中国科大研究发现：一种小分子rna可抑制乳腺癌(如何治疗乳腺癌)

记者从中国科学技术大学获悉，该校生命学院柳素玲教授在肿瘤干细胞领域研究中取得新突破，发现一种叫做microrna100(mir-100)的核糖核酸小分子可以抑制乳腺肿瘤干细胞的更新和增殖，从而扼制乳腺癌的生长和迁移。相关论文以长文形式于近日在线发表在国际著名学术期刊《癌症研究》上。

在此项研究中，中国科大科研人员发现，mir-100的表达水平与细胞的分化状态相关，在乳腺肿瘤干细胞中，mir-100表达水平很低，从而促进了乳腺肿瘤干细胞的分化。而利用四环素诱导型慢病毒在乳腺肿瘤细胞中提高mir-100表达，就能减少乳腺肿瘤干细胞的生成。

进一步的机制研究表明，mir-100是通过下调乳腺肿瘤干细胞的一些调控基因包括smarca5、smarcd1和bmpr2等的表达，在肿瘤细胞实验及小鼠实验中都抑制了癌细胞增殖。他们还将肿瘤细胞植入到小鼠乳腺脂肪垫和注射到小鼠心脏，并在小鼠体内立刻诱导mir-100的高表达，发现可以阻止肿瘤生长和转移。此外，他们通过纳米载体将mir-100输送到肿瘤干细胞里，从而抑制了肿瘤的生长。在临床上，他们观察到乳腺癌样本中mir-100含量与患者存活率显著的正相关。

《癌症研究》杂志审稿人评论说，此研究第一次深刻阐述了mir-100对乳腺肿瘤的影响，并且为microrna与肿瘤干细胞的密切相关性以及乳腺癌研究和治疗提供了新的理念和方向。

