中药诱导肿瘤细胞凋亡机理(抗癌中草药十三：人参)

细胞凋亡（apoptosis）或称程序化细胞死亡，是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小体，被其他细胞吞噬。近几年，应用中药干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终触发肿瘤细胞发生凋亡，成为有望治疗肿瘤的新途径。中医药诱导肿瘤细胞凋亡机理研究已成为肿瘤学领域的热门课题。

对肿瘤细胞的直接杀伤作用

实验研究证实，某些中药的抗肿瘤作用是通过细胞毒作用损伤DNA而发挥效力。如冬凌草、大黄、茯苓、人参、三七等均有良好的损伤DNA而抗白血病作用。从细胞凋亡角度分析，其作用与直接杀伤细胞引起的坏死不同，而是使白血病细胞遵循一定程序的较慢的细胞程序性死亡（PCD）。研究中药对肿瘤作用机制发现，苦参碱抗癌机制主要在于它以肿瘤细胞的DNA作为敏感的靶点。毛叶茶提取物ECPC能够诱导肿瘤细胞DNA断裂损伤。紫杉醇通过抑制肿瘤细胞有丝分裂诱导细胞凋亡。新疆紫草对多种肿瘤有抑制作用，其可选择性地抑制DNA拓扑异构酶来介导凋亡。槲皮素、莪术等体外实验电镜下可见凋亡小体，电泳分析DNA片段亦可证实细胞凋亡的存在。以上实验证明了这些中药对肿瘤细胞的直接杀死作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。

阻滞肿瘤细胞增殖周期

肿瘤细胞增殖周期可分为DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）及有丝分裂期（M期）四个期。在细胞分裂后进入G1期前存在一个相对静止期（G0期），此期是决定细胞继续进行分裂或发生分化的重要阶段。研究表明，许多中药的有效成分能够作用于细胞周期的某一环节，而使细胞增殖周期受阻，诱导其发生凋亡。

有些中药通过阻滞G1期诱导凋亡。研究表明，蛇葡萄素、槲皮素等对多种肿瘤有较强的抑制作用，其抑癌机制是能够阻滞细胞G1期向S期的进程，形成G1期阻滞，造成G1期细胞堆积阻滞并阻断细胞的DNA合成和复制，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。有研究表明，姜黄素对肝癌细胞系SMMC－7721细胞有显著的生长抑制作用，姜黄素呈剂量依赖性地将细胞聚集在S期，使药物作用于DNA的位点增加，易于引起基因表型的改变，从而影响细胞的代谢与功能，导致细胞凋亡。人参皂苷可使SMMC－7721细胞G1/G0期进入S期，同时阻止S期细胞进入G2/M期，抑制癌细胞增殖。

影响肿瘤基因表达

肿瘤的发生是癌基因的激活与抑癌基因的失活共同作用的结果。应用药物使异常表达的癌基因得到逆转、关闭或降低其表达水平即可达到治疗肿瘤的目的。中药诱导肿瘤细胞凋亡研究，主要局限于P53、C－myc、Bcl－2家族等几个重要的基因。研究证实，原癌基因如Bcl－2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因。中药扶正荡邪合剂可使DNA断裂并抑制Bcl-2表达，从而诱导肝癌腹水肿瘤细胞凋亡，因而具有抗癌活性。另有研究发现，益气养阴方、健脾理气方诱导肿瘤细胞凋亡与抑癌基因Bcl－2的表达下调和Bax基因上调有关。中药丹参能使C－myc高蛋白水平表达而诱导狼疮成纤维细胞发生凋亡；丹参酮能抑制SMMC－7721细胞的C－myc癌基因蛋白表达；榄香烯可诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，其作用机制可能与癌基因Bcl－2、C－myc表达减少，P53表达增加有关。

