首次发现细菌会直接影响阿尔兹海默氏症的疾病进展

日前，一项刊登于国际杂志neurology上的研究报告中，来自加州大学戴维斯分校神经和大脑研究所的研究人员通过研究首次发现，在晚发性（迟发性）的阿尔兹海默氏症患者大脑样本中存在较高水平的革兰氏阴性菌的抗原，相比对照而言，这些患者大脑样本中细菌脂多糖和大肠杆菌k99菌毛蛋白的水平较高，此外研究者还发现，这些脂多糖分子能够聚集在淀粉样斑块中，而这就和阿尔兹海默氏症患者的病理学表现及疾病进展直接相关了。

研究者xinhua zhan说道，我们通过免疫组化方法对所有18个老化的大脑样本进行检测发现了革兰氏阴性菌的细胞组分：脂多糖和大肠杆菌k99菌毛蛋白，相对用蛋白印迹分析对照的结果而言，k99在阿尔兹海默氏症患者的大脑中水平明显会增加，同时脂多糖还能够聚集在β淀粉样斑块上以及患者大脑的血管中。研究者并不确定是否细菌引发了阿尔兹海默氏症还是该疾病导致的结果。

本文研究中研究人员将来自患者的24份脑灰质和脑白质样本同18份并无认知功能下降证据的个体样本进行对比，在两组研究对象中研究者均发现了脂多糖和k99，而且在阿尔兹海默式症患者中这种流行率较高，相比利用蛋白印迹进行的10份对照样本而言，研究者在13份患者脑灰质样本中发现有9份样本中都存在k99，而且在患者脑白质样本中k99的水平也较高；同时研究人员在6份样本中都发现了脂多糖的踪迹，但在对照样本中均为发现。研究者认为，在大脑中发现细菌分子让他们非常惊讶，尤其是在阿尔兹海默式症患者大脑中那就更不可思议了，也就是说人们需要注意大脑中感染性因子的存在，这或许只是首批细菌分泌的因子而已。

这项研究提醒研究人员需要进行更为深入的研究来调查感染性因子影响阿尔兹海默氏症的机制，如今研究者在患者大脑中发现了脂多糖和k99的存在，那么他们就必须阐明细菌在阿尔兹海默氏症发病过程中所扮演的角色了，阐明细菌感染性因子和阿尔兹海默氏症发病之间的关联或未后期开发新型治疗疾病的疗法提供了新的思路和希望。

sharp说道，如果脂多糖是原因的话，我们或许就会采取措施抵御脂多糖或者治疗革兰氏阴性菌感染，从而抑制患者阿尔兹海默氏症的发生。后期研究者还需要进行大量的研究来对此进行证实，此外她们目前并不确定革兰氏阴性菌能够直接影响患者的疾病进展或者仅仅是其它过程的一个副产物而已。最后研究者zhan指出，我们在老化的大脑组织中检测到了细菌组分的存在，下一步我们将通过更为深入的研究来确定细菌组分是诱发阿尔兹海默氏症的原因还是结果，是否革兰氏阴性菌会诱发疾病，或者说是当个体患上阿尔兹海默氏症后更容易遭受细菌感染，这有待于后期研究证实。

阿尔茨海默氏症的痴呆进展速度有多快？

阿尔茨海默病往往发展缓慢，并在几年内逐渐恶化。最终，阿尔茨海默病会影响大脑的大部分区域。记忆力、思维、判断力、语言、解决问题的能力、性格和运动都可能受到疾病的影响。

阿尔茨海默病有五个阶段：临床前阿尔茨海默病、阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍、阿尔茨海默病导致的轻度痴呆、阿尔茨海默病导致的中度痴呆和阿尔茨海默病导致的严重痴呆。痴呆症是一个术语，用于描述一组严重影响智力和社交能力以干扰日常功能的症状。

