全球首例接受全基因组筛查的试管婴儿诞生

英国科学家将名为新一代测序技术的全基因组筛查技术应用于筛查由体外受精(ivf)获得的胚胎是否存在染色体异常。现在，已有一名接受该技术的男婴呱呱坠地，不仅健康而且正常。科学家们表示，这一技术的成本比常规筛查技术低很多，有望让更多人受益。科学家们将在本周举行的欧洲人类生殖和胚胎学会年会上发表这项最新研究。

这名叫康勒?莱维的健康男婴5月18日出生于美国宾夕法尼亚州。他的父母将其接受ivf获得的胚胎细胞寄给了牛津大学生物医药研究中心的威尔士，威尔士使用最新技术，借用dna机器对这些从5天大的胚胎内提取的单个细胞内的数百万个dna片段的遗传代码进行了解码，以查看这些胚胎是否存在染色体异常或缺失。随后，这对夫妇的医生将染色体数目正确的胚胎移入母亲的子宫内，这名婴儿得以诞生。

这是科学家们首次使用下一代测序(ngs)技术来筛查通过体外受精获得的胚胎是否存在肉眼看不见的染色体异常。这一技术有望提高ivf的成功率，让更多夫妇拥有自己的孩子。

单细胞测序这样的高通量技术的优势具体体现在哪里？

单细胞全基因组测序主要应用于肿瘤发生机制及胚胎发育研究。单细胞转录组分析可以在全基因组范围内挖掘基因调节网络，尤其适用于存在高度异质性的干细胞及胚胎发育早期的细胞群体。
2017年6月16日，北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心汤富酬课题组在《Cell Research》杂志在线发表了题为“Single-cell multi-omics sequencing of mouse early embryos and embryonic stem cells”的研究论文。在国际上率先发展了对一个单细胞同时进行染色质状态、DNA甲基化、基因组拷贝数变异、以及染色体倍性的全基因组测序技术（single-cell COOL-seq），并采用这一技术在单细胞分辨率上系统、深入地解析了小鼠着床前胚胎发育过程中表观基因组重编程的关键特征，以及染色质状态与DNA甲基化之间的互动关系。 ?
现有的基于高通量测序来分析全基因组染色质状态的研究方法通常需要大量细胞（例如ATAC-seq、DNase-seq、FAIRE-seq、MNase-seq等）。即使这些方法可以做到单细胞分辨率，也无法在单细胞分辨率上对多种组学之间的互动关系进行研究。而汤富酬课题组将NOMe-seq（全基因组核小体定位及DNA甲基化组测序）技术和PBAT-seq技术（全基因组重亚硫酸盐测序）巧妙地结合起来，并进行了系统的优化和提高，实现了对同一个单细胞进行多达5个层面的基因组和表观基因组特征的分析。 ?该课题组利用这一新建立的scCOOL-seq方法，在单细胞分辨率系统地描绘了小鼠着床前胚胎发育过程中表观基因组多个层面的动态变化。该项研究发现： ?
受精后12小时以内，来自高度特化的卵细胞和精子的雌雄原核就经历了大规模的基因组去甲基化。在此过程中，父母源基因组的染色体状态迅速打开，在受精卵的原核期就已经达到高度开放的状态，随后在受精卵晚期染色质开放程度大幅度回落，并在2-细胞阶段之后开放程度再次逐步增加，到囊胚期时达到最高点。 ?
首次在单细胞分辨率系统分析了小鼠着床前胚胎发育过程中染色质状态的异质性。该研究发现在受精后12个小时以内受精卵中大部分基因的启动子区域就由均匀关闭状态迅速重编程为均匀开放状态，为合子基因在随后的转录做好准备。 ?
首次在单细胞分辨率证明持续转录对于维持早期胚胎中大部分基因的启动子处于开放状态是必需的，染色质状态开放和转录活动互相促进，共同维持合子基因的稳定表达。 ?
研究发现多能性核心因子Oct4的靶基因结合位点在4-细胞阶段就处于开放状态，远早于真正建立多能性的囊胚期，暗示这些位点作为潜在的顺式调控元件可能参与了早期胚胎细胞的命运决定过程。 ?
首次在单个细胞内对父母源基因组的染色质状态以及DNA甲基化进行了深入分析。研究发现，受精后染色质状态和DNA甲基化进行了不同步的重编程过程，父母源基因组的染色质状态快速重编程、在每个单细胞中迅速达到精确平衡并一直维持。而DNA甲基化的重编程要慢一些并在父母源基因组之间维持不对称分布。 ?
首次在单细胞分辨率解析了雌性胚胎细胞中父母源X染色体的DNA甲基化和染色质状态重编程过程的异同。研究发现受精后，在雌性胚胎中失活的父源X染色体其DNA甲基化重编程速度要明显慢于活跃的母源X染色体，二者之间DNA甲基化的差异一直到囊胚晚期才逐渐消除；而雌性胚胎中父母源X染色体同步进行快速的染色质状态重编程，并在整个植入前时期维持这一父母源X染色体之间染色质状态的精确平衡。 ?
首次在单细胞分辨率揭示了小鼠植入前胚胎发育过程中表观基因组的异质性。受精后，启动子区域DNA甲基化异质性强烈的基因和染色质状态异质性强烈的基因分别是两类不同的基因。这暗示在小鼠着床前胚胎发育的过程中，染色质状态异质性和DNA甲基化异质性可能分别受不同机制的调控。 ?
首次在单细胞分辨率将细胞周期与染色质状态联系了起来，准确推断出每个单细胞的倍性和细胞周期阶段，并发现小鼠着床前胚胎在体内发育过程中和胚胎干细胞使用了基本相同的一组DNA复制起始位点。 ?
该研究系统地描绘了高度特化的配子在受精后重编程到具有发育全能性的受精卵、以及进一步发育成多能性胚胎的过程中，DNA甲基化和染色质状态发生的精准、有序的变化，各个组学层面之间的互动关系，以及父母源基因组在着床前胚胎发育中DNA甲基化和染色质状态的重编程过程。该工作为今后人们继续研究哺乳动物早期胚胎细胞全能性和多能性的开启奠定了基础，同时为体细胞克隆效率的提高以及早期胚胎发育异常的诊断与治疗提供了新思路。 ?北京大学生命科学学院BIOPIC中心的博士后郭帆博士、博士生李琳、李静云为该论文的并列第一作者；北京大学生命科学学院汤富酬研究员和四川大学郭帆研究员为这篇文章的共同通讯作者。该研究工作由北京大学和四川大学共同合作完成，并且得到了国家自然科学基金委员会、北京未来基因诊断高精尖创新中心，以及北大-清华联合中心的资助。