如何治疗乳腺癌

乳腺癌是女性中最常见的肿瘤。近年来，其发病率稳步上升，但死亡率却有所下降，这归因于乳腺癌早期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。
此外，新的靶向药物治疗也显著的提高了乳腺癌患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步，乳腺癌仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌的最新治疗进展，主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代，如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体化治疗。
早期乳腺癌
1、诊断
早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。英国NHS
Breast Screening
Programme推荐：年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快（通常是两个星期）去当地的乳腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺x线，乳腺B超和活检等检查。
2、局部治疗
手术治疗一定要切的彻底。先进行保乳手术再放疗与全乳切除术，患者的生存期基本一样。对于乳腺癌的手术治疗，手术时切除范围至少距肿块边缘1mm且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况推荐行乳腺癌切除术：肿块的大小不宜行保乳手术、乳腺多灶性病变、肿块体积较大，即使行保乳手术也不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅助治疗减小肿块体积越来越被推荐，这种方法可增加保乳手术的几率。
3、腋窝淋巴结清扫
在诊断乳腺癌的同时，应对同侧腋窝淋巴结进行超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果腋窝淋巴结阴性，可行前哨淋巴结活检术（SLNB），该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴结阳性患者，还应进行全腋窝淋巴结清扫术（ALND）。进行ALND的主要目的是减少腋窝复发。事实上，50％前哨淋巴结阳性患者，进行ALND后并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND？Z0011临床研究回答了这个问题。
该研究是一项3期随机对照研究，共纳入超过800例乳腺癌患者。891例患者随机分为仅接受SLNB组（446例）或进一步ALND组（445例）。所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗，按病情行全身辅助治疗。研究中位随访6.3年，ALND组和SLNB组患者的5年乳腺复发率分别为3.7％和2.1％，
5年淋巴结复发率分别为0.6％和1.3％。
由Z0011试验结果可以看出，对于前哨淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，作与不作腋窝淋巴结清扫，其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异，即在这些方面，前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者并不能从进一步的腋窝淋巴结清扫术中获益。
目前为止，国际上对于乳腺癌前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND还没有统一结论。最近的指南建议，对于放疗后行保乳手术的患者，如果有1个或2个前哨淋巴结阳性，可能不需要进一步行ALND。
4、依据乳腺癌的病理和分子亚型进行辅助治疗
在传统分期较差的雌激素受体阳性患者中，其分子分型存在异质性，对化疗的敏感性和对内分泌治疗的反应性也并不相同。高T分期和阳性淋巴结造成的较差分期，其预后可能会被一些好的分子生物学特征所影响，诸如激素受体阳性、低Ki-67表达、21基因低风险等。
当出现分期和分型的不一致时，单基因和多基因谱检测可能给我们带来更多的信息，但目前多基因检测的优势主要体现在对预后的预测上，对于治疗效果的预测尚有待进一步证实。
对于病理学分期差的患者，如果具有较好的激素反应性、Her2阴性、低增殖（21基因或70基因表达为低风险），应该避免标准化疗。最重要的是区分哪些患者是雌激素受体阳性，哪些是阴性，因为这两类患者的治疗和预后截然不同。
早期乳腺癌的辅助化疗
1、第一个5年的激素治疗
辅助治疗的目的是通过消除微转移病灶提高治愈机会。约80％的乳腺癌患者雌激素受体阳性，对于这类患者，辅助他莫昔芬治疗五年，复发率可下降41％，死亡率下降31％。对于绝经前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是标准治疗方案。
对于绝经后的乳腺癌患者，研究证明芳香酶抑制剂优于他莫昔芬。来自ATAC和BIG1-98两个大型研究数据显示，阿那曲唑和来曲唑的疗效优于他莫昔芬。
用芳香酶抑制剂治疗的患者，监测骨密度很重要；如果出现了骨质疏松症，应补充钙剂和维生素D，必要时可加用双磷酸盐和Prolia（denosumab）。对于绝经前诊断的乳腺癌患者，绝经后（生理或化疗作用）使用芳香酶抑制剂仍然获益。
2、5年后的激素辅助治疗
雌激素受体阳性乳腺癌患者多在5年后复发。对于已经用他莫昔芬治疗5年的绝经患者，再用非芳香酶抑制剂来曲唑治疗，相对风险可下降42％。对于用他莫昔芬治疗5年且未绝经，或不能耐受芳香酶抑制剂的患者，继续使用他莫昔芬可使患者受益。
国际ATLAS（比较长期与短期辅助性他莫昔芬治疗）研究结果显示，他莫昔芬10年服药同5年他莫昔芬标准治疗相比，可降低ER+乳腺癌患者的晚期复发率和死亡率，效果更好。继续服用他莫昔芬的最主要的额外益处是降低乳腺癌确诊后第二个十年的死亡率。
ATTom研究得出了同样的结果。综合ATLAS研究和ATTom研究的结果，对于雌激素受体阳性的乳腺癌，延长他莫昔芬辅助治疗至10年而非5年，可进一步降低复发风险。与不使用他莫昔芬相比，使用其辅助治疗10年，至少降低三分之一的死亡风险。
3、化疗
化疗可使乳腺癌死亡相对危险度下降三分之一，但化疗不能提高患者的生存期，因为仅通过手术和激素治疗就可以达到治愈的患者很多。哪一类患者需要化疗还需要进一步研究。我们知道，通过分子检测，如
Oncotype DX，可以预测患者的预后。其实，通过这种检测技术同样也可以鉴定哪类患者通过手术和激素治疗就可以治愈。
MINDACT研究评估了在常规临床病理检测的基础上加入基因表达谱指导乳腺癌患者辅助治疗选择的临床价值。其设计是为了让更多患者免于辅助化疗，获得更好的生活质量。
该研究首次尝试使用基因指导下的患者分类来减少肿瘤治疗的成本，不仅体现了要给合适的患者合适治疗的理念，更重要的是强调了不应给不合适的患者不必要治疗。
当然，今后我们还需识别高风险患者，使其获得更好和更充分的治疗，并进一步探索如何将更好的肿瘤亚组分类以及预测疗效的生物学标志物融入到乳腺癌的辅助治疗中。即使乳腺癌患者需要进行化疗，化疗计划的制定也很有学问。如何制定化疗计划，减少患者死亡率和化疗引起的副作用这是目前需要考虑的问题。
4、HER2靶向治疗
乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌在所有乳腺癌患者中约占20％-30％。HER2是乳腺癌明确的预后指标。
作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后，所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与单纯手术相比，手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率，大部分临床试验也显示OS率有所提高。
对于肿块较大不宜行保乳手术治疗的患者，术前可辅助化疗、HER2靶向治疗或激素治疗减轻肿瘤负荷，为保乳手术创造条件。对于那些病理学完全缓解、尤其是雌激素受体阴性的乳腺癌患者，预后更好。
局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除术前最好辅助化疗。对于有红斑和水肿症状的炎性乳腺癌患者，最佳的治疗就是术前辅助化疗，然后根据情况选择手术或放疗。因为这类患者激素受体不大可能是阳性，更有可能的是HER2基因阳性。
晚期乳腺癌的治疗
晚期乳腺癌选择化疗的主要目的是减轻患者症状、控制疾病进展、提高生存期。在化疗方案的选择上，还应注意化疗所引起的毒副作用，最大限度地降低治疗的毒性。根据不同的亚型，乳腺癌远处转移后中位生存期不同，一般在半年到2.2年之间。过去的30年，乳腺癌患者的总生存期有了明显提高，特别是HER2基因阳性的乳腺癌。转移性乳腺癌仍然无法治愈，但可通过治疗提高患者生存期和生活质量。
1、激素治疗
对于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，激素治疗仍是首选。激素治疗方案的选择应根据患者以前对治疗的反应及是否绝经。耐药在激素治疗转移性乳腺癌中很常见，不可避免。如何避免耐药问题是目前研究的热点。mTOR介导的信号通路以高频率在乳腺癌中高度激活，导致激素治疗耐药，成为乳腺癌治疗的重要靶标。
一项研究结果表明，mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联合用于晚期乳腺癌患者较单用依西美坦相比，可延长患者的无疾病进展期，并显著降低癌症恶化的风险达57％。
依维莫司可产生严重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹泻和乏力，肺炎也很常见。在治疗的过程中应注意这些副反应的发生，一旦出现应早期治疗。依维莫司已在北美和欧洲被批准用于激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者的治疗。
2、化疗
化疗常用于以下几种乳腺癌：激素治疗产生耐药的乳腺癌、激素受体阴性乳腺癌、迅速进展型乳腺癌以及大部分HER2阳性乳腺癌。化疗方案的选择应根据患者的身体状况和肿瘤的性质（例如，三阴乳腺癌、HER2阳性）以及既往对化疗的反应进行具体制定。化疗一般为短疗程，为几个周期完成。至于具体需要进行多少个疗程化疗，目前还没有统一的结论。
3、HER2靶向治疗
靶向药物出来之前，HER2阳性乳腺癌患者被认为是预后较差的一类。随着靶向HER2的人源化单克隆抗体出现，这类患者的预后有了显著改善。曲妥珠单抗联合紫杉类在
HER2
阳性乳腺癌新辅助治疗中显著提高患者的生存期。曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者可选择小分子激酶抑制剂-拉帕替尼。目前，拉帕替尼已经被批准与卡培他滨联合二线用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）是一种抗体-药物藕联药物，可用于治疗HER2阳性乳腺癌。EMILIA研究显示，与卡培他滨/拉帕替尼（XL）联合治疗相比，试验性新药T-DM1在978例HER2阳性转移性乳腺癌患者中的耐受性较好，并可显著延长无进展生存及总生存。由于这些新药的出现，过去3年，HER2阳性转移性乳腺癌患者中位生存期显著提高。
乳腺癌骨转移的处理
60％-80％的晚期乳腺癌会出现骨转移。骨骼的相关事件包括：骨痛、骨折、脊髓压迫。既往的研究中证实唑来膦酸能降低乳腺癌骨转移并发症发生的风险，其原理是唑来膦酸可抑制破骨细胞介导的骨吸收。
Denosumab（XGEVA）是一种皮下注射的单克隆抗体，XGEVA可与RANKL结合，RANKL是一种对破骨细胞形成、功能与存活极为重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在发生骨转移的实体肿瘤中，破骨细胞的活性因RANKL而刺激而升高，XGEVA可阻止RANKL的活化，通过这一原理预防骨髓相关事件的发生。
最近的一项随机对照研究显示，与唑来膦酸相比，XGEVA能更有效地减少骨髓相关事件的发生。XGEVA和唑来膦酸都可以导致低钙血症，应注意补充钙和维生素D。用XGEVA和唑来膦酸治疗的患者，颚骨坏死的发生率为0.5％-1％。因此在服用此类药物时，应注意保持口腔卫生和尽量避免进行牙科相关的手术。
晚期乳腺癌脑转移的处理
随着乳腺癌患者的生存期明显延长，出现脑转移的概率也在增加。HER-2阳性乳腺癌脑转移的发生率高于HER-2阴性乳腺癌脑转移的发生率，因为大部分化疗药物，如曲妥珠单抗，都不能穿过血脑屏障。
乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良。对于多发性脑转移瘤患者，全脑放疗是标准的治疗方案，对于单发脑转移瘤或寡转移性（oligometastatic）疾病患者，可考虑减瘤手术或立体定向放疗。一些乳腺癌脑转移患者经过治疗后也可以达到很好的效果。

