托吡酯治癫痫宜个体化

近日，河南省商丘第三人民医院刘桂荣报道：“我国人群使用托吡酯的有效剂量比国外小，但其起效剂量、维持剂量波动大，应注意剂量个体化。”

托吡酯（Topiramate，topamax，TPM）为一种广谱抗癫痫药，其抗癫痫作用主要有四点作用机制：电压依赖性钠通道阻滞，即通过对钠通道的阻滞作用来减低电流脉冲所诱导的持续反应点燃；在γ－氨基丁酸化学门控离子通道类受体上增强γ－氨基丁酸（GABA）活性，可能作用在苯二氮（艹卓）类不敏感受体上；阻滞红藻氨酸/α－氨基－3－羟－5甲基－4－异恶唑－丙酸盐（AMPA）型谷氨酸受体；还有弱的脑内碳酸酐酶抑制作用。在美国，不同剂量TPM加用治疗部分性癫痫的临床试验中，一些病人在高剂量有效，一些病人在低剂量有效；TPM超过400～600毫克/日，疗效不一定提高。因此推荐成人TPM最小有效剂量为200毫克/日，适应维持剂量为400毫克/日。

近日，河南省商丘市第三人民医院神经内科刘桂荣对47例成人部分性癫痫发作患者（单纯部分性发作22例，复杂部分性发作25例，其中伴继发全面发作4例）均给予TPM单药治疗并观察剂量与疗效的关系。初始剂量25毫克/日，以后每周增加相同剂量达总量200毫克/日，每周两次给予，加量期一般为8周。如达到维持剂量后出现可能与剂量有关的疗效和耐受性改变，可适当调整维持量。在TPM单药治疗后9～24周，即维持治疗期按每月癫痫发作频率进行比较。治疗24周后结果显示，47例部分性癫痫患者中控制25例（53％），显效9例（19％）。癫痫发作频率减少大于等于50％，共38例，总有效率81％。首次接受抗癫痫药物治疗者26例，总有效24例（92％），经治疗过的患者21例总有效率15例（71％），两组总有效率比较差异无显著性（P＞0.05），说明TPM单药治疗对首次病人及经治病人均有效。首次接受抗癫痫药物治疗者控制20例（77％），经过治疗后的患者8例（38％），两组控制率比较差异有显著性（P＜0.05）。说明首治病人对TPM治疗更为敏感。单纯部分性发作组总有效率91％，复杂部分性发作组总有效率72％，两组总有效率比较差异无显著性（P＞0.05），说明TPM对发作形式的疗效无影响，即均有效。起效剂量为50～200毫克/日，维持剂量为100～200毫克/日，即起效剂量及维持剂量有很大波动范围。该组有7例出现不良反应，其中有肢体麻木、视物模糊、精神运动迟缓、乏力等，均出现在加量期，未经特殊处理，以后逐渐消失。两例病人出现体重减轻，于治疗12周后出现，治疗结束体重减轻分别为三公斤和四公斤。

该研究报告者提示，国人使用TMP有效剂量比国外小。成人有效量多在200毫克/日，但其治疗的起效剂量、维持剂量波动范围较大，因此，治疗中应当注意剂量个体化。应从小剂量开始，逐渐加量，这不但有利于减少不良反应的发生，还可确定个体的最佳治疗剂量。该药不仅对单纯部分性发作性癫痫有效，还对复杂部分性发作者也有效。

托吡酯片的药理毒理

药理作用托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮?类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮?类药物明显不同，它可能是调节苯二氮?不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α－氨基－3－羟基－5－甲基异恶唑－4－丙酸)亚型的作用，但对N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。毒理研究在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20、100和500mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在幼鼠的发育期（婴儿、儿童、青春期）内，托吡酯的口服剂量至300mg/kg/日时，毒性结果与成人大鼠相似（饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性干细胞增生、轻度膀胱内皮增生）。对长骨（胫骨）生长或骨（股骨）密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育（包括记忆力和学习能力评定）、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

