我国首个高内涵药物筛选技术平台启用

国家新药筛选中心暨依托单位中国科学院上海药物研究所最近与美国Cel－lomics公司签署战略合作协议，共同建设具有世界先进水平的高内涵药物筛选技术平台。这一项目的启动标志着我国创新药物的研究策略和技术手段进入了一个崭新的发展阶段，对于在创新药物研究中应用系统生物学思想、建立基因组时代的药物研究新模式都具有重要意义。

这次建立的高内涵筛选技术平台是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。

从技术层面讲，高内涵筛选是一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上检测多个指标的多元化、功能性筛选技术，旨在获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。高内涵筛选克服了以往药物发现的“串行”研究方法，即化合物筛选→初步药效和毒理学评价→临床前研究→临床研究而产生的效率低、速度慢的弱点以及高通量药物筛选成功率相对较低的不足，在新药研究的早期阶段就能获得活性化合物对细胞的多重效应的详细数据，包括细胞毒性、代谢调节和对其他靶点的非特异性作用等，从而可显著提高发现先导化合物的速率，提高药物后期开发的成功率。

【药物信息学在新药研发中的作用】药物组学信息学

药物信息学在新药研发中的作用

药物信息学是应用人类基因组计划产生的大量数据和全球分子生物学研究的结果，探讨发现药物的新靶点，新方法，促进药物研究过程的交叉学科，涉及生物信息学，化学信息学，计算机化学，组合化学等多领域学科，并包括药物代谢动力学性质和毒性预测，高内涵筛选及代谢模型等综合信息在新药发现和发展中的整合，分析和应用。药物信息学对于加快新药发现。缩短新药的研发周期起着非常重要的作用！同时介绍网络时代国内外药物研究进展检索、药物研究实验数据检索、药物研究专利状况检索、药品市场、药品企业收益等医药信息检索方法、途径。

在生物信息学概念提出的同时，研究人员就认识到生物信息学在药物研究中的重要性，应用生物信息学开展新药研究已成为生物信息学研究的重要方向之一，在生物信息学研究中，最早被确定的应用目标之一就是药物研究，药物研究是生物信息学用途最广价值最高的应用领域。药物研究花费昂贵而且过程漫长，一个新药从发现到临床应用，大约需要10年时间，所需花费5亿~10亿美元。特别是在药物发现的过程中，需要消耗的时间和费用更高，直接制约着新药研究的速度。将药物信息学引入到新药研究的过程，可以极大的加快新药研究的过程，缩短研究周期，降低研究费用。从药物研究的全过程来看，几乎每一个环节都与药物信息学有着密切的关系。如新药发现，药物的临床前研究和临床研究，都可以通过药物信息学的技术方法。深入全面的认识药物的作用机制，解释药物的作用，评价药物的效果，确

定药物的应用前景，近年来关于基因组药物学的研究，为药物信息学在药物研究领域的应用开辟了新的途径。应用药物信息学研究基因组药物学，不仅能为药物研究提供新的技术和方法，加快药物研究的进展，提高药物研究的水平；同时应用药物信息学方法，也可以直接获得新药的信息。

药物靶点的发现技术，其主要方式是进行药物合计和筛选，其主要围绕药物作用靶点进行，药物研究的主要瓶颈就在于药物靶点的发现，目前全世界治疗药物的作用生物靶标分子大约有500个。发现型的药物靶点已成为新药发现或药物筛选的主要任务之一。药物作用巴靶点是猪具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。

海量化合物虚拟筛选技术，在进行药物靶点研究的同时，应用生物信息学技术和计算机辅助筛选相结合，开辟了新的药物发现途径。在生物信息学研究基础上，利用获得的蛋白质结构和功能信息，采用以多样性分析为基础的虚拟库技术和以模式识别为基础的计算机虚拟筛选技术直接进行药物筛选，可显著提高药物筛选速度。

