dna损伤揭示抗癌的新疗法(2015年，癌症治疗有哪些突破？)

大自然中每一个有机体都会不惜代价保护自身的dna，但细胞如何精确区分自身dna的损伤还是入侵病毒外源dna的损伤依然是个谜底，近日刊登在国际杂志cell上的一篇研究论文中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究揭示了细胞反应系统精确区分上述两种威胁的机制，相关研究或可帮助开发新型的癌症选择性病毒疗法，同样也可以帮助理解为何老化和某些疾病似乎总在为病毒感染敞开着大门。

研究者clodagh o'shea教授说道，本文研究阐明了一种基本的机制，即机体如何区分细胞和病毒基因组的dna断裂来诱发不同的保护宿主的免疫反应，该研究或可帮助解释为何特定的状况，比如老化、癌症化疗以及炎症使我们机体对病毒感染变得更加敏感。

许多因子都会引发dna断裂，研究者在文章中阐明了名为mrn复合体的一系列蛋白如何检测dna和病毒的破裂，并且通过组蛋白来放大这种效应；mrn复合体蛋白会开启一种多米诺骨牌效应，激活染色体周围的组蛋白，最终引发一种广泛的效应来帮助机体细胞修复dna。

一般来讲，常见的dna病毒进入宿主细胞核后会开启复制自身dna的基因的表达，而宿主细胞则会检测到这种未授权的复制，同时mrn复合体就会在不诱发杀细胞的广泛反应的前体下选择性地中和病毒的dna，mrn对病毒的反应会在局部停留并且会仅仅选择性地抑制病毒；如果入侵的病毒会引发类似强烈的反应，那么细胞将会频繁地暂停生长。

文章中，研究者开发了新型病毒，其可以在正常细胞中被破坏，但可以在癌细胞中进行特异性复制，并不像正常细胞，癌细胞几乎总是包含高水平的dna损伤，在癌细胞中，mrn或许会针对dna破裂做出反应，但工程化的病毒或许就可以逃脱监视。癌细胞总是存在较高的突变率，而且在早期阶段会存在基因组的不稳定性，因此我们可以想象一下构建一种病毒来破坏早期机体损伤以及作为预防措施是多么困难的事情。

2015年，癌症治疗有哪些突破？

在过去的一年间，我们不知不觉便见证了一个个科技的奇迹，从坚强到感动亿万网友和知名媒体的月球车“玉兔号”，到上海建成的癌症“克星”质子重离子治疗医院，再到中国科学家制造出的“全球最轻材料”，无不令我们为止惊叹。而在这一年，人类对于“众病之王”——癌症的研究，也同样取得了许多可喜的进展。这篇文章将会以回顾的形式，对2015年肿瘤学领域最受关注的一些突破性进展进行总结。

“癌王”治疗时隔数十年再获突破

在知道日报的文章《“癌症之王”哪家强？》中，我就曾对数种普遍被视为对生命具有极大威胁的肿瘤进行了总结，然而囿于篇幅，该文并没能够将一些不太常见却往往致命的肿瘤收入，例如这篇文章将要介绍的脂肪肉瘤。作为软组织肉瘤中恶性程度最高、最难治疗的一类，脂肪肉瘤（liposarcoma）经常令不少有着丰富经验的肿瘤医生都十分头疼，把它纳入“‘癌王’家族”之中也毫不为过。

这种肿瘤通常由人体内的脂肪细胞恶变而来，尽管早期肿瘤经常能够治愈，但总体死亡率却居高不下（因为肿瘤早期的症状实在是难以被人发现）。从细胞学的角度来讲，脂肪肉瘤如同一块“牛皮糖”，癌细胞难以被包括手术、大剂量化疗在内的疗法所完全清除（晚期患者中肿瘤经初始治疗后完全消退的几率只有20%），而只要体内残留有癌细胞，就可以在很短的时间内复发，并最终致命。更可怕的是，脂肪肉瘤在软组织肉瘤中是出了名的“油盐不进”，相当一部分对其他软组织肉瘤有着良好效果的药物（包括在2012年4月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗软组织肉瘤的突破性新药培唑帕尼），却对脂肪肉瘤无可奈何。直到2015年之前，脂肪肉瘤的治疗方案仅仅包括几种上世纪被确定有效的化疗药物，然而它们的效果只能说差强人意。

就在2015年，脂肪肉瘤的治疗出人意料地迎来了新突破，两种全新的化疗药物曲贝替定（trabectedin，2015年10月被FDA批准）和艾日布林（eribulin，2016年1月被FDA批准治疗脂肪肉瘤）先后被证明在治疗脂肪肉瘤方面具有优异疗效，而这两种药物都来自于海洋生物的分泌产物，可以说是“海洋赐给人类的宝藏”。

