超分子前药对抗癌有一定作用(抗癌药物「有效」　医病认知不同调)

刺激响应性聚合物胶束可以对诸如ph、温度、光照、氧化剂、酶以及超声辐照等外界环境的刺激做出反馈性响应，以其优异的控制释放功能而在药物传输体系中表现出极具前景的潜在应用。其可针对肿瘤细胞与正常组织的生物学差异选择性释药，有效地降低了抗肿瘤药物对正常细胞的毒副作用，大大提高药物的利用率。但是，由于肿瘤组织及细胞的环境复杂性，传统的刺激响应性聚合物往往由于响应性单一，不能实时调控等缺陷，限制了其进一步的发展与应用。

中国科学院成都生物研究所研究员李帮经课题组长期致力于基于环糊精主客体识别作用应用于纳米药物载体的构筑。针对肿瘤细胞内存在的高浓度谷胱甘肽及高活性氧特性，该课题组利用环糊精修饰的聚乙二醇和二茂铁修饰的抗癌药物喜树碱，通过环糊精与二茂铁的主客体识别作用，简单高效地构筑了两亲性的超分子前药mpeg-β-cd/fc-cpt，该超分子前药可以进一步在水中自组装形成粒径均一的纳米胶束。当胶束通过epr作用富集在肿瘤组织中，并进一步被肿瘤细胞内吞后，肿瘤内的高浓度ros可引起环糊精与二茂铁分子的主客体识别作用破坏，导致胶束的瓦解；同时，在富含gsh的环境存在下，fc-cpt分子中的二硫键结构破坏，并进一步释放出抗癌药物cpt，实现对肿瘤细胞的杀灭作用。同时他们还发现，单独的fc-cpt分子也具有较好的抗癌活性，通过利用肿瘤细胞内的高浓度ros和gsh环境，该氧化还原双重响应的超分子前药胶束还可以实现抗癌药物的分步按需释放，提供更为灵巧的控制释放性能。

抗癌药物「有效」　医病认知不同调

（作者／中村仁一）

癌症的治疗法，主要可分为以下三种：开刀切除、放射线治疗、抗癌药物治疗。其他还有免疫疗法、癌症疫苗疗法、温热疗法等，但不论哪种治疗法，都无法根除癌症。

既然没有能彻底根除癌症的治疗法，就没有治疗的意义，因为只要有癌症余党残留，就会继续增生，就这层意义来说，或许只有开刀切除和放射线治疗，能够彻底根除癌症。其实抗癌药物是一种「剧毒」，若想用来消灭癌症，并非不可能，只是在消灭癌症之前，会先消灭掉生命，所以才没有被实用。

尽管如此，在医疗现场里，依旧主张抗癌药物「有用」、「有效」，这到底意味着什么？一般来说，「有效」所指的意义，大致有下列4种：

1．治愈

2．命效果

3．缓和症状

4．缩小肿瘤

抗癌药物会被认定「有效」，进而被采用，其实有一定的基准。这个基准就是使用抗癌药物后，能让X光照片上显现的癌细胞（范围／体积／大小），缩小为一半以下，而且期间长达四星期以上，同时必须有二成以上接受抗癌药物治疗的病患，都有这个结果才行。反过来说，约有八成的病患，使用后也没有反应，但依旧被认可为治疗用药，这种例子除了抗癌药物外，找不到第二个。

医疗相关人员是在清楚这种情形的背景下，说抗癌药物「有用」、「有效」，但站在病患的立场来看，听到医护人员说「有效」，当然会认为是指「能治好」、「能消灭癌症」，所以也不能怪病患误解。同样都使用「有效」这个字眼，实际意义却是天壤地别。

不仅如此，抗癌药物几乎都是「毒药」、「剧药」，若要使用，就必须有觉悟，一定会有强大的副作用，因为这种药物不仅会攻击癌细胞，也会攻击正常的细胞与组织。

抗癌药物能治疗的癌症，主要是血液方面的癌症，以及已经成块的睾丸癌、子宫绒毛膜癌等。对于胃癌和肺癌等成块的癌症，只能暂时让癌细胞变小而已，没有太大的实质意义。

此外，即使有延命几个月的治疗效果，毕竟副作用很强，只能一直处在柔弱无力的状态里，就结果来说，只是延长痛苦的期间罢了，这样未免太悲惨了吧！总而言之，延命同样不是什么坏事，重点在于是在哪种状态下延命。

何况抗癌药物都是「剧毒」，就算没有出现治疗效果，也一定会出现副作用，等于没有达到延命效果，反而带来短命效果了。这也是许多病患原本期待能够多活一些日子，最后却反而提早走的理由。

文章摘录自，三采文化出版社《大往生：最先进的医疗技术无法带给你最幸福的生命终点》

多吉美对于肝癌晚期患者到底有多大用?