治疗乳腺癌

乳房肿瘤、肺肿瘤、肝肿瘤三合一，病理和药理论：

乳房肿瘤在中国古代称之中医理论中称之于“乳疳”、“乳痈”等，肺肿瘤称之于“食积”，肺癌称之于“结”，肝肿瘤称之于“死血”。肝癌有三种，称之于“肝痨”、“痞满”、“黄疸”等。乳房肿瘤有左右之分，左边乳房作痛是肝经受邪所产生的乳腺肿瘤，右边乳房作痛是肺经受邪所产生的乳房肿瘤，虽然两个乳房有左右之分有不同之处，但是治疗的方法是一致的。还有一种导致乳房肿瘤的原因，夫妻之间抚摸或用嘴和口舌添乳房时不卫生，特别是在早上，早上每个人的嘴是有毒，如果早上没刷牙，用牙齿咬破他人的皮肤，可将此人致于死地。所以说，早上用嘴添乳房，将毒气进入乳房，使乳房发生病变，导致乳腺肿瘤的发生。肺肿瘤称为食积，是由于吃食物时打喷啶，不小心，将食物挟到肺气管内，没有作及时的处理，食物在肺部日长月久，发生腐蚀导致肺脏发炎，形成肺肿瘤的诞生。肝肿瘤是由肝神经受得邪气所伤害，将血液排到神经系统外，无法回去，变成死血，导致肝肿瘤的发生。虽此三种肿瘤的病因和病理不同，但是治疗的方法是一致的。以下给大家说说此三种肿瘤的病理和药理。

