通过 Tcirm 细胞更普遍的静脉途径发生的。 由于肺 Trm 细胞通常占据气道，因此它们可能更适合针对原发性肺癌的免疫 。 联体共生与门静脉注射手术相结合的技术挑战排除了我们对肝脏中这种现象的研究，尽管我们可以推测 Tcirm population广泛介导了针对黑色素瘤转移到内脏器官的免疫。

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黑色素瘤复发怎么治疗效果好 生物免疫治疗有优势求答案

放化疗，虽可有效控制黑色素瘤转移的症状，但放化疗的毒副作用很大，尤其是体质弱的患者或是老年患者无法承受，治疗效果不理想。
黑色素瘤复发怎么治疗效果好，生物免疫治疗的出现，为无数黑色素瘤患者解除了病痛的折磨，令黑色素瘤患者获得了新生。 生物免疫治疗是从患者体内采集少量外周血，经体外分离培养后获取到更加高效和特异的具有抗肿瘤特异性的杀伤细胞，然后回输到患者体内，可以在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下，直接杀伤肿瘤细胞，调节和增强机体的免疫功能，最大限度地恢复细胞正常的生长调节，能够有效的预防肿瘤复发从而改善晚期患者的生存质量。并且其具有传统疗法所不具备的独特优势。
生物免疫治疗黑色素瘤的优势： 1、可有效清除黑色素瘤手术、黑色素瘤放化疗后残余的癌细胞及微小病灶，预防黑色素瘤的复发和转移。
2、可增强黑色素瘤放疗敏感性，减少黑色素瘤放疗毒副作用;抵抗化疗药物的免疫抑制作用，增强对化疗药物的敏感性，提高化疗的效。
3、黑色素瘤生物治疗具有免疫调节和体细胞修复作用，在治疗肿瘤的同时，大部分黑色素瘤患者尤其是放化疗后的，可出现消化道症状减轻或消失、皮肤有光泽、黑斑淡化、静脉曲张消失、停止脱发并生长、白发变黑发等“年轻化”表现，精神状态和体力亦有明显恢复等现象，从而大大提升黑色素瘤患者的生存质量。
4、对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期直肠癌患者，生物免疫治疗技术能迅速缓解其临床症状，大部分患者出现瘤体缩小甚至消失。或长期带瘤生存的治疗结果;而对于放化疗无效的膀胱癌患者，或对化疗药物产生耐药性的膀胱癌患者，生物免疫治疗技术同样可以延长患者的生命周期和提高患者的生存质量。
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生物免疫治疗技术具有不伤身体、无痛等优点，减轻患者放化疗毒副作用的同时，还能提高患者自身的免疫与生活质量，并适用于所有的肿瘤疾病。现在黑色素瘤复发怎么治疗效果好您了解了吧，目前该生物治疗技术已正式运用于临床，目前北京肿瘤生物诊疗中心开展生物免疫治疗项目，使更多的病人有机会去接受此项治疗。

黑色素肿瘤能治好吗？

黑色素瘤能否治愈，主要取决于患者的病理分期、个人体质及是否合并并发症等多方面因素。对黑素瘤的治愈率，若为早期且未发生转移，经手术切除后，其治愈率较高，但仍有一定的复发和转移的可能。因此，病人术后一定要辅助其它治疗，防止其复发和转移，一般都能治愈，而晚期黑素瘤一般很难治愈，对于晚期黑素瘤，其治愈率仅为10%。
【拓展资料】
一、黑色素瘤，通常是指恶性黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，简称恶黑，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占全部肿瘤的3%。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的第三位（约占6.8%~20%）。
二、好发于成人，皮肤白皙的白种人发病率高，而深色皮肤的亚洲人和非洲人发病率较低，极少见于儿童。部分患者有家族性多发现象。 恶性黑色素瘤可由先天性或获得性良性黑素细胞痣演变而成，或由发育不良性痣恶变而来，也可以是新发生。近年来，恶性黑色素瘤的发生率和死亡率逐年升高，与其他实体瘤相比，其致死年龄更低。恶性黑色素瘤除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差。因此，恶性黑色素瘤的早期诊断和治疗极其重要。
三、恶性黑色素瘤的发病率及致死率在近数十年来逐渐增高。全球平均每年新发16万例，死亡48，000例。其中，澳大利亚发病率最高，超过50/10万。美国约30/10万。我国发病率约0.6/10万~1/10万，明显低于欧美等白种人。
四、在浅肤色人群中，恶性黑色素瘤的发病率近年来以每年约3%~7%的比例递增，在美国肿瘤学年会（ASCO）的报道中，恶性黑色素瘤已成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一。
五、皮肤白皙、有多发性色素痣（>50个，尤其掌跖等易受摩擦部位的色素痣）或发育不良痣、严重日光暴晒史、有恶性黑色素瘤家族史的人群更易发病。
六、侵袭性恶性黑色素瘤：指肿瘤细胞已突破表皮基底层或粘膜上皮层，向真皮及更深层浸润。包括恶性雀斑样黑色素瘤、浅表扩散性恶性黑色素瘤、肢端黑色素瘤和结节性黑色素瘤。