多吉美是一种抗癌药，对于肝癌晚期患者而言，确实可以显著地延长患者的寿命，

事实上，多吉美是一种靶向肿瘤细胞中的蛋白质并阻止癌细胞生长的药物，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。多吉美具有双重的抗肿瘤作用，一方面，它既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面，它还可以通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。值得一提的是，在2008年的时候，国家食品药品监督管理局(SFDA)批准多吉美索拉非尼用于治疗无法手术切除或有远处转移的HCC。

事实上，在现在的医药市场中，多吉美是唯一一种确认对肝癌有效的靶向药，也是C级肝癌的标准治疗。现在对于多吉美治疗肝癌的研究并不少，基本上可以确认从大数据上对肝癌是有效的，当然，具体的治疗效果还是要根据不同的研究方案有少少区别，基本上多吉美治疗组能比对照组平均总生存期多3到4个月左右，不过，这也仅仅是一个总体数据，不同的患者对多吉美的敏感性差别还是非常大的，更有甚者，有少部分的患者压根儿没有效果，但是也有的患者使用的效果非常好。有的肝癌晚期患者，在服用多吉美之后，甚至活了七八年的时间，当然，这也仅仅是个例，说明不了什么问题。

事实上，有临床数据显示，服用多吉美的病人中位总生计期为10.7个月，而安慰剂对照的中位总生计期是7.9个月，也就是说，多吉美降低了肝癌患者31%的死亡率。值得一提的是，多吉美不仅对肝癌有作用，对肾癌也有一定的效果，临床数据显示，肾癌晚期患者在服用多吉美后中位无疾病进展生存时间(PFS)为29-41周，肿瘤控制率高达75.1%-80%，中位PFS长达40-42周。

不过，虽然多吉美的抗癌效果非常显著，但是还是有一定的副作用的，它的副作用主要表现为：

第一，手足综合症：服药一周后开始出现，至第9天时脚跟肿痛，无法站立和行走。

第二，腹泻：进食过饱，数小时后会腹泻；如严格限制进食量，腹泻可控。

第三，甲沟炎：脚趾甲沟炎，但不严重，抗生素粉末敷涂患处即愈。

第四，疲倦：四肢乏力，精神不振，时常有疲倦感，但不严重，仍可正常起居和运动。

总而言之，多吉美对于肝癌晚期患者而言，确实是一种救命药，可以显著地延长患者的寿命，不过，这种药也有一定的副作用。

治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药？

最近，医药界出了一个大新闻：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新型的抗癌药物，Vitrakvi（Larotrectinib）。有媒体报道称，这种新药不但广谱，可以治疗肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等17种不同的癌症，而且高效，治愈率则达到75%。

图相关报道（图片来源：微信）

其实，医药界经常出现“爆炸性”新闻，滴血验癌啦、艾滋病疫苗啦，诸如此类。有些成为了病人救星，有些则渐渐淡出人们的视野再无下文，甚至出现“反转”，被斥为骗局。之所以命运不同，关键在于原理，即它是如何生效的，符不符合疾病规律。

在Vitrakvi的官方网站上，可以找到药物介绍，其中提到四个大写字母“NTRK”。

Vitrakvi的介绍（图片来源：vitrakvi-us.com）

在美国国立癌症研究所（NCI）的网站上，也检索到Vitrakvi的信息。注意看，上面反复出现三个字母“Trk”。

Vitrakvi的介绍（图片来源：NCI）

那么，NTRK是什么呢，Trk又是什么呢？

NTRK就是所谓的原癌基因之一，[1]每个人生下来就有。这种基因，一种有三种亚型，NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情况下，它们会编码正常的Trk蛋白，而正常的Trk蛋白主要分布在神经系统内，对神经系统的发育有着重要作用。