乳腺肿瘤：乳腺肿瘤是发生于乳房里肿块，在中医文献中又称“乳疳”、“乳痈”等。现中医临床多采用乳房肿瘤和乳腺癌之名，其主要病因病机为七情太过，肝肺气郁结，肝肺经受邪，使肝肺脾虚失运，气滞痰凝，或年高体虚，冲任失调，日久致气滞血瘀，经络阻塞，结于乳房而成。乳腺肿瘤的发生与脾胃、肺、肝、肾、冲任等脏腑经脉失调关系密切，正气不足，邪毒留滞有关。肺肝肾气不足，气虚血弱，冲任二脉空虚，气血运行失常，以致冲任失调，气滞血瘀，久则聚痰酿毒相互结于乳房中而成癌瘤。正如《医宗金签.积聚篇》：正气不足，而后邪气踞之，正气和邪气势不两立，一胜一负。从乳腺癌形成病因来看，肝、肺脾郁怒。如《格致佘论》曰：忧怒抑郁，朝夕积累，脾气郁阻，肝气横逆，肺气逐成隐核。所以，肝肺郁怒是导致乳房部位凝结成核的病因。从乳癌之肿块，均在肝经，肺经循行之处生长，且伴有情绪忧郁，胃纳欠佳，胸肋闷痛不舒，时有患痛，脉沉弦等气郁之象。乳房肿瘤或癌，在各种肿瘤和癌症当中，用中药是最容易治疗，最减单，治疗时间最短的一种肿瘤。如果用药不当造成乳腺肿瘤死亡的，这是一种中医药中的遗憾。

肺肿瘤在中医理论中称之于“食积”，食积是指发生于支气粘膜、腺体，肺胞上皮的肿块。形成肺肿瘤的原因是由于饮食不主意，打喷啶时，将食物进入肺气管内膜，使肺组织细胞在这些因素的刺激下，不及时处理的情况下发生病变，使肺组织异常增生肿大。近年来世界各国的发病率和死亡率急剧上升，尤其是发达国家最为明显，肺肿瘤在男性肿瘤中占第四位，在女性肿瘤中占第五位，现在已成为严重威胁人类健康的常见病之一，故而中医药疗法在肺癌和肺肿瘤中，特别是晚期肺肿瘤的治疗和康复方面占有重要的地位。如果发现右胁有块或作痛者，是肺肿瘤的形成或病变。肺和肝的神经是交叉的，肝脏在右，而肝的神经在于左，肺脏在左，而肺的神经在于右。所以说：左胁有块或作痛是死血（肝肿瘤），右胁有块或作痛是食积（肺肿瘤）。

肝肿瘤是指发生于肝神经细胞组织的恶性肝肿瘤。本病早期临床症状表现为左胁有块或作痛者，就应考虑有肝肿块，肝瘤，如患者出现肿瘤破裂出血，消化道出血等，为晚期症状。肝和肺的神经是交叉的肝肿瘤、肝癌的病灶在于左。由于肝经受邪气所伤，肝神经系统将血液排出肝神经系统外，无法回流，变成死血，导致肝肿瘤的产生，肝癌和肝肿瘤临床表现不太明显，故在中国古代中医理论中称之于“死血”既肝肿瘤也，肝炎引起的肝癌称之于“黄疸”、“癖黄”，而肝硬化肝肿引起的肝癌称之于“鼓胀”、“肥气”等，肝结核引起的肝癌，称之于“肝痨”，以此别之。如《圣济总录》：积气在腹中，以不差，牢固推之不移者癖也，此由寒湿失宣饮食不节，致脏气虚弱，饮食不消。肝肿瘤的发生多由饮食内伤，情志失调，或外邪侵袭，致肝脾受损，气机阻滞，瘀血内停，湿热火毒蕴结，日久渐积而成，本病以肝脾为主，涉及肾，病属虚实夹杂，虚以脾气虚，肝肾虚为主，实以气滞血瘀，痰湿，热毒为患。肝气抑郁，气血瘀滞，脾虚湿聚，热毒内蕴，肝主情志，喜条达，性主疏泄，情志不随肝气抑郁，则气机不畅，气血受阻，日久而成积聚。气血，经络阻滞，蕴积不散，形成积聚肝块。

