日本发现促使肿瘤生长新基因,有助癌症新药物开发

肿瘤为了获得营养，会不断产生新血管，作为补充营养的通道。日本研究人员日前宣布，他们发现了一个能促使肿瘤产生新血管的基因。这一成果将有助今后开发出新的癌症治疗药物。

研究人员曾发现血管内皮生长因子基因与肿瘤新生血管有关，且已开发出数种阻碍这种基因发挥作用的药物，不过有时患者会产生抗药性，有时还会出现副作用。

日本三重大学教授田中利男率领的研究小组利用自己开发的斑马鱼改良品种“三重小町”展开实验。斑马鱼是一种小型热带鱼，但是基因序列约有80％与人类基因组相同，所以经常被用于科学实验。

研究人员将前列腺癌细胞植入斑马鱼体内后，发现一种名为“zmynd8”的基因表达增强后，肿瘤就容易生成新的血管。而利用药物遏制这种基因的功能后，新血管的生成也随之受到遏制。研究人员随后利用人脐带静脉血管内皮细胞展开实验，也获得了同样效果。

田中利男说：“今后科学界有望通过遏制这一基因的功能，开发出新的癌症治疗药物。”

找到了！　癌细胞生长、转移的关键在「它」

证实琥珀酸借由活化琥珀酸受体来促进免疫巨噬细胞极化成肿瘤相关巨噬细胞。

癌症长年盘踞我国十大死因第一名！然而，尽管医疗技术日益进步，癌症治疗仍然相当棘手，原因就在于癌细胞具有破坏周围组织及改变癌细胞生长环境的能力，进而促使癌细胞生长与转移，像是癌细胞可以透过释放致癌因子，让原本应该对抗癌细胞的免疫巨噬细胞，反倒变成有助肿瘤生长的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。因此，若能锁定癌细胞释放的致癌因子，并阻断当中的作用机制，对于癌症治疗将是一大突破。

珀酸 浓度与 非小细胞肺癌 肿瘤具高度正相关

国家卫生研究院细胞及系统医学研究所郭呈钦副研究员带领研究团队吴京颖博士后研究员等人利用人类癌细胞株及肿瘤小鼠模型进行研究，发现癌细胞会释放琥珀酸(succinate)到肿瘤微环境当中，并透过活化癌细胞膜上的琥珀酸受体(SUCNR1)，将免疫巨噬细胞极化(polarization)成肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，进而助长肿瘤生长与转移。

癌细胞生长与转移重要关键　阻断琥珀酸能抑制癌 　

肿瘤微环境，指的是肿瘤细胞存在的周围环境，包含周围的血管、免疫细胞等等。郭呈钦博士表示，透过琥珀酸受体剔除细胞株与动物实验当中，证实琥珀酸借由活化琥珀酸受体来促进免疫巨噬细胞极化成肿瘤相关巨噬细胞。研究进一步分析，将癌细胞与巨噬细胞共同培养之后发现，受琥珀酸诱导极化的巨噬细胞具有助长癌细胞迁移的能力；同时在注射琥珀酸的肿瘤老鼠模型中，亦发现琥珀酸会增加肿瘤围环境的肿瘤相关巨噬细胞，而且癌细胞转移的现象也更为明显。上述分析结果皆显示，琥珀酸在癌细胞生长与转移的肿瘤微环境中扮演重要角色。

全球首度发现　致癌物成抗癌新方针

此项研究成果为全球首度发现血中琥珀酸可作为非小细胞肺癌疾病预防与临床诊断的生物标记(biomarker)，可望提供癌症治疗在临床策略与新药研发带来新方向；研究成果于今(109)年1月刊登于国际权威期刊《Molecular Cell》。

郭呈钦博士表示，透过解开琥珀酸在肿瘤微环境的关键机制，有助于未来开发癌症医疗的生物标记检测套组以及抗癌单株抗体的标靶药物。目前研究团队正在申请美国临时专利，相信未来将能为国内开发癌症药物与医疗策略带来新方向。

加入【】，天天关注您健康！LINE＠ ID：@ 订阅【健康爱乐活】影音频道，阅读健康知识更轻松 ： /supply/article/44964 关键字：癌细胞, 癌症, 生长, 巨噬细胞, TAM, 琥珀酸

中科众安 | 科学家们在抗肿瘤研究领域取得的新成果

本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。

STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。

【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击

doi：10.1038/srep25311

一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。

如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。

此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。

【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。

对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。

【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。

近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。

【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。

该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。

【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。

这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。

【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程

doi：10.1084/jem.20182375

当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。

【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。

研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。

抗肿瘤药的发展

近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：
以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象； 从天然产物中寻找活性成分； 针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）； 大规模快速筛选； 新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。 抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。

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