抗老年痴呆症药物,研发取得重大进展

创新驱动背景下，广东生物医药研发领域有何重大成果？近日，南方日报记者跟随“走进中国科学院？记者行”一行实地探访广东新药研发重镇――中国科学院广州生物医药与健康研究院，了解该院在新药领域发展研究情况。目前，该院在抗老年痴呆症药物、抗白血病药物等新药研发领域走在全国乃至世界前列。

“目前人类疾病约有1.8万种，而常用药物仅1000多种，也就是说还有很多疾病处于无药可医的地步。”在中国科学院广州生物医药与健康研究院长期从事抗老年痴呆症新药研发工作的胡文辉博士表示，抗老年痴呆症候选药物gibh130研发工作取得重大进展。胡文辉介绍说，目前该药还在申请临床试验阶段，前期研究结果表明，gibh130适用于治疗轻、中度老年痴呆引起的记忆或认知障碍。“最新数据显示，该药在实验室环境下对于试验小白鼠的重症老年痴呆症亦有疗效。”据他介绍，我国首创并拥有该药物的自主知识产权。

慢性粒细胞白血病（cml）新药研发是该院的另一个重头戏。据了解，cml是白血病的一种，占白血病发病率的10%至30%，目前我国每年新增病例高达3万例。这种病的死亡率极高，病人在诊断后两年内的死亡率高达20%到30%。在中国科学院广州生物医药与健康研究院主导cml新药研发的丁克博士说，该病确诊后患者平均存活时间仅为3至5年。

据了解，目前国际上针对该病的治疗药物以瑞士诺华公司开发的格列卫最为著名，然而随着这种药物在临床中的广泛使用，耐药现象日益凸显。“目前我们开发的新型bcr-ab1抑制剂，对于格列卫敏感病人的治疗活性是格列卫的1000倍以上，同时几乎可以克服所有的bcr/ab1突变诱发的临床耐药。”丁克表示，该药有望取代格列卫成为治疗cml的一线药物。

老年痴呆有救了?治疗药物或在明年年初提交申请

在10月23日，美国生物技术公司百健（Biogen）和日本制药公司卫材（Eisai）联合宣布，在与美国食品药品监督管理局（FDA）和外部专家讨论之后，将计划在2020年初向FDA递交阿尔茨海默病在研药物aducanumab的生物制剂许可上市申请，并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。自从德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默在1906年首次发现该病以来，人们至今都没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

阿尔茨海默病多发于65岁以上的老年人，并且阿尔茨海默病的患病风险会随着老年人年龄的增大而大幅增加。在85岁以上的人群中，阿尔茨海默病患病风险约为50%。在确诊患有阿尔茨海默病之后，患者的平均存活时间只有3到9年。因此，阿尔茨海默病也被称为上帝对人类最恶毒的诅咒。

仅2015年，全球就约有990万例新发阿尔茨海默病患者被确诊，相当于每3秒钟就会新增1例。在2018年，全球阿尔茨海默病患者约有5千万人，而根据预测，到2050年，全球患有阿尔茨海默病的人数将增加至1.52亿人

aducanumab是一种人类单克隆抗体，它可以结合β淀粉样蛋白，防止其聚集成斑块。由于这些斑块往往会出现在阿尔茨海默病患者的大脑中，所以研究人员认为aducanumab可以用于治疗早期阿尔茨海默病。

如果获得上市批准，aducanumab将成为第一个减少阿尔茨海默病临床衰退的疗法，也将是第一个证明去除淀粉样蛋白可获得更好临床结果的疗法。

网上有传言称，老年痴呆疫苗研制成功，那么这是真的吗？

，一条有关“阿尔茨海默病疫苗研制成功”的新闻上了热搜，微博上讨论量过亿，人们纷纷为“新疫苗”的到来而欢呼雀跃。但情况真的如此吗？

科技日报记者追根溯源发现，新闻的主角新墨西哥州立大学（UNM）研制出的是可减轻纯Tau蛋白聚集病理的额颞叶痴呆（FTD）动物模型rTg4510，而不是阿尔茨海默病动物模型。尽管这种疫苗可以减少Tau负荷，改善实验鼠的认知能力，但研究人员承认，人类阿尔茨海默病疫苗的成功研制可能至少还需要十年。