以上三种疾病，其药方药理如下：

柴胡：柴胡入心、肝、脾三经。和解表理，疏肝，升阳。《纲目》：治寒热往来，胸满胁痛。劳有五劳，病在五脏。若劳在肝胆，心及包络有热，或少阳经寒热者，则柴胡乃手足厥阴、少阳心用之药。劳在脾胃有热，或阳下陷，则柴胡乃引清气退热必用之药，惟劳在肺肾者不用可尔。《本草经疏》：柴胡，为少阳经表药，主心腹肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新，除伤寒心下烦者，足少阳胆也。胆为清净之府，无出无入，不可汗，不可吐，不可下，其经在半表里，故法从和解。邪结则心下烦热，邪散则烦热自解。阳气下陷，则为饮食积聚，阳升则清气上行，脾胃之气行阳道，则饮食积聚自消散矣。诸痰热结实，胸中邪逆，五脏间游气者，少阳实热之邪所生病也。砦胡苦平而微寒，能除热散结而解表，故能愈以上绪病。 ～～：入心、肝、肺经，清热泻火凉血，治热病虚烦不眠，主五脏邪气，胃中热气，泻三焦火，治热厥心痛，解热郁，行结气。～～清少阳之热，则五脏之内邪气自去，胃中热气亦除。 ～～：其治心、肝胃者多，在肺者少。若寒绦热，而所绦为瘀郁之热泪盈眶，非浮散之热，亦非坚结之热。能解郁不能坚攻，亦不能平逆，故阳之腹满有燥屎，肺病之表热咳逆，皆非其所司。心烦或懊惋结痛，黄疸或寒热不食或腹满便赤，皆郁也。心烦下濡者为虚，胸中窒者为实。～～：“滋阴补血，填骨髓，长肌肉，生精血补五脏，滋肾水利血脉，补益真阴。～～治手心热及心热，能益肾水而治血脉洪实者宜用之。能补肾中元气，～～性凉变温，专入肝脏补血。因肝苦急，用甘缓之，兼主温胆，能益心血，更补肾水，凡内伤不足，苦急劳神，忧患伤血，纵欲耗精，皆宜用之。安五脏，和血脉，润肌肤，养心神，宁魂魄，滋补真阴，封填骨髓，为圣药也”。～～：“健脾补肺，固肾益精，除寒热邪气，补中益气，补五劳七伤，去冷风止腰痛，镇心神，补心气不足，助五脏，益肾气。～～能健脾补虚，滋精固肾，治诸虚百损，疗五劳七伤。主伤中补虚赢，既补中益气也。主伤中补虚赢，除寒热邪恶气。《别录》所主补虚劳赢瘦，充五脏，录像片烦热”。～～：“补肝肾，涩精气，固虚脱。主心下邪气寒热，温中，逐寒湿痹，除一切风，逐一切气，破瘕结。～～本湿剂也，何以能通发邪，盖诸病皆系下部虚寒，用之补养肝肾，以益其源，则五脏安利，闭者通而利者之。～～大能收敛元气，振用精神，固涩滑脱。收敛之中兼具条畅之性，故又通利七窍，流通血脉，治肝虚汗，肝虚胁痛腰痛，肝虚内风萌动，且敛正气而不敛邪气。与其它酸敛不同，凡人元气之脱，皆脱在肝，故人虚极者，其肝风必先动，肝风动，既气欲脱之兆也。又肝与胆，脏腑相依相食，胆为少阳，有病主寒热往来，肝为厥阴，虚极亦为寒热往来，为有寒热，故多出汗。既能敛汗，又善补肝，是以肝虚极而元气将脱者，服之最效”。～～：“主治清热凉血，和血，消瘀。治热入血分，发斑，惊阐，吐，衄，便血，骨蒸劳热。破血，行血，消瘕之痰，除血之热。～～，其味苦而微辛，其气寒而无毒，辛以散结聚，苦寒除血热，入血分，凉血热之要药也。寒热者，阴虚血热之候也。中风瘛疬，痉，惊痫，皆阴虚内热，营血不足之故，热去则血凉，凉则新血生，阴气复，阴复则火不炎而无因热热生风之证矣，故悉主之。痫疮者，热壅血瘀而成也。凉血行血，故疗痫疮，辛能散血，苦能泻热，故能除血分邪气，及瘕坚瘀血留舒肠胃，脏属阴而藏精，喜清而恶热，热除则五脏自安矣。《别录》：并主时气头痛客热，五劳营气，头腰痛者，泄热凉血之功也。又主经脉不通，血沥腰痛，此皆血因热而枯之候也。血中伏火，非此不除，故治骨蒸无汗，及注儿天行痘疮，血热。东亘谓心虚弱肠胃积热，心火炽甚，心气不足者，以此药为君，亦此意也。”～～：“健脾和胃宁心安神，主胸胁遂气，忧恚惊邪恐悸，心下结痛，寒热烦满，咳逆，口焦舌干。 ～～其味甘平，性则无毒，入手足阴，手太阳，足太阴阳明经，阳中之阴也。胸胁逆气，邪在少阴也，忧恚惊邪，皆心气不足也。恐悸者，肾志不足也，心下结痛，寒热烦满，咳逆。口焦舌干，亦手少阴受邪也。甘能补中，淡而利窍，补中则心脾实，利窍则邪热解，心脾实则忧恚惊邪自止，邪热解则心下结痛，寒热烦满，咳逆，口焦舌干自除。中焦受湿热，则口发渴，湿在脾，脾气弱则好睡，大腹者，脾虚不能利水故腹胀大也。淋沥者，脾受湿邪，则水道不利也，隔中痰水水肿，皆缘脾虚所致，中焦者脾土之所治也。中焦不治，故见斯病，利水实脾，则其证自退矣。开胸腑，调脏气，伐肾邪者何莫非利水除湿，解热结之功也。白者入气分，赤者入血分，补心益脾，白优开赤。”泽泻：“补虚损五劳，除五脏痞满，起阴气止泄精，消渴，淋沥，逐膀胱，三焦停水，～～，气平，味甘而淡，淡能渗泄，气味俱薄，所以利水而泄下。脾胃有湿热，则头重而目昏耳鸣，～～，渗去其湿，则热亦随去，而土气得令，清上行，天气明爽，故～～有养五脏益气力，治头旋，聪明耳目之功，若久服则降冷太过，清气不升，真阴潜耗，安得不目昏耶。”～～～：“滋肾生津，养五脏，除热，生阴中肌。～～～，入补药熟用，入嗽药生用。～～～酸能入肝而补肾，辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃。”麦冬：养阴润肺，清心除烦，益胃生津。治吐血，咯血，虚劳，烦热。能清心益肝，补心气之劳伤，止血家之呕吐，益精强阴，解烦止渴。清心肺之圣药也。主心气不足，惊悸怔忡。但世人为知其妙用，往往少用之而不能成功为可惜也。不知麦冬必须多用，力量效大，盖火伏于肺中，烁中内液，不用麦冬之多，则火不能制矣，热炽于胃中熬尽其阴，不用麦冬之多则火不能息矣。更有膀胱之火，上逆于心胸，小便点滴不能出，人以为小便火闭，由于膀胱之热也，因通水之药不效，用降火之药剂不效，此又何用乎，盖膀胱之气，必得上焦清肃清之令行，而火乃下降，而水乃下通也。