促进肿瘤细胞分化

肿瘤细胞在诱导分化因子的作用下，可使恶性表型受到抑制，甚至可逆转为正常细胞的基因表型，恢复某些正常功能。目前已知环腺苷酸cAMP和环鸟苷酸cGMP是生物细胞增殖和分化的重要调控物质。有研究表明，应用百龙片（白英、黄芪、龙葵等）可使人胃癌MGC80－3细胞内cAMP水平蛋白激酶A（PKA）活性升高，使甘油二酯（DG）含量下降，蛋白激酶C（PKC）活性降低，降低和阻断了DG－PKC信号传递，使细胞DNA不能合成，抑制了细胞增殖分裂。许多中药及有效成分均具有良好的诱导分化作用，如丹参酮、人参皂苷Rh2、苦参、葛根、三七、金荞麦等通过分化诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤的作用。

激活细胞因子及调节激素水平

研究证实，某些中药如枸杞子、灵芝、黄芪、当归、党参等可通过诱生白细胞介素－2（IL－2）、干扰素（IFN）等细胞因子，诱导淋巴因子激活杀伤细胞（LAK细胞）凋亡或增加肿瘤坏死因子（TNF）诱导凋亡的能力。中药复方如小柴胡汤能直接诱生TNF，可能通过激活Zn2＋敏感的核酸内切酶，裂解肿瘤细胞DNA介导凋亡发生，也有可能与相应的受体结合，激活caspases诱导凋亡，其确切机制还尚不清楚。

激素也可引起某些肿瘤细胞凋亡，一些中药如人参、党参、刺五加等可刺激机体分泌肾上腺皮质激素；甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮质激素作用。这些中药可使体内激素水平升高，推测其有诱导细胞凋亡作用，对治疗激素敏感性肿瘤可应用该类中药。

总之，中药可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。如何筛选中药有效成分及有效组方来达到诱导肿瘤细胞大量凋亡的目的，使肿瘤消退或逆转肿瘤，仍需要更深层揭示，研究中药抗癌的作用机制。

抗癌中草药十三：人参

人参是最广为老百姓认知的中药，是中医最重要的、最常用的传统中药材之一，是多种典籍和教科书中占用页数最多的中药材之一，作为“上品”的补益药，其使用已有两千多年的 历史 ，现在就连人参叶也已经被《中国药典》收录作为单独的药用品种使用。

人参为五加科植物人参的干燥根或根茎 。素有人衔、黄参、玉精、血参、地精、棒锤等多种别名。由于人类的大量使用，野生人参早就不能满足需求，现在临床使用的都是人工栽培品，是为“园参”。多于秋季采挖，洗净；园参经晒干或烘干，称“生晒参”；经水烫，浸糖后干燥，称“糖参”；蒸熟后晒干或烘干，称“红参“。

中医理论认为，人参味甘、微苦，性平；归脾、肺、心经；功能大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚羸，惊悸失眠，阳痿宫冷；心力衰竭，心源性休克。《本经》言其："主补五脏，安精神，止惊悸，除邪气，明目，开心益智。"；《名医别录》说其："疗肠胃中冷，心腹鼓痛，胸肋逆满，霍乱吐逆，调中，止消渴，通血脉，破坚积，令人不忘。"；《药性论》说："主五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱，吐逆不下食，止霍乱烦闷呕哕，补五脏六腑，保中守神。"；《本草纲目》言："治男妇一切虚证，发热自汗，眩晕头痛，反胃吐食，痎疟，滑泻久痢，小便频数，淋沥，劳倦内伤，中风，中暑，痿痹，吐血，嗽血，下血，血淋，血崩，胎前产后诸病。"