黑色素瘤发病率

你好！首先祝你身体健康！冲着你我的缘分，以下我来给你谈谈关于“黑色素瘤”的问题。
恶性黑色素瘤(Malignant melanoma，简称恶黑)是一种产生黑色素的高度恶性肿瘤，仅少数为无色素恶性黑色素瘤。
为起源于黑素细胞的恶性肿瘤，多发生于皮肤，其发病占皮肤恶性肿瘤的第三位，为全部恶性肿瘤的1--3％，但呈明显上升趋势。尽管恶黑发病率很高，且呈上升趋势。
据《深圳商报》近日报道：黑色素瘤发病率快速上升，据称与过度日光照射有关，深圳市×医院已开展肿瘤生物治疗。
　你是否害怕“黑痣”某天突然摇身一变，成了致命的“黑色素瘤”?昨日，记者从市×医院获悉，黑色素瘤在深圳等大都市的发病率高于边远地区，我国黑色素瘤人数日渐增多，目前医学界并没找到确切致病原因，可能与近年中国人生活方式的改变有关。
　 ■ 黑痣病变成黑色素瘤
　今年46岁的王君(化名)是深圳人，从小肚皮上就长有一颗黑痣。随着年龄的增大，身上的黑痣也跟着缓慢扩大。但他万万没有想到的是，几十年长在身上的黑痣会突然一天发生病变，成了黑色素瘤。
　 今年3月份，原有的黑痣突然增大，颜色明显加深、变色，黑痣的旁边还出现了两颗小痣，随后两颗小痣与原来的黑痣合成了一个更大的痣，甚至逐渐突出到皮肤表面。不过，所有的变化并没有引起王君的注意。 到7月份，他的黑痣出现破溃、流血，王军这才去医院就诊。经手术切除确诊为黑色素瘤，因病情已不是早期，又加做了扩大切除和淋巴结清扫手术。 术后在市×医医院进行了大剂量的干扰素治疗，这是目前黑色素瘤术后的国际标准化辅助治疗。
　 ■ 早发现早预防最关键
　“如果早点重视，不至于做扩大切除和淋巴结清扫手术。”王君的主治医生，市×医医院肿瘤生物治疗科的主任医师强调，早发现是预防黑色素瘤的重中之重。
据悉，恶性黑色素瘤就是由异常黑色素细胞异常增生引发的常见皮肤肿瘤，其恶性程度高，易复发和转移，预后较差。 黑色素瘤原发病变90％发生于皮肤，多见于足底、小腿、指(趾)间、手掌、指甲下、甲沟、头皮、颈部和外阴部等，也可发生在躯干皮肤。 另外也可发生在直肠、肛门、食管和眼内，国内内脏的黑色素瘤多发生于眼。
近年来，我国黑色素瘤发病率提高了5倍。医师介绍，黑色素瘤原本在欧美、澳大利亚都是多发区，在整个亚洲地区是很少的。 黑色素瘤在我国发病率虽然不高，2000年统计结果发病率0.2/10万，但近年来此病呈快速上升趋势，2005年统计结果已上升至1/10万。
“目前并未找到确切的发病原因。”医师透露，根据国外研究，过度的日光照射会显著增加黑色素瘤发病率。黄种人的黑色素瘤属肢端雀斑形黑色素瘤，形成原因不明，主要认为与基因突变有关。
■ 4例病患3人长住深圳
　据介绍，市×医院就诊的4例黑素素瘤患者，有3人都长住深圳，另外1人是梅州人。
　那么，是不是所有得了黑色素瘤的人，都像电影《非诚勿扰2》中的李香山一样，无法治愈呢?
　可喜的是，在国际顶级肿瘤医学会议--2010年美国癌症协会年会上的大会发言中，五篇大会报告中有两篇都是介绍黑色素瘤，黑色素瘤的研究取得较大进展。
据悉，我市医院也开始尝试应用符合国际标准的方法治疗。
今年6月，市×医院成立了全市首家肿瘤生物治疗科，4例黑色素瘤患者均接受了国际标准化的治疗。
爱心提示：如有不适，建议及时去医院进行相关检查，以便对症下药。
以上回答如果满意，请不要辜负我的一片好意，及时采纳为答案。

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