　阿尔茨海默病是一种什么“疑难杂症”？

为何疫苗研制如此之难？

“阿尔茨海默病”就像脑海中的橡皮擦。它俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病，患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象，更有甚者会不认识自己的亲人。数据表明，2018年全世界有5000万老人患有阿尔茨海默病，平均每3秒种就有一位老人陷入这种困境。

阿尔茨海默病是如何被发现的？

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰博士介绍，1905年，德国精神科医生和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在检查一位其长期观察随访、名叫奥卡斯特·德特尔的55岁女性死亡病人的大脑切片时，发现她的大脑明显萎缩，有异常“沉淀物”沉积在脑组织。该患者生前存在明显的记忆力丧失、严重的偏执狂等症状。1910年，医学界将这不知原因的病例以阿尔茨海默医生的名字命名。

据郁金泰介绍，目前，仅有几种药物可以部分缓解症状，没有方法可以阻止这种疾病的发生，更不用说治愈该病。

阿尔茨海默病是如何被引发的？

据郁金泰介绍，阿尔茨海默病是一种以脑内细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积形成老年斑和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。它分为家族性和散发性。家族性阿尔茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相关基因突变引起；散发性阿尔茨海默病的病因至今仍不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果。

近期，有证据显示，微生物感染有可能在阿尔茨海默病的发病中也起到非常重要的始动作用。而郁金泰团队的最新研究显示，肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等可调控危险因素也会增加阿尔茨海默病的发病风险；而教育水平、良好睡眠、健康饮食、积极运动可以降低阿尔茨海默病的发病风险，这为将来阿尔茨海默病的预防提供可能。

设计清除Tau缠结的抗体

据UNM官网报道，该校研究人员将目光瞄准了Tau蛋白的聚集和沉积。Tau蛋白是神经元内部的一种稳定结构，但其可以缠结成长长的一团，神经元之间的通信能力，导致病患失忆、失语，就像身处记忆的迷雾中，看不见来时路。

既然找到了“敌人”，那如果能精准靶向这个蛋白，就有可能治好阿尔茨海默病。

UNM分子遗传学和微生物学系副教授基兰·巴斯卡博士团队在此思路的指引下，使用病毒样颗粒（VLPs）设计出一种新疫苗。他们发现，当疫苗注射给实验鼠时，它们产生了抗体，从实验鼠的大脑中清除了Tau蛋白，且这一反应持续了数月。

研究人员用一系列迷宫实验对这些实验鼠进行了测试。结果表明，接种疫苗小鼠的表现明显优于未接种疫苗小鼠的表现；磁共振成像扫描显示，接种疫苗的动物脑萎缩较少，表明疫苗可以防止神经元坏死。

研究负责人之一、博士候选人尼科尔·马斐斯说：“这些发现似乎表明，我们可以用自身免疫系统来制造针对这些缠结的抗体，并且，这些抗体实际上可以结合并清除这些Tau缠结。”

马斐斯还发现，实验鼠大脑皮质（控制躯体运动的最高级中枢）和海马（大脑中被认为是感情和记忆中心的部分）中的缠结明显减少。他说：“这些结果证实，使用疫苗干预靶向Tau缠结可以修复记忆受损并防止神经元死亡，这给了人类穿越记忆迷雾的曙光。”

人类疫苗问世尚需时日

“但在实验鼠身上取得一定疗效并不意味着人类疫苗很快就会问世。”郁金泰强调说：“无论Aβ疫苗还是Tau疫苗，都存在一个普遍的问题：在动物模型上往往均可显示较好的效果，但进入到人体临床试验后往往疗效就不明显了。这主要和阿尔茨海默病的复杂性相关，相关阿尔茨海默病动物模型往往使用转基因小鼠，遗传背景单一，病理表现较单纯，而真实世界中的阿尔茨海默病病患，无论发病机制还是病理表现都要比转基因动物模型复杂的多。”