利用药物信息学整合高效合成技术，化合物数目不足是制约先导化合物发现与优化的主要瓶颈之一。目前主要通过结合一多样性分析为基础的虚拟库技术和以模式识别为基础的虚拟筛选技术针对不同的靶标筛选命中的化合物，然后经过合成得到实体分子，在进行生物评价以确定筛选的准确性。再生个过程中，化合物的合成效率制约着新药发现的速度，需要利用已有药物的信息学简历合成库提供综合的

合成分析，建立高效的合成技术。

药物的早期毒性评价和药代动力学性质预测技术，经过先导话歌舞的筛选与优化得到的药物候选分子，其最终能成功上市的概率仍不足十分之一。失败的主要原因是由于其药代动力学性质不好，如生物利用度地，口服吸收不好，不已代谢，毒性过大等。如果在先导化合物发现与优化阶段便考虑的上述因素，将会大大降低药物候选分子上市失败的风险，进而提高新药研发的成功率。

新药研发创新支持技术平台对于新药研发的整体推动作用，利用以后的平台技术，在已建立的基础信息技术的传统线性新药研发模式的基础上，为增强各项研究分阶段之间的有效联系，降低耗时提高研究效率，建立同步进行的研究策略。综合评价药物分子各方面性质，整合各方面信息来指导新药设计和开发，建立一个可行的，能够提高药物研发效率的新药创制模式。

药物信息技术的发展对新药发现带来了革命性的变革，其成果不仅对相关基础科学有巨大的推动作用，而且对健康医疗产业生物医药产业等领域产生了巨大影响，也为全球的经济发展提供了强大的动力。健康医疗产业在发达国家以发展成为支柱产业。生物医药产业是高技术产业发展的制高点，已被世界各国列为高科技的朝阳产业，是推动国家经济增长，优化产业结构的重要领域。提高新药的研发效率，缩短新药的研发周期，减少研发费用，降低研发风险一直是新药研发人员追求的目标。而实现这一目标必须突破三大技术瓶颈，即与疾病相关的靶标生物分子数目相对不足，先导化合物的发现与优化效率低

下，候选药物分子药代动力学性质及毒性的不可预测性都制约了新药创制的发展，但人们通过不断的努力，目前已经在各个方面取得了长足的进步，随着信息技术的飞速发展和人类基因组计划的完成，以人类基因组数据为源头的整合新靶标的识别，虚拟库与虚拟高通量筛选，药代动力学及毒性早起预测等药物分子设计关键技术的新药研究开发模式将成为突破这三大瓶颈，直接从靶标三维空间结构特征筛选或设计与靶标结构互补，具有治疗作用，具有良好药代动力学性质的先导化合物，与现代新药研发技术和组合化学，高通量筛选等相结合，从而高效研发出高效低毒副作用的特异性药物。

药物信息学同时也介绍网络时代国内外药物研究进展检索、药物研究实验数据检索、药物研究专利状况检索、药品市场、药品企业收益等医药信息检索方法、途径。通过这些方法我们能够尽快的了解新药研发的最新进展以及状况，以便于我们更好的研究新药！

中关村AI新药研发平台落成，助力生物制药开发提速

12月19日下午，由中关村生命科学园与角井(北京)生物技术有限公司共同发起建设的中关村AI新药研发平台在北京中关村生命科学园举行落成仪式。澎湃新闻（www.thepaper.cn）从落成仪式上获悉，该平台于2020年12月正式开始筹建，可以帮助制药企业快速进行药物靶点发现和筛选、药物作用机制 探索 、特异性抗体优化等工作，这也是国内首个将人工智能技术与生物医学技术结合的全新药物研发平台。

“生物医药的研发已经进入针对特定生物效应靶点进行药物的筛选和设计的研发时代。”作为中关村AI新药研发平台的发起方，角井生物创始人周一鸣表示，近年来随着多种高通量检测技术的突破，基因组、转录组、蛋白组等数据量呈现指数级增长，已经远超传统统计方法的分析能力。

周一鸣认为，近年来人工智能技术有了突飞猛进的发展，已经具备基于更强大的算法和算力来处理海量医疗数据的能力，因此创新药物的研发已经进入了以数据和计算为基础的智能开发时代，为人类带来全新的药物和疾病治疗方案。