托吡酯片的临床试验

癫痫发作患者的对照试验。临床对照试验的结果显示了，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6岁及以上），加用治疗患有部分发作性或原发全身性强直阵挛发作的成人和2～16岁儿童，加用治疗2岁及以上患有Lennox-Gastaut综合症癫痫发作的儿童患者时，本品的疗效。单药治疗在4个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和6岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106试验由487名（年龄在6-83岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全身性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯50mg/日和400mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全身性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成6个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是在对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全身性强直阵挛发作时间的基础上。通过比较出现第一发癫痫发作时间的Kaplan-Meier生存曲线，表明给与本品400mg/日组优于50mg/日组（p=0.0002，Log Rank检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（P=0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量100mg/日。根据Kaplan-Meier的测定，在治疗期6个月和1年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为0.516（95%可信区间，范围0.364到0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线，癫痫类型、诊断时间、基线AED使用确定的不同患者亚组之间是一致的。在YI试验中，单中心治疗15～63岁之间患有难治性部分性发作的癫痫患者（48例），由现有的治疗转变为本品单药治疗100mg/日或1000mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54%高剂量组患者与17%低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p=0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p=0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（≤0.002）。EPMN-104试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85岁，252例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25或50mg/日）和高剂量组（200或500mg/日）。总体上看，在双盲治疗期54%的高剂量组患者和39%低剂量组患者癫痫无发作（p=0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过3次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p=0.015）。EPMN-105试验中，新诊断为癫痫的6-84岁的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，可信区间为95%，两组间的差异很小，甚至涵盖0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。完成YI和EPMN-104双盲期试验的320名患者（其中32名小于等于16岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗2-5年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。加用治疗部分性癫痫发作对照试验成人部分性癫痫发作在6个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种其它抗癫痫药。在每个试验的4-12周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少12次（12周的基线期为12次，8周的基线期为8次，4周的基线期为3次）的患者，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，同时还服用其它抗癫痫药，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯组。随机分组之后，开始双盲治疗期。其中5个试验，治疗从每日接受100mg活性药开始，随后，每周或隔周的增加剂量是100或200mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119例），本品的首剂量为25或50mg/日，随后每周的增量为25或50mg/日，直到达到目标剂量200mg/日。剂量调整期后，患者进入4、8或12周的稳定期。表1列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。2-16岁儿童部分性癫痫发作在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AED）。研究中患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。在基线期，出现至少6次部分性发作伴有或不伴有继发全身发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它AED。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药25或50mg开始：然后隔周增加剂量25mg到150mg/日。直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入8周的稳定治疗期。原发性全身强直阵挛发作对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上原发性全身发作强直阵挛的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。研究中，患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。将基线期出现至少3次原发性全身发作强直阵挛同时还服用其它抗癫痫药的患者随机分配到安慰剂组或托吡酯组。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药50mg开始连服4周；然后隔周增加剂量25mg到150mg/日，直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入12周的稳定治疗期。Lennox-Gastaut综合症对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合症的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。在患者进入研究前，每月出现至少60次癫痫发作的患者在4周基线期内稳定合用AEDs的最佳剂量。随机分组后，同时还服用其它抗癫痫药患者被随机分入安慰剂组或托吡酯组。患者以每日服用活性药1mg/kg开始一周；然后第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。剂量调整后，患者进入8周的稳定期。主要疗效评定是依据癫痫发作次数降低的百分率和患儿父母对发作严重程度的总体评价量表。表1：5个成人部分性癫痫发作的双盲、安慰剂对照、加用试验中稳定期托吡酯的剂量[sup]b[/sup] [sup]a[/sup]安慰剂剂量是按片数给，安慰剂目标剂量分别如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。[sup]b[/sup]没有进行其它适应症或用于儿童部分性癫痫发作的剂量范围研究。在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表2列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少50%的患者百分数）。如上所述，对于癫痫发作严重程度的总体改善在治疗Lennox-Gastaut综合症的试验中也给予了评定。表2：在双盲、安慰剂对照、加用试验中的疗效结果 与安慰剂比较，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；[sup]h[/sup]有效人数和减少%中位数为PGTC痉挛发作[sup]i[/sup]有效人数和减少%中位数为跌倒发作，例如强直性或无张力性癫痫发作[sup]j[/sup]百分率代表患者最少，多，较多程序的改善[sup]*[/sup]关于方案YP和YTC，方案中指定的目标剂量（＜9.3mg/kg/日）是根据体重按大约每日6mg/kg计算的；这些剂量与125、175、225和400mg/日的mg/日的剂量相对应。在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。

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