NTRK1基因（图片来源：nih.gov）

打个比方的话，我们可以把神经细胞看成一座核电站，NTRK是操作核电站的员工，Trk是操作面板。按下一个按钮，便可以激活相应的控制电路，每一条电路，又会激活对应的设备、调控核电站的运作。也就是说，健康人体内，Trk扮演着控制核心的角色，通过激活特定的信号通路，调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡。

Trk调控细胞示意图[2]

正因为Trk如此重要，所以正常情况下NTRK总是小心翼翼的，不该操作的时候不操作、不需要表达的时候不表达。

好莱坞电影里，常常有坏人收买公司员工的桥段。NTRK也可以被收买，收买的方式是与其他基因结合、发生变异。被收买的NTRK基因，会胡乱操作产生异常的Trk蛋白。

癌细胞有三个特点：第一，不受控制地增殖，第二，可以在人体内转移，第三，能够避开免疫系统的攻击。所以癌症很可怕，一个癌细胞很快会发展为一群癌细胞，而这一群癌细胞，很快会攻占全身各大组织。研究显示，异常的Trk不再局限于神经细胞内，它们出现在多种正常组织中，接着持续激活下游的信号通路，使细胞的增殖失控；当肿瘤增大到一定程度后，Trk又会雪中送炭，帮助肿瘤形成血管，更好地纂夺营养，甚至促进肿瘤向周围组织浸润，方便其进行转移。[3]

上个世纪八十年代便有学者发现某些癌症患者的NTRK存在异常，不过因为发生率不高，一直没有引起足够的重视。直到2007年，才掀起了一轮研究热潮。2012年，Bertrand等对变异的Trk蛋白进行检测，发现这些蛋白的结构高度相似都有一个铰链状的区域；而这个铰链区域，正是Trk激活下游通路的关键。[4]

Trk蛋白结构

于是，一个想法很自然地产生了：合成一种可以与铰链区域结合的小分子物质。正所谓“一个萝卜一个坑儿”，当患者服用小分子物质后，异常Trk的铰链区被小分子占领，便失去了激活下游通路的能力，癌症也就被阻断了。

Trk靶向药物机理示意图

说完原理，关于Vitrakvi的很多困惑，也就解开了。

1，这种药物有效么？

有效。临床试验显示，Vitrakvi对多种癌症都有改善效果。

2，治愈率真的达到了75%？

不是。所谓“75%”，指的是总体有效率，它包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）两种情况。

完全缓解和部分缓解如何判断呢？

2000年，美国国立癌症研究所、欧洲癌症研究和治疗组织共同提出了ＲECIST标准，测量试验前后的肿瘤大小，评估实验效果，效果分为完全缓解、部分缓解等数级。[7]换句话说，这套标准强调实验对肿瘤的改善情况。而临床上说的治愈率，一般指五年生存率，即相当长一段时间内，接受某一治疗方案的患者，有多少可以顺利存活。二者不是一个概念，不可等同。

3，每个人都可以用？

不是。如前所说，vitrakvi是Trk抑制剂，而异常Trk，来源于变异的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因异常的肿瘤患者，才有可能受益。

会出现NTRK基因变异的癌症极多，但是，具体到某一种癌症，NTRK基因变异的几率，并不一致。有些癌症跟NTRK基因高度相关，有些则不那么明显。

会出现NTRK基因变异的癌症[8]

以肺癌为例，按照vitrakvi官方网站上的说法，大约0.2%~3.3%的患者，存在NTRK基因变异的情况。

各癌症中，NTRK基因变异的发生率（图片来源：vitrakvi-us.com）

总而言之，开头提到的17种癌症中，不管哪一种，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效；反之，则无效。

不幸的是，FDA虽然批准了vitrakvi，却还没有批准NTRK基因融合检测办法。

所以，vitrakvi是有效的，是人类抗癌历史上的一次重要胜利，它表明，深入研究癌症机理，一定可以找到有效的预防、治疗方案；但是在运用层面，还有着不少限制。

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参考文献

[1]查锡良, 药立波. 生物化学与分子生物学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛伟峰;吴燕华; Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 生命科学, 2017(06 vo 29): 589599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK FusionPositive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963972.

[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.

[7]董坚. 实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(4): 413419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制剂研究进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2017(12 vo 15): 7879.

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作者：赵言昌

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