事实上，在近两年《科学》杂志公布的十大科学突破里面都有人工智能的身影。

今年12月17日，《科学》公布了2021年十大科学突破榜单，AlphaFold 2和 RoseTTA-fold 两种基于人工智能技术预测人类蛋白质结构的技术位列榜首，此次AI技术精准预测了人类表达的几乎所有蛋白质的结构。

2020年12月17日，《科学》公布了其评选出的2020年十大科学突破，其中AlphaFold人工智能首次精确预测了蛋白质的三维结构，准确性可与冷冻电子显微镜、X射线晶体学等实验技术相媲美。研究人员指出，鉴于蛋白质的精确形状决定了它的生化功能，这一新进展可以帮助研究人员发现疾病的发病原理，开发新药。

此次落成的中关村AI新药研发平台，包含高性能计算中心、高通量自动化设备、药物验证实验室等功能模块，能够实现数据生成—算法训练—湿实验验证的药物发现全流程工作。

“2019年北京市人工智能相关产值规模达到了1700亿元，人工智能相关企业数量超过1500家。”中关村生命科学园总经理王文礼在仪式上介绍，中关村AI新药研发平台凭借其独特的区位优势，能够充分将人工智能技术、生物医药研发资源和临床数据资源整合在一起，通过AI技术为国内外生物技术企业广泛赋能，大大缩短企业新药研发的周期，降低研发成本，快速推进新药研发企业的成长，推动国家医药 健康 产业的高质量发展。

谢欣简介及详细资料

个人经历谢欣，中科院上海药物研究所研究员，国家新药筛选中心副主任，同济大学生命科学与技术学院 *** 教授。1996年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位。2002年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后转入新泽西医学院从事神经生物学方面的博士后研究工作，期间致力于神经节苷酯对神经细胞内钙离子平衡调控作用的研究。2004年加入国家新药筛选中心担任模型建立II部主管，从事G蛋白偶联受体的信号转导通路研究、小分子化合物对干细胞命运调控的研究及高通量/高内涵新药筛选模型建立及套用工作。她的工作不仅获得中科院"百人计画"择优支持，同时还获得教育部、人事部优秀人才计画，上海市"浦江人才"计画，国家自然科学基金委项目的支持，并于2009年起担任科技部重大科学研究首席科学家。她还获得多项荣誉及奖励，包括"新世纪百千万人才工程国家级人选"，"中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才"，"上海市优秀学术带头人"，"上海市三八红旗手"，"国务院 *** 特殊津贴专家"等，并于2013年获第十届"全国优秀青年女科学家"奖。

2005.12-至今, 中国科学院上海药物研究所，研究员，课题组长

2004.05-至今, 国家新药筛选中心，历任模型建立II部主管, 副主任

2003.07-2004.05, 信谊药厂药物研究所，对外合作部主任

2002.05-2003.06, 美国新泽西医科和牙科大学神经科学系，博士后

科研成果谢欣课题组主要从事基于G蛋白偶联受体(GPCR)的重大疾病新机制、药物作用新靶点及生物活性新分子研究;近期也利用小分子化合物研究干细胞命运的转变。近年来，谢欣课题组发现两个GPCR(CysLT1和A2B)是治疗自身免疫性疾病多发性硬化症(MS)的潜在药靶，揭示数个老药可有效控制MS，并提出多靶向药物是治疗这类复杂疾病的新思路。还发现老药锂盐和高渗环境均可极大提高多能干细胞诱导效率，为其在药物研发领域的套用提出新概念新方法。谢欣博士及其团队近五年发表通讯作者SCI论文28篇，其中包括IF>10的有3篇，10>IF>3有14篇。全部论文近五年被他引>550次。申请专利34项，获授权13项。目前有两个基于GPCR的新药候选化合物进入系统临床前研究。