在目前的西药化疗药物中，由于疗效差及毒副作用反应大，在晚期的癌症或肿瘤中已甚少应用，而中药由于毒副作用少，适用范围广，在善病人的生存质量及生存期方面有一定的作用而越来越受到人们重视。如果早期发现，直接用中药治疗是有一定的医术能治愈的。再说，乳腺肿瘤在各种癌症和肿瘤当中，是最容易治愈的一种肿瘤。

纯生信分析套路 综述|癌症中m6A与非编码RNA之间相互作用新见解

说起国自然研究新宠儿 “m6A甲基化修饰” ，想必大家都不陌生，m6A甲基化是包括mRNA和ncRNA（即非编码RNA，包括miRNA，rRNA，circRNA和lncRNA等）在内的所有RNA最普遍的表观遗传修饰。越来越多的证据表明，m6A甲基化修饰在各种生理和病理过程中都起着至关重要的作用。今天就向大家分享一篇发表在Molecular Cancer（IF：15.302）杂志上的关于m6A与ncRNA在癌症中相互作用的综述文章。

Part 1.初识m6A甲基化真面目

m6A，又称N6-甲基腺苷，指腺嘌呤的第6位氮原子（N）发生了甲基化修饰，通过甲基化酶复合物对甲基进行“书写”(Writer)、“擦除”(Eraser)或“阅读”(Reader)，进而对RNA发挥调控作用。

m6A甲基化的分子组成—甲基化酶复合物

1)? 甲基化转移酶(methyltransferase)：被称为“编码器”(Writer)，主要包括METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429、METL16、RBM15 / 15B等；

2) 去甲基化酶(demethylase)：被称为“消码器”(Eraser)，主要包括FTO、ALKBH5等；

3)? m6A识别因子(recognition factors): 被称为“读码器”(Reader)，主要包括YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、HNRNP、eIF3、IGF2BP1 / 2/3等。

图1.m6A甲基化修饰示意图：m6A甲基化是一个动态可逆的过程，由“Writer”、“Eraser”、“Reader”三者共同完成。

Part 2.m6A甲基化修饰miRNA

miRNA的失调参与多种生物学行为，如小鼠胎儿发育，免疫应答，炎症反应和致癌等，研究表明，m6A甲基化可以修饰参与多种miRNA的成熟，参与该过程的主要是甲基化转移酶METTL3和METTL14等：

① METTL3促进miR-25-3p成熟，miR-25-3p在胰腺导管腺癌（PDAC）中起关键作用；

② METTL3增强pri-miR-221 / 222与DGCR8的结合，而DGCR8参与了膀胱癌的增殖；

③ METTL3促进pri-miR-1246的成熟从而促进结直肠癌（CRC）的转移；

④ METTL3加速miR-143-3p的成熟，导致METTL3 / miR-143-3p / vasohibin-1轴的形成，有利于肺癌的转移；

⑤ METTL3通过修饰多个miRNA（miR-106b，miR-18a / b，miR-3607，miR-423，miR-30a，miR-320b/d /e）影响砷诱导的癌变；

⑥ METTL14促进pri-miR-126的成熟，从而可以抑制肝癌（HCC）的侵袭和转移。

图2. m6A甲基化修饰miRNA：调节胰腺导管腺癌，肺癌，肝癌，膀胱癌和结直肠癌等癌症的发生和转移

Part 3.m6A甲基化修饰lncRNA

lncRNA一般指长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA，可在癌症中被m6A甲基化修饰，参与该过程的主要是甲基化转移酶METTL3、METTL14，去甲基化酶ALKBH5，m6A识别因子YTHDF1、IGF2BP2等：

① MALAT1是首个被发现与肺癌相关的lncRNA，METTL3可以调节MALAT1-miR-1914-3p-YAP轴来诱导非小细胞肺癌的耐药和转移，还可以通过MALAT1/miR-145/FAK途径加重梗阻性肾病的肾纤维化；

② METTL3上调LINC00958，并使miR-3619-5p海绵化而促进HCC细胞的迁移和侵袭；

③ METTL3家族成员FAM225A充当海绵miR-590-3p / miR-1275的ceRNA和上调ITGB3来促进鼻咽癌（NPC）的发生和转移；

④ METTL3/14通过上调DKK1的lncRNA激活调节剂（LNCAROD）来增强头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的迁移；

⑤ METTL3介导lncRNA RP11通过Zeb1的上调增强CRC迁移和侵袭，而

METTL14增加lncRNA XIST的m6A水平，抑制CRC的增殖和转移；

⑥ ALKBH5通过维持FOXM1表达和细胞增殖程序来维持胶质母细胞瘤类干细胞（GSCs）的致瘤性，lncRNA FOXM1-AS可促进ALKBH5与FOXM1之间的相互作用；