曲贝替定是一种海鞘素（ecteinascidins）的衍生物，顾名思义，海鞘素来源于古老的海洋生物——海鞘。曲贝替定早在实验阶段便显现出了极好的抗癌活性，但开发它的西班牙制药公司PharmaMar却发现，想靠养殖海鞘来生产曲贝替定几乎不可能（一吨该种海鞘仅可生产出不到1000mg的曲贝替定，而每个患者每次治疗就需要2-4mg该药）。在美国哈佛大学和伊利诺伊大学香槟分校（UIUC）这两所世界顶级理工科学校的研究团队帮助下，PharmaMar公司终于得以人工合成出曲贝替定，但这一反应极度复杂，需要至少18步有机合成。

艾日布林来源自早已被发现具有抗癌效果的软海绵素B（一种存在于多种海绵的物质），软海绵素B的结构复杂程度甚至远超前面提到过的曲贝替定（每吨海绵仅可提取400mg，而完成前期临床试验就需要10g该化合物）。在哈佛大学和日本制药公司卫材（Eisai，开发软海绵素B的药企）的研究团队的合作下，艾日布林这种能够大大简化合成路线却又不牺牲疗效的软海绵素B产物得以成功合成，但这一合成路线被公认为“全球最复杂的有机合成路线”，因为它足足包括了62步有机合成！

免疫治疗：“我们的目标是星辰大海”

免疫治疗其实并不是2015年才有的“新发现”（关于它的作用机理的介绍，详见知道日报文章《免疫疗法，能否阻止癌症肆虐？》），早在2011年3月，全球第一款免疫治疗药物伊匹木单抗（ipilimumab）就已经得到了FDA的批准，该药用于治疗恶性黑素瘤。然而在2015年，免疫治疗取得了令众人瞩目的成就，适应症不断得到扩展，并一跃成为癌症治疗的主流疗法之一，因此说免疫治疗是2015年癌症治疗的重大突破也毫不为过。用一句著名的话概括免疫治疗在去年取得的成就，那就是“我们的目标，是星辰大海”。

尽管不同的免疫治疗作用机理不尽相同，但它们的目标是一致的，即“激活人体免疫系统天然存在的抗癌潜力，从而对抗各种恶性肿瘤”。在2015年，各种类型的免疫治疗均取得了巨大突破，而其中最受关注的则是免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法：

免疫检查点抑制剂：免疫检查点（immune checkpoint）是人体天然存在的调节性信号分子，它们的作用是当免疫系统发动了针对正常细胞和组织的不恰当攻击时，充当“哨卡”阻止免疫反应的发生。然而在某些癌症患者中，癌细胞也会利用免疫检查点的这一特性，防止免疫系统发动针对癌细胞的攻击。在动物和人体临床试验中，免疫检查点抑制剂（能够抑制免疫检查点活性的药物，一般为能够结合免疫检查点的单克隆抗体）能够有效激发宿主针对癌症的免疫反应，对多种癌症有着很好的疗效。2011年批准的伊匹木单抗（抑制细胞毒性T细胞抗原-4，CTLA-4），以及2014年批准的哌妥珠单抗（pembrolizumab，抑制程序性细胞死亡因子-1（PD-1），用于治疗恶性黑素瘤和肺癌）和纳武单抗（nivolumab，同样抑制PD-1，用于治疗恶性黑素瘤、肺癌和肾癌）均属于此类药物。2015年10月，纳武单抗和哌妥珠单抗共同获得国际医药制品的年度最高奖项——2015美国盖伦奖（最佳生物制品奖）。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）：这是一种旨在通过帮助免疫系统识别癌细胞抗原，进而激活免疫反应的疗法，该疗法将患者的T淋巴细胞在体外输入针对癌细胞抗原的抗体相关基因并培养后，回输入患者体内，这种被改造的T淋巴细胞可以产生识别癌细胞抗原的抗体，从而帮助免疫系统“定位”体内的癌细胞。初步研究显示，CAR-T对于某些传统疗法难以治疗的白血病（如儿童的急性淋巴细胞白血病（ALL））和一些实体肿瘤（如卵巢癌）有着令人难以置信的疗效，甚至可以在不需要造血干细胞移植的情况下治愈部分ALL患者。关于这种疗法的研究目前已经初步克服一些缺点（如治疗步骤复杂、难以商业化等），预计有望于2017年左右推向市场。