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为什么痴呆症患者会停止走路？

随着大脑破坏的恶化，痴呆症会在身体上发展。我们生活中一些最基本的部分，我们在做这些事情时甚至都没有想到，要么是我们小时候学到的，要么是由于我们完整的脑干而完成的。这些包括拿勺子喂自己、呼吸、眨眼等，随着神经元破坏的进行，甚至这些我们曾经学会做的基本事情都被“遗忘”了。肌肉因废用而减弱和萎缩（消瘦），并且患有进行性痴呆的患者实际上忘记了如何走路。

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我们离治愈痴呆症和阿尔茨海默氏症还有多远？

治愈方法一直以各种形式存在于世界不同地区的不同社区，包括姜黄 + 胡椒碱、虾青素、N-乙酰-L-半胱氨酸/L-半胱氨酸+维生素D、睡茄根提取物和新鲜生茄子中的茄科生物碱。

科学家发现改写人类生命的微生物“暗物质”，未来将产生深远影响

人体是大约39万亿微生物的家园，它们的数量比我们自身拥有的细胞还要多。

科学家最近在人体微生物群中，发现了全新的生命形式——CPR细菌。它们看起来是如此的陌生，是科学家以前从未遇到过的。

更重要的是，这些正在改写人类生命之树的微生物“暗物质”，可能会对我们的 健康 产生深远影响。

法国巴黎皮埃尔和玛丽居里大学的进化生物学家埃里克·巴普泰斯特正在寻找某种新的生命形式，一种与我们以往所知完全不同的生命形式。

他认为，奇特的生命形式并不一定远在天边——只有在火星土壤中或月球海洋中才能找到，它们可能近在眼前，就存在于我们的身体里，只是它们像暗物质一样，一直没有被发现。

“生物学总是充满了惊喜。”巴普泰斯特说，“我们并没能对世界上所有DNA进行彻底的普查取样，因此，寻找和发现稀有奇特生物仍然大有可为。”

也许有人会认为，巴普泰斯特的努力将徒劳无益，毕竟，我们已经进入了2010年代，而不是1710年代，生物学家要在地球上再次发现新的生命分支已并非易事，更不用说是在我们熟悉的人体环境中了。

然而，他们错了。

微生物是生命催化剂

人体是大约39万亿微生物的家园，比我们人体自身拥有的30万亿细胞还要多。仅在我们的皮肤表面，每平方厘米就生存有约10亿个微生物。

今年早些时候的一项研究发现，多达2000种不同的微生物物种在人类肠道内繁衍生息。

多年来在我们的认知里，细菌都是有害的，因此我们一直都很讨厌这些微生物。但现在我们知道，我们身体里的许多微生物实际上是我们的“盟友”，它们与我们的 健康 息息相关。得益于新的科学技术，我们现在能够前所未有地看到这个人体“动物园”的细节详情。

几十年前，微生物学家还只能在实验室里培养微生物，来确定它们的身份、研究它们的作用。但大多数微生物无法通过这种方式培养和分析，这极大地限制了我们对微生物王国的了解进程。

如今，我们可以利用宏基因组学测序来解决这个问题，一些新技术可以根据微生物的DNA来确定其身份，只需要少量人类排泄物的样本就行，而不需要在培养皿中培养细菌。

一旦确定了微生物的DNA片段，我们就可以通过计算机软件，用这些片段来重建某种细菌的整个基因组。研究人员用这个方法，几乎每个月都能发现那些生活在我们体内或身体表面的新的未知微生物。

这些新发现偶然还会给我们带来意想不到的惊喜。美国加州大学伯克利分校的吉莉安·班菲尔德和纽约康奈尔大学的露丝·莱伊几年前发现了一种生存在人体肠道内的全新微生物群，这种新发现的微生物是蓝藻菌的近亲。蓝藻菌是对复杂生命进化至关重要的一种微生物，研究小组以希腊神话黑暗水域女神的名字将这种新发现的微生物命名为 “美莱娜菌”。