鉴于人参在中医药中的地位超然，因此现代的研究也是颇多，不论是其化学成分还是药理作用以及临床应用，都是现代中药材研究最多、最深入的品种之一。

现代药理认为人参有以下功效：

人参对中枢神经系统具有兴奋作用，而大量时反而有抑制作用。能加强动物高级神经活动的兴奋和抑制过程。并能增强机体对一切非特异性刺激的适应能力，能减少疲劳感。

人参对心肌及血管有直接作用，一般在小剂量时兴奋，大剂量时抑制。

人参可以加强机体对有害因素的抵抗力。

人参对因肾上腺素引起的高血糖动物有降低血糖的作用；对糖尿病患者除能自觉改善症状外，还有轻微的降血糖作用，并与胰岛素有协同作用。

人参能促进动物的性腺功能。

人参可使血浆白蛋白与球蛋白的比值上升。

人参能刺激造血器官，有改善贫血的作用。

人参在现代临床应用中主要用于急救，治疗心血管、胃和肝脏疾病，治疗糖尿病，精神疾病和神经衰弱，阳痿等。

而目前人参在临床中还有一个功效被广泛的应用，这就是抗癌作用。从典籍中看，人参没有治疗癌症相关的功能，中医治疗癌症是基于辨证论治的基础。癌症病人基本都有虚弱的证候，因此人参是抗癌方剂中经常出现的药味，但随着现代化学和药理学的研究进步，不断证实人参自身的一些活性成分具有良好的抗癌作用，因此其在这方面的应用越来越广泛， 甚至目前已经有单体人参皂苷Rg3开发成为中药1类新药用于多种癌症的辅助治疗，将来有望出现更多的人参活性成分为临床治疗各种肿瘤提供安全有效的药物。

就现有文献看，人参化学成分以及发挥药理作用的有效成分及其作用机制研究已经取得了很大的突破。

人参含有的主要化学成分为：

皂苷类：人参皂苷的皂苷元有3种，与糖类组成3种皂苷：齐墩果酸类皂苷，人参二醇类皂苷和人参三醇类皂苷，迄今为止已从人参中分得60余种皂苷类化合物。

挥发油类：人参挥发油成分主要有3类：第一类为倍半萜类，第二为长链饱和酸类，第三为少量芳香烃类；到目前为止，从人参中获得挥发油类成分40多种。

氨基酸和肽类：人参含有多种氨基酸，苏氨酸、天门冬氨酸，、谷氨酸、丝氨酸、脯氨酸等，同时，人参中亦含有多种多肽物质。

糖类：人参含有的单糖类包括葡萄糖、果糖、阿拉伯糖和木糖等；低聚糖类有二糖，即蔗糖、麦芽糖等；三糖类有人参三糖A、B、C、D等；人参多糖类则主要为淀粉和果胶。目前已经从人参中分离、纯化出几十种多糖。

其他成分：维生素类包括B1、B2、C等多种维生素；微量元素已检出数十种，其中有人体必需的有铁、铜、锌、锰、钴、硒、镍等，也有常量元素钾、钠、钙、镁等。

最新的研究进展表明，这些活性成分尤其是皂苷类成分具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、抗氧化、 抗炎、抗过敏、抗疲劳、抗应激、抗辐射、抗衰老、 抗骨质疏松、免疫调节、调血脂、降血糖、保肝、 保护中枢神经及心脑血管系统等。其中，抗肿瘤作用的机制及其药效物质基础的研究是目前一大热点，人参也已成为肿瘤治疗及辅助治疗的热点药物。

现有研究结果表明人参具有显著的抗肿瘤作用，其药效物质基础为人参皂苷、人参多糖和人参炔醇，这些有效成分对多种类型肿瘤的发生、发展及侵袭转移均有抑制作用，并都具有一定的构效关系及作用特点。

人参皂苷：Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rg5、Rh2、Rs11、Rk1、F2、CK、Re、Re7、 Rg1， Rg18、Rh1、Rh4、Rp1、Rf等，对肝、肺、胃、肾、结肠、乳腺、胰 腺、前列腺、膀胱、宫颈、子宫 内膜、卵巢、食管、胆囊、鼻咽、腹水癌，黑色素、胶质、乳头、骨髓、骨肉、纤维肉瘤，白血病、鳞癌均有作用。

人参多糖 GFP1 、PGP2a 、PGPW1 、 2-HG 、3-HG 、4-HG ， WGPA-3-RG、4-RG等，对肺、胃、肝、结肠、乳腺、膀胱、 鼻咽癌，淋巴瘤、黑色素瘤、 白血病有作用。