广西首例“脱染”试管婴儿诞生，阻断致病基因在家族中延续

近日，一名男婴在自治区妇幼保健院降生——他是通过第三代试管婴儿技术孕育的。跟以往的试管宝宝不同，这名男婴彻底摆脱了父母携带的异常染色体，阻断致病基因在家族中继续传递，因此，这也是广西首例“脱染”宝宝。

女子两次流产，实为染色体异常

去年6月，韦女士夫妇因为生育问题来到自治区妇幼保健院就诊。据悉，韦女士婚后曾怀孕过2次，均在孕早期因出现胚胎停育而流产，而且怎么也找不到原因。经过染色体检测，发现她是一名“染色体平衡易位”携带者，丈夫染色体正常。

自治区妇幼保健院生殖医学中心主任周红介绍，染色体结构异常有很多种类型，其中就包括“平衡易位”。携带者外表跟正常人无异，只有遇到特定事件时，异常才会显现出来。比如一些夫妇在生育过程中会遇到不明原因的自然流产、死胎、死产、胎儿畸形等问题，约有40%是染色体异常导致的，其中最常见的一种就是染色体平衡易位，人群中的携带率约为1‰-2‰，只有通过染色体检测才能发现。

医务人员正在进行精液优选操作。院方供图

韦女士夫妇向医生表达了自己的意愿——生育一个 健康 的、不携带平衡易位的宝宝。要实现两人的愿望，就需要第三代试管婴儿技术的帮助。

精准找出“十八分之一”

试管婴儿技术发展到现在，已经不仅限于解决“能生”的问题，到了第三代技术，已能进一步实现“优生”。胚胎植入前遗传学诊断技术（PGD），俗称第三代试管婴儿技术，在体外受精的胚胎移入子宫前，通过显微操作技术获取少量细胞进行遗传学分析检测，排除携带遗传疾病或染色体异常的胚胎，选择正常的胚胎移植入子宫。该技术能有效地防止遗传疾病患儿的出生，已经成功用于地中海贫血等遗传病的防治。

然而，要解决韦女士的问题，生出一个完全不携带异常染色体的宝宝，光有第三代试管婴儿技术还不够。

医务人员在进行胚胎培养。院方供图

据介绍，平衡易位携带者，理论上可产生至少18种不同配子，与正常配偶结婚后，产生的胚胎仅有1/18的概率是染色体正常的胚胎，1/18的概率是携带染色体易位的胚胎，其余16/18为染色体异常，表现为不育、死胎、反复流产、胎儿畸形等严重问题。

前两个“1/18”，都呈现出“正常”，但存在本质的区别，一个是真正的正常，另一个则是“表面正常”，实际上仍然携带异常染色体，携带者到了生育时还是有可能面临困难。而此前的技术还无法精准地分辨出这两者的区别。

更多家庭可能因此受益

周红主任及相关生殖遗传团队进行全面评估并告知相关风险后，夫妇二人决定通过第三代试管婴儿技术助孕，最终形成了12个优质囊胚。

此时，让第三代试管婴儿技术进一步升级的“MaReCs脱染”技术登场。MaReCs为“等位基因映射技术”，能够通过精准识别胚胎平衡易位携带状态，成功阻断染色体平衡易位向子代的传递。

试管婴儿技术中的胚胎冷冻环节。院方供图

检测结果显示，12个囊胚中，1个完全正常，4个为平衡易位携带胚胎，其余胚胎染色体异常。唯一一枚完全正常的胚胎被移植进韦女士的体内，妊娠17周时进行羊水穿刺产前检查，结果提示胎儿染色体核型和全基因组拷贝数变异检测无异常，与胚胎检测结果一致。今年8月23日，韦女士足月妊娠顺利分娩一名6斤5两的 健康 男婴。

利用等位基因映射技术（MaReCs）成功阻断染色体平衡易位向子代的传递，意味着广西的第三代试管婴儿技术更加精进，更多有生育问题的家庭将因此获益。

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