⑦ ALKBH5通过减少lncRNA NEAT1的甲基化来促进胃癌（GC）的侵袭和转移。

⑧ YTHDF1与LINC00278相互作用可抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）转移，而ALKBH5则促进ESCC转移；

⑨ IGF2BP2作为m6A读取器调节LncRNA DANCR，有利于胰腺癌的致癌性。

图3. m6A甲基化修饰lncRNA：参与多种癌症的肿瘤发生和转移，包括GSC，HNSCC，NPC，ESCC，肺癌，GC，HCC，胰腺癌和CRC

Part 4. m6A甲基化修饰circRNA

circRNA一般指环状RNA。环状RNA（circRNA）是一类特殊的非编码RNA分子（在活体中有时也有表达），也是RNA领域最新的研究热点。

circRNA在蛋白质翻译中起着至关重要的作用： METTL3和YTHDC1与环状RNA锌指蛋白609（circ-ZNF609）的代谢有关，并促进其生成，circ-ZNF609促进蛋白翻译和成肌细胞增殖；核糖体-circRNAs的“迷你基因”可以促进果蝇头部的蛋白翻译；

m6A甲基化会影响cricRNAs的蛋白质翻译： m6A基序在circRNA中富集，单个m6A位点被认为是启动circRNA翻译的触发器。m6A调控因子METTL3/14、FTO、YTHDF3和起始因子eIF4G2参与了m6A驱动的蛋白翻译。哺乳动物细胞可以识别circRNAs上的m6A修饰，通过抑制免疫基因激活和佐剂活性来抑制先天免疫。

circRNA的失调与多种癌症进展相关： circNSUN2的m6A甲基化修饰可促进细胞质输出并稳定HMGA2，从而促进结直肠肝转移；circPVRL3的m6A甲基化修饰可促进胃癌细胞的增殖和迁移。

表1：m6A甲基化修饰癌症中的ncRNA

Part 5. ncRNA调节癌症中的m6A甲基化

非编码RNA（ncRNA）具有影响涉及多个生物学过程m6A水平的能力。

miRNA调节癌症中的m 6 A甲基化：

① miR-33a通过靶向METTL3 mRNA抑制NSCLC细胞的增殖；

② miR-600抑制METTL3的表达并逆转了METTL3对NSCLC进展的积极作用；

③ miRNA let-7g通过靶向3'UTR下调METTL3表达，加速乳腺癌细胞的增殖；

④ miR-1266通过直接靶向FTO促进CRC的发生和发展；

⑤ miR-145通过靶向YTHDF2来抑制HCC的增殖；

⑥ miR-488是一种通过靶向eIF3a发挥作用的抑癌miRNA，还参与NSCLC细胞中eIF3a介导的顺铂耐药性；

⑦ miR-141通过形成miR-141 / IGF2BP2 / P13K / Akt轴来抑制胰腺癌的增殖。

lncRNAs调节癌症中的m?6?A甲基化：

① lncRNA LINC00470与METTL3相互作用促进PTEN mRNA降解，从而促进GC进程；

② lncRNA miR503HG通过调节肝细胞癌中的HNRNPA2B1 /NF-κB途径来抑制肿瘤转移；

③ lncRNA LINC01234与HNRNPA2B1相互作用，促进NSCLC中的细胞增殖并抑制细胞凋亡；

④ lncRNA LIN28B-AS1与IGF2BP1相互作用，促进肺腺癌（LUAD）的增殖和转移；

⑤ lncRNA LINRIS可稳定IGF2BP2并促进CRC增殖；

⑥ lncRNA GAS5-AS1与ALKBH5相互作用调节GAS5的表达抑制子宫颈癌（CC）细胞的增殖，迁移和侵袭；

⑦ lncRNA GAS5可以抑制YAP介导的YTHDF3，从而抑制CRC的增殖；

⑧ lncRNA GATA3-AS增强KIAA1429和GATA3 pre-mRNA之间的相互作用，促进肝癌的进展。

表2：ncRNA调节癌症中的m6A甲基化

Part 6. m6A甲基化在癌症中的临床应用

m6A甲基化是癌症诊断和预后的新生物标记

① METTL3，YTHDC2和HNRNPC用于预测HNSCC患者的预后；

② METTL3/FTO上调或YTHDF2和METTL14下调可能预示GC、CRC和HCC的生存率较差；

③ METTL14低表达与肿瘤分化、临床分期、微血管浸润有关；

④ ALKBH5或FTO下调预示肺癌和HCC预后不佳；

⑤ IGF2BP2被认为是胰腺癌，食管胃交界腺癌和CRC的预后标记物。

m6A甲基化参与耐药性和癌症治疗

① METTL3稳定YAP和ARHGAP5，诱导NSCLC和胃癌顺铂耐药；

② HNRNPA2B1在他莫昔芬耐药乳腺癌中过表达，降低他莫昔芬的敏感性；

③ METTL3、METTL14、FTO、YTHDF2在急性髓性白血病（AML）中过表达，FTO抑制剂（FB23）及其衍生物（FB23-2）通过靶向FTO促进AML中的髓样分化和凋亡；