人参炔醇 PND、PNT、PNN 对肺、肝、胰腺、乳腺癌、淋巴瘤、 胶质瘤、白血病等有作用。

人参活性成分抗癌的特点：

抗肿瘤作用广泛，可抗多种肿瘤；抗肿瘤有效成分复杂多样；发挥抗肿瘤作用途径多样；与现有抗肿瘤药联用具有协同作用；

人参的有效成分非常复杂，其主要成分人参皂苷及其代谢产物可以对抗大部分常见肿瘤。目前已经从人参中提取分离出至少60种以上的单体人参皂苷，而研究结果显示接近一半的单体皂苷具有明确抗肿瘤作用，其他单体人参皂苷虽然没有数据表明具有抗肿瘤活性，但可能也具有潜在的抗肿瘤活性，这需要进一步扩展研究才能确定。

目前研究已证明，人参能诱导肿瘤细胞周期阻滞、凋亡及分化，抑制肿瘤细胞增殖及侵袭与转移，人参皂苷和人参多糖特别是人参多糖还能通过增强对肿瘤细胞免疫力发挥抗肿瘤作用，而人参炔醇类成分不具有免疫调节功能，但是PND等可以通过直接细胞毒作用杀死肿瘤细胞。除了这些作用外，人参皂苷等还能够诱导肿瘤细胞程序性坏死、降低肿瘤细胞的多药耐药性、促进肿瘤细胞或肿瘤干细胞自噬，同时又能增强现有化学药物诱导肿瘤细胞死亡的敏感性。总之，目前对人参有效成分尤其是单体人参皂苷抗肿瘤的作用机制研究已经取得了较大进展，其分子机制主要涉及对诸多相关基因、蛋白、蛋白酶、免疫细胞、细胞因子及相关信号通路等的调控与表达。

人参有效成分可以调控很多相关信号通路，主要包括 PI3K/Akt/mTOR、MAPKs、 JAK/STAT 、AMPK、MEK、EGFR、TGF-β等。人参皂苷等成分能够直接或间接地使这些通路大多数被抑制，而少数被激活，从而作用于信号靶点发挥抗肿瘤作用。

人参皂苷等成分也能双向调节某些信号通路，如人参皂苷Rg3 既可通过抑制p38 MAPK 通路激活而抑制 MMP-2 的表达，又可激活 p38 MAPK信号而使AQP1表达下调，其目的都是抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

除了抑制细胞增殖和促进细胞凋亡作用外，人参皂苷可大量增加自噬小泡的生成以及促进自噬蛋白 LC3-I 向 LC3-Ⅱ的转化，进而诱导细胞发生自噬。

人参皂苷还可抑制癌症细胞侵袭和转移，研究发现多种人参皂苷有抑制癌症转移的作用。其作用途径主要是通过下调金属蛋白酶的表达，降低细胞侵袭能力，抑制肿瘤相关血管生成降低。

人参皂苷能抑制肿瘤新生血管形成，人参皂苷能通过抑制细胞中血管内皮生长因子与低氧诱导因子的表达，阻断骨髓间质细胞中 PI3K/Akt 和 ERK1/2通路，从而调节血管内皮生长因子与 HIF-1α 表达，抑制血管生成。

人参皂苷可通过调控肿瘤细胞有丝分裂，使细胞周期阻滞在特定时期，从而抑制肿瘤细胞生长。

人参皂苷和人参多糖已经成为治疗肿瘤的新热点, 近年来, 研究不断深入, 并已逐渐从单一的行为学研究走向行为观察和机制探讨二者并重, 从人参总皂苷的宏观研究走向筛选有效的单体进行研究。虽然目前的研究结果大多是基于体外细胞实验也有少数是通过基因芯片技术手段得出的结论，而体内动物实验数据相对较少。但在大量的实验数据已经证明人参具有确切的抗肿瘤作用，其药效物质基础、分子作用机制也已基本明确。人参皂苷和多糖具有多方面的生物活性和功能, 并且无毒副作用, 大量的试验已经证明, 人参皂苷和人参多糖可以通过不同的途径 对多种肿瘤细胞发挥杀伤作用。 虽然由于人参皂苷和人参多糖抑瘤作用和机制复杂, 不同种类的人参皂苷和多糖,不同的给药量和给药途径,不同的肿瘤细胞系,其机理和疗效有很大的差异。不过, 随着人们对人参的进一步研究, 在分子生物学、药理学、化学等方面将有更大的发展, 可以预见, 人参皂苷和人参多糖将具有广阔的开发应用前景。

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