遗传药理学在临床用药中的作用

遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科，遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。

选择药物

对于存在遗传差异的不同人群，相同的治疗药物，特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物，指导临床药物治疗方案的设计。

目前，我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物，其中某些基因型检测已开始用于临床。例如癌症的化疗，由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用，应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。目前，主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时，由于红细胞中转甲基酶活性降低，使药物不能钝化降低其毒性，一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应，甚至有死亡病例。而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群，为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量，从而降低了严重不良反应的发生率。从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗（trastuzumab）这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果，因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。随着该领域的研究发展，遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率，减少了无效人群对药物的使用。基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异，在国外癌症化疗中，遗传学检测数据已成为主要的治疗依据，协助临床医生确定治疗方案。

调整药物治疗剂量

借助遗传药理学的研究结论，可以帮助临床了解如何通过调整药物剂量来降低那些具有不可预测的不良反应发生率的药物毒性，从而降低临床不良反应的发生，提高疗效。

依据以遗传多态性为基础的代谢差异将为患者提供更加合理的治疗建议和参考信息，推动药物治疗的安全和有效。奥美拉唑就是最好的例证，它作为H+-K+-ATP酶抑制剂，作用于胃壁分泌细胞，用于治疗消化道溃疡及消化道返流，其单剂量药代动力学研究中药时曲线下面积亚洲人比白种人增加近40%，这种差异是由药物的不同代谢率引起的。奥美拉唑是细胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亚洲人为P450CYP2C19的突变纯合子形式导致弱代谢型，因此对于亚洲患者中的弱代谢型及肝功受损的患者，应调低剂量进行治疗。这例遗传药理学理论的应用实例说明其有助于降低临床药物不良反应的发生，减少由于治疗失败而引起的经济损失。在一定程度上，处方药主要是由于其不良反应的高发生率，而根据遗传药理学可以为临床药物治疗提供一种不良反应少而又治疗效果高的治疗方法。

寻找致病因素预防恶性疾病的发生

有关遗传药理学的研究结果与人体某些健康因素也有着密切的关系。科学家发现，细胞色素P450酶系多态性影响个体对环境中毒素的钝化，从而造成个体间对环境毒素致病敏感性的差异。最近，美国国家环境健康科学研究院公布：为了研究环境因素对人体健康影响的个体间差异，建立了环境基因组计划，并且将从药物作用遗传多态性的相关基因开始着手研究。此项研究将有助于临床医生判断疾病发生的原因，并对高危人群采取相应的预防措施，减少恶性疾病（如癌症等）的发生。

理化基础在临床中的作用

1、药理学的基础可以帮助医生临床选择合适的药物，更有效地治疗疾病，减少药物不良反应的发生，并在疾病的治疗中发挥积极的作用。
2、此外，药理学可以帮助医生识别新药在临床上的最佳应用，评估药物的安全性和效果，以及发现新的药物治疗方法。

药理学笔记：影响药物作用的因素－机体方面的因素

一、年龄

1.小儿　特别是新生儿与早产儿，各种生 理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，对药物的反应一般比较敏感。新药批准上市不需要小儿临床治疗资料，缺少小儿的药动学数据，这是主要困难。新生儿体 液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半岁以内与成人相差很多；小儿的 体力与智力都处于迅速发育阶段，易受药物影响等都应引起用药注意，予以充分考虑。

2.老人　一般以65岁以上为老人。老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公 式，也没有绝对的年龄划分界线，老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小 而脂溶性药物分布容积较大。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，如在肝灭活的地西泮可自常人的 20～24h延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙类抗生素可延长2倍以上。以药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感，如中枢神经药物易致精神错乱，心血管药 易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗m胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等。

二、性别

1.妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。

2.妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用反应停（海豹畸形婴儿）已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等。［医学 教育网 搜集整理］

3.妊娠晚期及授乳期间还应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。

4.孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。

三、遗传异常

1. 特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，已形成独立的药理学分支——遗传药理学。

2. 遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型（em） 及慢代谢型（pm）。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，因此影响药物血浆浓度及效应强弱久暂。

3. 遗传异常只有在受到药物激发时出现异常，故不是遗传性疾病。

四、病理情况

1.疾病的严重度固然与药效有关，同存其他疾病也会影响药效。

2.肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可适当延长给药间隔及（或）减少剂量加以解决。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥，惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。

3.意潜在性疾病的影响，如氯丙嗪诱发癫痫，非甾体抗炎药激活溃疡病，氢氯噻嗪加重糖尿病，抗m胆碱药诱发青光眼等。

五、心理因素

1. 安慰剂是不具药理活性的剂型（如含乳糖或淀粉的片剂或含盐水的注射剂），对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%～50%的疗效就是通过心理因素取得的。

2. 安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。

3. 安慰剂在新药临床研究时双盲对照中极其重要，可用以排除假阳性疗效或假阳性不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果，因此不能单用安慰剂作出真病或假病（心理病）的鉴别诊断。

4. 医生的任何医疗活动，包括一言一行等服务态度都可能发挥安慰剂作用，要充分利用这一效应。

5. 对于情绪不佳的病人尤应多加注意，氯丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物在抑郁病人可能引发悲观厌世倾向，用药时应慎重。

六、机体对药物反应的变化 在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变：

1.致敏反应产生变态反应已如前述。

2.快速耐受性　药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。静注麻黄碱三四次后升压反应渐失。

3.耐受性　连续用药后机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。

4.依赖性（习惯性，成瘾性） 是指无病情根据的大量长期的自我用药（精神上想再用）。吗啡、可卡因、大麻及其同类药是麻醉药品，滥用危害用药者和社会。苯丙胺类、苯二氮卓类等精神药品。

5.耐药性　病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。

药学生学习临床药物治疗学的重要性?

临床药物治疗学的研究内容和追求：临床药物治疗学?蛋白质或多肽 化学合成药物 天然 药物 药物 临床药物治疗学概述 用于预防、治疗、诊断疾病或者用于计划生育的化学物质。

药物治疗学主要是研究药物预防、治疗疾病的理论和方法的一门科学。是临床药师实施药学服务、参与临床药物治疗活动的理论基础。

它以提高患者生活质量为目的，应用基础医学、临床医学与药学的基本理论和知识，利用患者临床资料，在准确诊断的基础上，研究临床药物治疗实践中合理选用药物进行治疗的策略，其目标是指导临床医学工作者制定和实施合理地个体药物治疗方案，以获得最佳疗效和最低治疗风险 。

药物治疗学是药理学和医学之间起衔接作用。其主要任务是帮助临床医师和药师依据疾病的病因和发病机制、患者的个体差异、药物的作用特点和药物经济学原理，对患者实施合理用药 。

合理用药着眼于用药的安全、有效、经济、方便、及时，主要包括以下几层含义：

（1）选用药物的药理作用能针对疾病的病因和病理生理改变。

（2）明确遗传多态性与药物反应多态性的关系，对药物产生的特异反应有应对措施。

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