据《今日美国报》报道，UNM发表声明称，尽管巴斯卡团队也希望为人类开发出阿尔茨海默病疫苗，但他们也承认，这种疫苗距离问世可能需要数十年，且可能需要耗费巨资。

美药管局批准近20年来首款阿尔茨海默病新药

这款名为Aduhelm的新药由美国生物技术公司百健研发，通过美药管局“加速审批”通道获批。“加速审批”可使药物在最终临床结果得出前获批。但以这种方式获批的药物还必须通过一个审批后试验，不能通过该试验验证其疗效的药物将按药管局相关程序退出市场。

阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今尚不明确。β－淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的早期表现之一，最终可在大脑中形成斑块，破坏神经突触的功能。

据美药管局介绍，该药的处方信息说明该药会导致淀粉样蛋白相关成像异常，但多会在一段时间后消失；此外还可能出现血管性水肿、荨麻疹等过敏反应。其他常见副作用还包括头痛、跌倒、腹泻、意识模糊等。

据美国媒体报道，一些美国医学专家认为该药靶向的是阿尔茨海默病的潜在病理生理学机制而不是症状，临床上尚未被证明可以显著减缓该退行性疾病的进程，因此是否应获批存在争议。美药管局药物评估和研究中心主任帕特里齐娅·卡瓦佐尼表示，尽管该药物在临床方面的数据很复杂，但美药管局认为有大量证据表明它能够减少大脑中的β－淀粉样蛋白斑块，这些斑块的减少很可能给患者带来重要益处。

有什么好的药物或保健品可以阻止老年痴呆症的病情发展呢？急呀！！

1）实验基础：姜黄素能显著防治老年痴呆

开可敏的研发建立在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）老年痴呆研究中心近十年的实验成果基础上。该中心科尔主任和杨福生研究员经统计研究：发现全世界60岁以上人群中老年痴呆发病率为4-6%，而印度人同龄人群仅为1%左右，是全世界老人痴呆症患病率最低的国家。通过近十年的实验研究证明印度人得老年痴呆症的比率低，源于印度人喜食咖喱食物，而咖喱中含有大量的姜黄素，正是姜黄素发挥着预防和治疗老年痴呆的效果。该研究成果2004年12月在美国《生物化学月刊》(《JBC》）一发表，立即引起了世界性轰动，并在美、日、韩等国掀起了一股研究姜黄素的热潮。

老年痴呆病理特征主要是脑细胞外沉积了大量的淀粉样蛋白斑块，使脑细胞受损或死亡，神经网络被破坏，网络不通，从而导致记忆丧失、行为怪异、生活不能自理。美国UCLA老年痴呆研究中心通过大量的动物和体外模型实验证实：姜黄素可结合到这些斑块上, 溶解、清理这些斑块，并能防止斑块进一步沉积, 恢复突触之间联系进而恢复记忆和某些生活自理能力。姜黄素可直接进入血脑屏障，直接清除老年痴呆斑的这一重大发现是对老年痴呆治疗的突破性进展。

2）哈佛大学实验验证：姜黄素能显著防治老年痴呆

哈佛大学在我们的研究成果后进行过一项活体实验，先在转基因老年痴呆小鼠大脑上开一个窗口, 用四微显微镜通过这个窗口观察大脑浅表, 而后用一种染料将小 鼠老年痴呆斑染色，最后在小鼠尾静脉注射姜黄素溶液，经过7天后被染色的老年痴呆斑部分消失了，这直接证实了姜黄素能通过血脑屏障, 溶解老年痴呆斑,发挥预防和治疗老年痴呆的作用。

3）开可敏复方配伍实验证实效果更确切：

在美国加州大学老年痴呆研究中心实验室，经过一系列的动物和体外模拟试验，证明姜黄素能进入血脑屏障开可敏正是以姜黄素为主要原料复方配伍而成。 2007年7月，美国加州大学洛杉矶分校老年痴呆病研究中心COLE实验室对开可敏和高纯度姜黄素体外抑制老年痴呆病分子形成多聚体比较研究。试验结果表明：开可敏胶囊抑制老年痴呆病分子的效果优于纯姜黄素。

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