科研项目1. 自然科学基金, p38活化增强iPS诱导效率的机制研究, 项目负责人, 2014.01-2017.12

2. 中国科学院战略性先导科技专项, 干细胞调控药物的筛选和成药性研究, 课题负责人, 2011.01-2015.12

3. 上海市科委优秀学术带头人, G蛋白偶联受体在自身免疫病中的关键作用研究, 项目负责人, 2012.07-2014.06

4. 上海市科委研发公共服务平台, 新药筛选技术平台的完善与服务能力建设, 项目负责人, 2011.12-2013.09

5. 科技部发育与生殖重大专项, 发育与生殖相关的小分子化合物库及相关技术平台的建立,首席科学家, 2009.01-2013.08

社会任职2008.12-至今, ActaPharmacologicaSinica编委

2012.07-至今, the Journal of Biological Chemistry 编委

2014.05-至今, 中国细胞生物学学会干细胞生物学分会，委员

个人荣誉·第十届中国青年女科学家奖(2013年)

·享受国务院 *** 特殊津贴专家(2012年)

· 上海市三八红旗手(2011-2012年)

· 第六届上海青年科技英才提名奖(2012年)

· 第六届药明康德生命化学学者奖(2012年)

· 中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才(2012年)

· 新世纪百千万人才工程国家级人选(2009年)

个人著作 代表论著: (2009.1.1至今

1) Guofang Chen, Xinxiu Xu, Lihong Zhang, Yanbin Fu, Min Wang, Haifeng Gu, Xin Xie*. Blocking autocrine VEGF signaling by sunitinib, an anti-cancer drug, promotes embryonic stem cells self-renewal and somatic cell reprogramming. Cell Research, 2014, Aepted.

2) Xiaoyuan Wei, Yueting Chen, Yongyu Xu, Yang Zan, Ru Zhang, Min Wang, Qiuhong Hua, Haifeng Gu, Fajun Nan*, Xin Xie*. Small molecule pound induces chromatin de-condensation and facilitate induced pluripotent stem cell generation. Journal of Molecular Cell Biology, 2014 May 15. pii: mju024. [Epub ahead of print]

3) Chenli Ye, Zhenghong Zhang, Zhilong Wang, Qiuhong Hua, Ru Zhang*, and Xin Xie*. Identification of a novel *** all molecule agonist for human GPR3. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2014 Jun;349(3):437-43.

4) Yongyu Xu, Xiaoyuan Wei, Min Wang, Ru Zhang*, Yanbin Fu, Mingzhe Xing, Qiuhong Hua, Xin Xie*. Proliferation rate of somatic cells affects reprogramming efficiency. Journal of Biological Chemistry. 2013, Apr 5;288(14):9767-78.

5) Feifei Zhang, Wei Wei, Hui Chai, Xin Xie*. Aurintricarboxylic Acid Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Blocking Chemokine-mediated Pathogenic Cell Migration and Infiltration. Journal of Immunology. 2013 Feb 1;190(3):1017-25.

6) Wei Wei, Changsheng Du, Jie Lv, Guixian Zhao, Zhenxin Li, Zhiying Wu, Gy?rgy Haskó, Xin Xie*. Blocking A2B Adenosine Receptor alleviates Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis via Inhibition of IL-6 Production and TH-17 Differentiation. Journal of Immunology. 2013 Jan 1;190(1):138-46.

7) Xinxiu Xu, Quan Wang, Yuan Long, Ru Zhang, Xiaoyuan Wei, Mingzhe Xing, Haifeng Gu, Xin Xie*. Stress-mediated p38 activation promotes somatic cell reprogramming. Cell Research. 2013 Jan;23(1):131-41.

8) Jie Lv, Changsheng Du, Wei Wei, Zhiying Wu, Guixian Zhao, Zhenxin Li, Xin Xie*. The antiepileptic drug valproic acid restores T cell homeostasis and ameliorates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Biological Chemistry.2012 Aug 17; 287(34):28656-65.

9) Chang-Sheng Du, Xin Xie*. G Protein-Coupled Receptors as Therapeutic Targets for Multiple Sclerosis. Cell Research. 2012 Jul; 22(7):1108-28.

