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多途径改进抗肿瘤药物输送

医案日记 2023-06-21 21:46:33

许多肿瘤的营养与氧气供应都不足,因为它们的组织性差,血管网络效率低。这导致肿瘤内一些部位的氧水平低甚至极低(缺氧),而这些部位对放疗、化疗均有抵抗力。缺氧细胞对化疗产生抗药性的主要原因之一是它们远离血管,许多抗癌药物都难以达到。另外,如果药物血管外输送途径受阻,即使离血管不太远的肿瘤细胞在化疗期间也可能幸免于难。显然,这些现象对于肿瘤治疗预后将有消极影响。

最近,新西兰奥克兰大学与加拿大多伦多化学新技术开发公司的研究人员FrederikBPruijn与RobertSDeWitte联合在“当代药物发现”(CurrentDrugDisco-very)杂志上撰文,介绍了当前改进肿瘤药物输送实用途径方面的研究进展。他们指出,通常难以测定肿瘤组织中的药物浓度,尤其是在微小尺度与解析度上(肿瘤血管间的距离多为100~150微米),所以需要开发改进抗肿瘤药物输送的理论与实验模型。

构建多细胞层模型

多细胞层(MCL)模型是一种模拟血管外肿瘤区室的试管内实验模型。MCLs是从肿瘤细胞生长在可渗透的涂有胶原质的特氟纶支持膜上,以达到组织样的细胞密度。这些结构依赖于生长条件而有限扩散,最终展现出类似于真实肿瘤的中央性组织缺氧,甚至坏死。许多人类的癌细胞作为MCLs和异种移植物在实验鼠体内生长良好。

通过弥散室中药物浓度的测定可获得MCL的弥散系数(DMCL)。为了做到这一点,科研人员需要用组织学(冷冻或石蜡切片)、流量标记与电阻抗光谱等方法检测MCL的厚度。电阻抗光谱常规用于确定Caco-2单层的完整性(由透上皮电阻抗TEER表示)。但许多人类癌细胞株分化差,不能形成致密的连接,因此其TEER低。应用流量标记(如14C尿素或3H甘露醇)是确定MCL厚度以及流量实验期间完整性的另一种简便方法。流量标记的弥散仅需要对MCL厚度(以直接方法如组织学测定)一次性校准,获取标记的弥散系数。在随后的流量实验中,可从流量标记的弥散逆向获取MCL的厚度值。

在药动学/药效学结合(PK/PD)模型中,通过这种弥散参数的测定与已知(或预期)的血浆PK联合,可以建立一种肿瘤内空间解析的药物浓度PK模型。如果还知道PD(即肿瘤细胞杀伤)中药物浓度与时间的关系,那么可以将这些结合到PK/PD模型中,预测系统给药后肿瘤内的细胞杀伤。在这样的模型中,组织弥散系数(直接源自DMCL)成为一个至关重要的参数。

开展肿瘤渗透性基础研究

与MCLs中的Caco-2单层相似,药物弥散可利用的途径有两条:透细胞与旁细胞途径。透细胞适用于可以透过细胞膜的药物。相反,不易透过细胞膜的药物只能经旁细胞途径,在细胞之间进行弥散。通常来说,经透细胞途径的弥散由于易进入的表面积更大而速度相当快,而旁细胞途径可能更加曲折,因此弥散路线更长。

从药物设计和开发的观点出发,重要的是要知道哪些化合物能经哪条途径弥散以及弥散的范围。换句话说,人们必须知道化学结构与DMCL之间的关系,以及DMCL与化合物的分子量、疏水性(亲油性)与氢结合力之间存在的复杂关系。

在上述理化参数中,分子量、氢结合力可能直接与化学结构有关。但中性化合物药物的亲油性通常是用辛醇描述的:水区隔系数(P)或logP。对于电解质来说,更适当的是考虑logD(7.4),这是考虑中性与所有pH=7.4的离子形式区隔的分布系数。采用这一参数,研究人员能够在一种模型中同时考虑酸、碱与中性。logP易于用实验方法确定,而logD(7.4)可用许多运算法则从结构方面计算(预测)出来。显然,在化学合成之前的性能计算方面,logD(7.4)的计算机确定要大大优于实验方法,从而可能设计对化学结构进行特殊改变。因此,也可运用能精确计算logD的软件直接从化合物结构预测DMCL。

根据许多已知抗肿瘤药物的计算值,可以分成logDMCL的低值组与高值组。在每一组中,可以看出每一分子物理参数获得值的变化很大。但如评价其随后的简单表达,就能可靠地将化合物分成具有高的肿瘤渗透性与低的肿瘤渗透性两类。

应该注意的是,上述因素仅与在给定的血浆(游离)药物浓度时游离(未结合)药物被动弥散渗透到肿瘤组织中有关。显然,所讨论的分子物理特性也在不同血浆水平中发挥至关重要的作用。对于口服的剂型来说,其大小、含量、亲脂性与氢结合特性在溶解性、渗透性与血浆蛋白结合方面发挥作用,并且对于第一位的清除酶与/或运输的底物特异性可能产生重要影响。通常的经验是,亲脂性对这些终点具有相反作用:它改进渗透性(某种程度),提高肿瘤渗透性,但是妨碍溶解性,增加蛋白结合。此外,许多抗癌药物也在血管外肿瘤区隔内发生代谢,显示组织结合与螯合作用,并可作为特殊运输的底物。因此,可在实验室中对已经确定和描述的人类细胞株的这些过程进行大范围鉴定与定量检测。

为了达到适当的血药浓度,一个先导化合物最优化计划不仅必须仔细关注这些因素,更应集中考虑这些因素与DMCL值的关联,以提高其在肿瘤细胞内的功效,降低这些制剂对健康正常细胞的损伤作用。例如,雷替曲塞(raltitrexed)是一种具有低logD(7.4)、许多给予体和受体以及高分子量的叶酸类似物。根据上述探索性的方案,将雷替曲塞这种低分类化合物转化成高分类型化合物的惟一途径是移去两个羧酸基,而修改后的化合物就不再属于叶酸类似物。

改进抗肿瘤药物输送效率模型的应用,可促进先导化合物鉴定:按这种方式,先导化合物如果不能释放接近“高分”的物理特性与适当的效力,那么就可能不适合;可以实现先导化合物的最优化:在实验早期考虑包括logDMCL在内的支持系统,对于项目组能够协同最优化药物动力学(即血液水平)和肿瘤渗透性是至关重要的;可以进行靶标选择:如果母体化合物在试管中呈现活性的特性与logDMCL值相关的特性相同,那么要开发具有高肿瘤渗透性的候选药物可能是很难的。

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