蓝藻菌是已知唯一一种能进行产出氧气的光合作用的有机生物体。

植物能进行光合作用，正是因为它们的细胞中结合了这种蓝藻菌。蓝藻菌的这种演化改变了地球大气的组成，从而为复杂生命的诞生铺平了道路。但蓝藻菌是如何进化的，至今仍是一个谜，主要是因为我们一直没能找到与它相关的微生物。

美莱娜菌填补了这一空白。微生物学家和地质学家为此提出，产生氧气的光合作用是在地球生命进化相对较晚的时间段里出现的。

更重要的是，美莱娜菌对于人体 健康 起着十分重要的作用。2018年的一项研究揭示，帕金森病患者肠道中的美莱娜菌数量比 健康 人要少得多。美莱娜菌在与蓝藻菌的竞争中占了上风，从而起到了保护我们的作用。

CPR细菌：第四种生命形式

地球上已知的三种生命形式为：真核细胞生物（包括我们熟悉的动植物以及微小的原生动物）、原核生物（单细胞生物体，包括细菌）和古生菌。

随着研究的深入，研究人员猜测，我们的身体里有可能还生存着第四种全新的生命形式。

我们的身体里生活着许多看起来像细菌一样的微生物，但实际上它们属于“古生菌”。古生菌通常只存在于一些极端环境中，如温泉和海底热液口。人体一度被认为不是这种简单生物体合适的栖息地，但去年一个研究小组在报告中称，在人体阑尾和鼻腔通道中发现了大量的这种古生菌。

巴普泰斯特和他的同事对人体排泄物样本进行基因测序后发现了不同寻常的DNA，提供了第四种神秘生命形式存在的线索。

早在2010年，一个研究小组在人类口腔微生物组里发现了属于罕见细菌TM7和SR1的基因物质。几年前，科学家在泥炭沼泽和河流沉积物中也分别发现了TM7和SR1。

2013年，一个研究小组从一个污水处理场收集到了TM7的完整基因组。由班菲尔德领导的另一个研究小组也从地下水中获得了TM7和SR1的完整基因组。他们发现，这种生物体的基因组小得令人惊讶，大约只有大肠杆菌基因组的四分之一大小，如此小的基因组似乎缺少独立生命存在必不可少的一些基因，这也许意味着这些微生物可能只有在与其他细胞共生的生态环境下才能生存下来。

科学家发现新生命形式：较大细菌边上是新发现的超小细菌

近年来，研究人员不断获得更多关于这些奇特微生物的信息。2015年，班菲尔德的研究小组在电子显微镜下发现，这些微生物小得令人难以置信，单个细胞的长度只有几百纳米（1纳米即1毫微米，为十亿分之一米）。令生物学家惊讶的是，它们虽很小，但仍然拥有细胞的正常功能。

在此之后，研究人员有了更多意想不到的好消息。班菲尔德和她的同事对近800种细菌（包括TM7和SR1）的小基因组进行了研究分析后发现， 这些细菌都属于新生命树图谱中的一个神秘分支，叫做候选门辐射类群（简称CPR） 。据班菲尔德和她的同事猜测，CPR可能占了细菌多样性的一半之多。

我们体内似乎生存着一些非比寻常的微生物。“这是我们刚刚才认识到的新的生命形式，一种拥有极小基因组的超小细菌。”华盛顿大学的杰弗瑞·麦克林说。这种可能被定义为第四种生命形式的CPR细菌，更新了我们对生命树图谱的认识，也将对我们了解人体微生物产生深远影响。

事实上，人体内已经发现了三种CPR细菌，即分别在人体口腔、肠道和阴道内发现的TM7，SR1和GN02。如今我们知道，在尼安德特人体内也存在这些微生物。研究人员从4.8万年前尼安德特人牙齿矿物质沉淀物中，发现了几种CPR细菌菌株，其中包括我们称为TM7x的CPR细菌。