10) Liefeng Wang, Changsheng Du, Jie Lv, Wei Wei, Ye Cui, Xin Xie*. Antiasthmatic Drugs Targeting the Cysteinyl Leukotriene Receptor 1 Alleviate Central Nervous System Inflammatory Cell Infiltration and Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Immunology. 2011;187(5):2336-45.

11) Quan Wang, Xinxiu Xu, Jun Li, Jing Liu, Haifeng Gu, Ru Zhang, Jiekai Chen, Yin Kuang, Jian Fei, Cong Jiang, Ping Wang, Duanqing Pei, Sheng Ding, Xin Xie*. Lithium, an anti-Psychotic Drug, Greatly Enhances the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Research. 2011;21(10):1424-35.

12) Chenlei Yin, Ru Zhang, Yongyu Xu, Qiuyan Chen, Xin Xie*. Intact Mdm2 E3 Ligase Activity Is Required for the Cytosolic Localization and Function of β-Arrestin2. Molecular Biology of the Cell. 2011 Mar 9; 22(9):1608-16.

研究方向

研究方向:

基于G蛋白偶联受体的创新药物发现及研究:

G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled Receptor, GPCR)是人体内最大的膜受体蛋白家族。目前已知有近一千个基因编码GPCR。GPCR都具有典型的七次跨膜结构，对多种细胞外 *** 如光、气味、离子、神经递质、趋化因子、脂类、肽类和激素等产生反应，介导多种重要的生理功能。GPCR在信号转导通路的源头位置及其介导的生理功能的多样性使其成为最具开发潜力的药物作用靶点，目前市场上有约40%的药物是直接或间接作用与GPCR的。

我们选择这一重要的药物作用靶点家族，开展以下几方面的工作:

1. G蛋白偶联受体高通量/高内涵筛选模型的建立。我们将选择与重大疾病相关的GPCR(如与肥胖症密切相关的大麻受体CB1和黑色素皮质素受体MC4;与爱滋病相关的趋化因子受体CCR5和CXCR4以及与神经系统疾病相关的受体等)，套用分子及细胞生物学知识及实验技巧构建稳定表达受体的细胞系，通过受配体竞争结合、GTP?S结合、报告基因检测、胞内cAMP检测、钙流检测、受 *** 移、受体下游信号蛋白位移等方法建立高通量/高内涵筛选模型。

2. 基于重大疾病相关的G蛋白偶联受体靶点的新药筛选。我们将套用上述高通量/高内涵筛选模型对合成或天然来源的化合物进行筛选、验证，以期发现新型小分子药物先导化合物，为进一步结构改造和最佳化打下基础。

3. G蛋白偶联受体信号转导通路研究。传统GPCR 信号转导研究集中在G蛋白亚型与第二信使激活等方面。近期研究发现GPCR还可以和多种膜蛋白及下游信号蛋白直接作用。另我们也发现活性小分子化合物与天然配体的活化作用之间存在一定差异，这可能与受配体间结合部位差异而导致不同的下游信号转导有关。我们希望利用已有的活性小分子化合物为探针，利用化学生物学方法对G蛋白偶联受体信号转导通路进行进一步研究。

高内涵筛选的HCS的组成和工作流程

高内涵药物筛选实际上是样品制备、自动化分析设备、数据处理软件、配套检测试剂、信息学等多方面技术整和的结果，特别是电子荧光显微镜和荧光试剂对高内涵药物筛选方法的建立起到重要作用。HCS系统主要组成部分是：荧光显微系统、自动化荧光图像获取系统、检测仪器、图像处理分析软件、结果分析和数据管理系统和其它。 在一些专门的系统中，研究者还可以自主选择不同的共聚焦显微镜用于HCS：如徕卡宽带共聚焦系统TCS SP5，可以观察微观到宏观样品的TCS LSI，以及简便耐用的TCS SPE等。
对于HTS而言，机器本身的硬件相当重要，而HCS则不同，机器本身的配置条件固然重要，同时，后期的数据处理、分析、管理软件也相当重要，没有软件的支持，HCS硬件形同虚设。

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