④ m6A甲基化参与胃癌的肿瘤微环境和TME浸润特征评估；

⑤ YTHDF2与炎症浸润，血管重建和远处转移相关，并预示肝癌的不良预后。

生信人往期也有很多有关m6A的好文章可学习：

m6A+免疫浸润

m6A+突变思路

m6A调节因子泛癌分析

结语

越来越多的研究关注于m6A甲基化如何改变ncRNA的稳定性、剪接和翻译，或ncRNA如何在癌症中调控m6A。m6A甲基化与ncRNA的相互作用可影响肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等不同的生命活动。就m6A甲基化的临床应用而言，可作为癌症诊断、预后和治疗的潜在靶点。然而，m6A甲基化与ncRNA之间的特异性结合位点还需要进一步研究。

无论是对于正在为写标书申基金发愁的老师们，还是正在为毕业课题发愁的研究生们来说，相信这篇综述都能够帮助你更好的理解m6A甲基化与ncRNA之间的相互作用，为你的课题添光加彩，感兴趣的小伙伴们赶快阅读起来吧！

乳腺癌靶向药物治疗有哪些

乳腺癌在如今的社会中已经是女性的一大杀手，发病率一直持续升高，那么呢?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!
乳腺癌靶向药物治疗
曲妥珠单抗是一种重组的DNA衍生单克隆抗体，可选择性地作用于HER2的细胞外部。

拉帕替尼则是一种口服的抗HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

帕妥珠单抗：也是重组的单克隆抗体，可与HER2受体胞外结构II区进行结合，抑制二聚体形成，抑制受体介导的讯号转导通路。

Neratinib是一种不可逆的抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2阳性乳腺癌有一定的抗癌作用。

阿法替尼是一种对HER1、 2和4有不可逆抑制作用的口服小分子药物。在曲妥单抗抵抗的转移性乳腺癌患者中进行的一个II期试验显示，部分缓解率为4/35，不良反应包括腹泻和皮疹。

值得一提的是，乳腺癌虽然可以使用靶向药物治疗，但在一定的时候后，也许是6个月也许是一年后，患者会产生耐药性。所以靶向治疗也常常作为一种辅助治疗方式存在，同作为辅助治疗的还有中医调理。如扶正祛邪的去壁灵芝孢子粉，不仅达到祛邪降低放化疗副作用、防止肿瘤增生和转移，还能扶正扶植正气、增强患者抵抗力免疫力、提高患者生活质量水平。
乳腺癌的临床表现
早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征，不易引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征。

1.乳腺肿块

80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊。患者常无意中发现乳腺肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。

2. *** 溢液

非妊娠期从 *** 流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为 *** 溢液。引起 *** 溢液的原因很多，常见的疾病有导管内 *** 状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳腺癌。单侧单孔的血性溢液应进一步检查，若伴有乳腺肿块更应重视。

3.面板改变

乳腺癌引起面板改变可出现多种体征，最常见的是肿瘤侵犯了连线乳腺面板和深层胸肌筋膜的Cooper韧带，使其缩短并失去弹性，牵拉相应部位的面板，出现“酒窝征”，即乳腺面板出现一个小凹陷，像小酒窝一样。若癌细胞阻塞了淋巴管，则会出现“橘皮样改变”，即乳腺面板出现许多小点状凹陷，就像橘子皮一样。乳腺癌晚期，癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润到皮内并生长，在主癌灶周围的面板形成散在分布的质硬结节，即所谓“面板卫星结节”。

4. *** 、乳晕异常

肿瘤位于或接近 *** 深部，可引起 *** 回缩。肿瘤距 *** 较远，乳腺内的大导管受到侵犯而短缩时，也可引起 *** 回缩或抬高。 *** 溼疹样癌，即乳腺Paget’s病，表现为 *** 面板瘙痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑、伴灼痛，以致 *** 回缩。

5.腋窝淋巴结肿

大医院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窝淋巴结转移。初期可出现同侧腋窝淋巴结肿大，肿大的淋巴结质硬、散在、可推动。随着病情发展，淋巴结逐渐融合，并与面板和周围组织粘连、固定。晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到转移的淋巴结。
延误了乳腺癌诊断的原因
1.女性朋友对医学科普知识了解不够，对乳腺癌的临床特点尚不认识，日常生活中缺少对这一疾病的警惕性。

2.早期乳腺癌大多是无痛性肿物，身体可以无任何不适，既不影响生活，也不影响工作。

3.少数妇女受陈旧观念的束缚，思想守旧，羞于查体，不愿意去医院检查乳腺。

4.图一时的省事，方便，听信了个别人的无稽之谈，或过于迷信某个仪器的诊断，放松了警惕，不再进一步检查。

5.有些人读过一些肿瘤的书籍或受周围人的影响，患了恐癌症，害怕自己患乳腺癌而不敢去医院检查，且不知身陷误区，患不患乳腺癌不取决于去不去医院。去看医生可以排除乳腺癌，解除心理压力，一旦确诊为乳腺癌，也是早期发现，能及时治疗。

6.生活节奏快，工作繁忙，一个个新问题的出现，忙于应对，顾不上自己的身体健康，即使有不适，也没时间去医院，随便对付一下。以上这些错误做法造成不少乳腺癌患者延误了早诊的时机。

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