2015年癌症治疗的其他进展

组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂：组蛋白脱乙酰化酶是参与细胞表观遗传（即在不改变DNA序列的基础上，产生可遗传变异的遗传途径）的重要酶类，而癌细胞往往会利用表观遗传来“关闭”对其生长有害的部分调控细胞增殖分化的基因。HDAC抑制剂可以抑制HDAC的活性，重新“启动”调控细胞增殖分化的重要基因，令癌细胞得以“改邪归正”成为正常细胞，或导致癌细胞凋亡。在2015年，HDAC抑制剂的用途被再一次拓展，帕比司他（panobinostat）被FDA批准治疗多发性骨髓瘤（一种常见于老年人的血液系统肿瘤，难以治愈）。与此同时，中国原研的HDAC抑制剂西达本胺（chidamide）的后期临床试验取得成功，在中国上市。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂：在2013年，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉因在体检中发现自己携带有可大大增加乳腺癌和卵巢癌患病风险的BRCA1基因突变，先后接受了乳房切除术和卵巢输卵管切除术，一时间引起众人关注。而在2014年年末，针对BRCA1突变引起的卵巢癌的新药奥拉帕尼（olaparib）获得FDA批准，2015年奥拉帕尼正式上市，并在几个月后公布了最新的研究数据。BRCA1基因与DNA的修复机制密切相关，该基因突变使得细胞分裂中调控细胞增殖分化的基因异常，从而引发癌症。而这种新药的作用机理，颇有“以毒攻毒”的意味：PARP是BRCA1基因突变的癌细胞修复DNA损伤的唯一路径（正常细胞可利用补救途径完成DNA损伤修复），PARP受到抑制会导致癌细胞的DNA受损后无法修复，从而使癌细胞被人体的DNA错配修复机制“消灭”（人体DNA错配修复机制会检查DNA中的损伤，首先尝试修复，一旦损伤不能修复，细胞会自动凋亡）。目前PARP抑制剂在研究中还被用于治疗前列腺癌、乳腺癌等癌症，已经取得了很大进展。

DNA修复到底分几类？各类作用过程如何？

DNA修复分为核苷酸切除修复、碱基切除修复、重组修复和错配修复四种。

对不同的DNA损伤，细胞可以有不同的修复反应。在哺乳动物细胞中发现了四个较为完善的DNA修复通路，分别是核苷酸切除修复、碱基切除修复、重组修复和错配修复。

1、重组修复

此过程也叫复制后修复。对于DNA双链断裂损伤，细胞必须利用双链断裂修复，即重组修复，通过与姐妹染色单体正常拷贝的同源重组来恢复正确的遗传信息。人重组修复中原损伤没有除去，但若干代后可逐渐稀释，消除其影响。所需要的酶包括与重组及修复合成有关的酶，如重组蛋白A、B、C及DNA聚合酶、连接酶等。

2、诱导修复

DNA严重损伤能引起一系列复杂的诱导效应，称为应急反应，包括修复效应、诱变效应、分裂抑制及溶原菌释放噬菌体等。细胞癌变也可能与应急反应有关。应急反应诱导切除和重组修复酶系，还诱导产生缺乏校对功能的DNA聚合酶，加快修复，避免死亡，但提高了变异率。

单链DNA诱导重组蛋白A，可水解LexA蛋白，使一系列基因得到表达，如RecA、UvrABC、SOS修复所需的酶等，产生应急反应。应急反应可作为致癌物的简易检测方法。采用缺乏修复系统、膜透性高的E.coli突变株，并添加鼠肝匀浆液。

3、错配修复（mismatchrepair,MMR）

错配修复可校正DNA复制和重组过程中非同源染色体偶尔出现的DNA碱基错配，错配的碱基可被错配修复酶识别后进行修复。

4、核苷酸切除修复：通过切除-修复内切酶使DNA损伤消除的修复方法。一般是切除损伤区，然后在DNA聚合酶的作用下，以露出的单链为模板合成新的互补链，最后用连接酶将缺口连接起来。形成胸腺嘧啶二聚体会引起DNA双螺旋结构的变形，这样的损伤也可以通过核苷酸切除系统修复。修复系统中的主要酶ABC切除核酸酶。

扩展资料

切除修复的几种情况：

（一）细胞内有多种特异的核酸内切酶，可识别DNA的损伤部位，在其附近将DNA单链切开，再由外切酶将损伤链切除，由聚合酶以完整链为模板进行修复合成，最后有连接酶封口。

（二）碱基脱氨形成的尿嘧啶、黄嘌呤和次黄嘌呤可被专一的N-糖苷酶切除，然后用AP（apurinic/apyrimidinic，缺嘌呤或缺嘧啶）核酸内切酶打开磷酸二酯键，进行切除修复。DNA合成时消耗NADPH合成胸腺嘧啶，可与胞嘧啶脱氨形成的尿嘧啶相区别，提高复制的忠实性。RNA是不修复的，所以采用“廉价”的尿嘧啶。

（三）切除修复不需光照，也称暗修复。大肠杆菌中有UvrABC系统，可切除修复嘧啶二聚体。人体缺乏相应系统则发生“着色性干皮病”，皮肤干燥，有色素沉着，易患皮肤癌。可加入T4内切酶治疗。

参考资料来源--DNA修复

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/114079.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 如何对付脚臭,,去除脚臭的方法都有哪···

下一篇: 怎样去除严重的脚臭,,去除脚臭的方法···