这些细菌在我们体内到底干了些什么呢？真相开始浮出水面，但并不是什么好消息。

CPR细菌在微生物群落中所占比例通常不超过1%，但某些疾病患者的体内，它们的数量会激增，包括炎症性肠道疾病。在严重牙龈疾病患者中，20%的人的口腔细菌群落中含有CPR细菌。但这些神秘的微生物真是导致这些 健康 隐患的罪魁祸首吗？为回答这个问题，哈佛大学福赛斯研究所的麦克林等研究人员决定进一步观察它们的行为。

麦克林领导的研究小组对从人体口腔中获取的TM7细菌进行培养，以便在显微镜下对这种微生物的生物学机制和行为进行仔细观察。迄今为止，TM7x菌株是唯一成功培养的CPR细菌。

细菌的共生机制及与疾病的关系

也许正是因为被CPR微生物寄生，才让某些细菌拥有了避免被免疫系统发现的能力。但目前这还只是一种推测，未经实验证实。

CPR细菌的培养不那么容易。麦克林和他的研究小组发现，TM7x菌株似乎只能和一种口腔细菌“龋齿放线菌”放在一起才能培养。显微镜下的培养物研究显示了这两种微生物的共生关系：微小的TM7x细胞寄生于较大的龋齿放线菌上。

微生物的这种寄生机制在大自然中并不罕见，但人体内一种细菌寄生在另一种细菌身上，则是首次被发现。

麦克林等人有证据表明TM7x能够杀死龋齿放线菌细胞，但它们的这种寄生关系却奇怪而复杂。有意思的是，当龋齿放线菌被TM7x寄生时，它们同时也获得了一种新的能力：避免被我们体内的免疫系统检测到。

这也许可以解释CPR细菌和一些疾病之间的关系，包括牙龈炎和肠道炎症等。

“CPR的发现是一个大惊喜，”巴普泰斯特说，这一发现可能具有重要意义。毕竟，我们刚刚才发现体内有一些微生物属于之前未知的一种生命分支，谁又能知道我们体内是否还潜伏着更多其他未知生命形式呢？

但巴普泰斯特同时指出，我们要面对的现实是，要确认这些生命形式的存在并非易事，而且需要时间。“发现新的生命形式比在已知生命形式中找到更多物种更困难，这将是一个漫长的 探索 过程。”他说。

“微生物丛林”的生态系统

在我们的身体表面和体内，生活着多样化的细菌群落，它们的种类和数量之多，超乎我们想象。它们就像是一个细菌丛林，交互作用并形成一个复杂的生态系统。

这种交互作用在三种主要生命形式中进行：真核生命、原核生物和古生菌。研究表明，在我们的肠道内，真核微生物假丝酵母帮助分解饮食中摄入的淀粉，释放瘤胃球菌发酵的单糖，然后通过细菌发酵产生甲烷短杆菌——一种在人体排泄物中大量繁殖的古生菌。

“这些细菌产生的副产品和废物成为其他微生物的营养来源，这个生态系统只有通过细菌相互之间的依赖关系才起作用。”美国加州大学伯克利分校的吉莉安·班菲尔德说。

这种相互依存关系有时也会触发疾病。例如，当口腔细菌被奇怪的微小细菌寄生时，它们似乎会联合起来一起躲避免疫系统的监控，从而导致疾病。但人体微生物也能起到对 健康 有益的作用。例如，口腔里的白色念珠酵母菌可引起令人讨厌的感染，但通过与具核梭杆菌的交互作用，酵母菌就能保持相对良性状态，不会对免疫细胞构成太大杀伤力。

对微生物的交互作用了解得越多，对于因微生物病原体导致的疾病就能找到更多的治疗方法。抗生素曾对人类 健康 起到了巨大作用，但同时也是一把双刃剑。“它们往往不分敌我，会杀死体内大多数细菌，而不仅仅是我们要对付的致病菌。”哈佛大学福赛斯研究所的微生物学家说。

我们或许可以破坏特定病原体与微生物群落中其他物种之间的重要生态相互作用，来对付特定目标。微生物学家的设想是，利用与病原体共存的微生物群的力量，来对某种特定疾病进行治疗。

作者：宇辰 编译

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