骨髓靶向给药制剂研究进展

骨髓是人体最大的造血器官，又是人体重要的免疫器官。因存在骨髓－血屏障（MBB），药物通常难以进入骨髓，骨髓内诸多疾病的诊断、治疗令临床医生颇感棘手。而目前大量的抗肿瘤药、抗病毒药都存在严重的骨髓抑制不良反应，如何保护骨髓的正常生理功能也困扰着医药工作者。近年来骨髓靶向给药受到国内外众多学者的关注。

实现骨髓靶向给药的途径

以胶体微粒制剂为载体实现骨髓靶向给药的主要障碍在于骨髓－血屏障及肝、脾的吞噬功能。为克服这些障碍，众研究者采用了多种方法。

阻断肝摄取

Illum等用聚苯乙烯毫微粒或右旋糖酐硫酸酯预先使肝吞噬能力饱和，再注入放射标记的微粒使肝脏摄取率降至33％。Moghimi等用空白脂质体先使肝吞噬能力饱和，再注入放射标记的脂质体。结果表明，肝放射量显著下降，胫骨内放射量提高4～5倍；预先注射右旋糖酐硫酸酯，胫骨内放射量可提高10倍。这些结果对认识网状内皮系统的吞噬很有意义，但因反复注射会损害网状内皮系统正常的免疫功能，用于临床并不可行。

控制粒径

有研究报道，小于100纳米的微粒可进入骨髓，粒径越小越容易。Afee等制得99mTc－白蛋白毫微粒（10～30纳米），骨髓内放射量是99mTc－胶态硫的6倍。大鼠静注富含胆固醇的小单室脂质体（64±6纳米），72小时后总剂量的25％聚集于骨髓。而笔者制得不同粒径的柔红霉素－聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24纳米）骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75纳米）的1.58倍。

筛选载体材料

Patel等发现，增加脂质体中胆固醇含量可显著降低肝摄取，并提高骨髓的摄取。Szebeni等以鞘磷脂－胆固醇（1∶1）制备的钴盐脂质体（243±94纳米），可靶向至骨髓，对大鼠缺铁性贫血有效，并可显著降低钴盐的心脏毒性。Allen等证实，单唾液神经节苷酯鞘磷脂、葡糖苷酰鞘氨醇可降低骨髓巨噬细胞的摄取，但荷负电的磷脂酰丝氨酸可显著提高骨髓吞噬细胞的摄取。Gonsho等以辛烯为桥连剂将不同的糖基与聚－L－赖氨酸连接，实验表明甘露糖、岩藻糖可提高骨髓分布量，尤其以岩藻糖作用最为显著。

胶体微粒表面修饰

胶体微粒表面修饰后可避免肝、脾摄取而到达其他靶部位，如骨髓、炎症组织等。Illum和Davis等选用poloxamer188、338、407及poloxamine908等表面活性剂处理非降解型聚苯乙烯毫微粒（60纳米）后，发现poloxamer338、407可明显减少肝、脾摄取，并显著提高骨髓内分布。其中，poloxamer407可使兔骨髓分布量提高约10倍。Moghi鄄mi用poloxamer407修饰聚苯乙烯毫微粒（70纳米）亦提高大鼠的骨髓分布达3倍。Troster等证明，poloxamer184、poloxamine908修饰慢降解型聚甲基丙烯酸甲酯毫微粒，亦能提高骨髓内分布。

Douglas等用poloxamer338修饰可生物降解的聚氰基丙烯异丁酯毫微粒，结果既不能降低肝、脾摄取，也不能提高骨髓内分布。但Dunn等用poloxamine908修饰可生物降解的乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）毫微粒却成功地提高了骨髓内分布量。Vandorpe等用poloxamine908修饰可生物降解的聚有机偶氮磷烯（PF）毫微粒未能提高骨髓内分布，而用PF－PEO（聚氧乙烯）5000修饰却显著提高了骨髓内的分布量，尽管两者有相同的聚氧乙烯链。研究表明，骨髓可选择性捕获造血干细胞以维持骨髓内高浓度，乳腺癌、前列腺癌、肾癌细胞可选择性地向骨髓转移，这些现象都说明骨髓存在特定的表面识别因素。

介导主动靶向

为提高骨髓靶向的特异性，可利用单克隆抗体或特定受体介导实现主动靶向给药。抗原CD33是急性淋巴细胞白血病（AML）细胞上的一糖蛋白分子，为单抗治疗的理想靶点。Scheinberg等制备了抗CD33的鼠源单克隆抗体M195（IgG2a），用于治疗10位急性淋巴细胞白血病病人。I期临床试验结果表明，单抗M195可快速进入骨髓，特异性地与白血病细胞结合，选择性地杀灭病变细胞，延长了病人的存活期。为减小鼠源单抗的免疫性，制备了人源单抗M195（IgG1）。I期临床试验结果表明，其具有特异性骨髓靶向性，且不导致免疫反应。选用能与骨髓血窦内皮糖基特异结合的配体与药物或微粒制剂偶联，亦可实现主动靶向给药。

骨髓靶向给药系统的应用

诊断显像

以胶体微粒为载体将放射性核素导向骨髓，为临床骨髓病变的诊断提供了一种安全无损伤的显像手段，可用于放疗或化疗后活性骨髓量的测定、骨髓活检的定位、癌症的骨髓转移诊断和监测以及骨髓纤维化、镰形细胞病变、再生障碍性贫血、溶血性贫血、地中海贫血等多种疾病的诊断。

骨髓病变的靶向治疗

骨髓靶向微粒制剂可将药物浓集于骨髓，提高病变部位的药物浓度，可用于立克次体、布鲁杆菌、杜氏－利什曼原虫等导致的严重感染；骨髓自身肿瘤，如白血病、尤因氏肉瘤、骨原发性网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓转移瘤，如前列腺癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、消化道肿瘤；骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化症、髓组织细胞增多症等多种疾病的靶向治疗。

骨髓活性的保护

骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染而受到抑制。研究表明，多种生长因子如人粒细胞集落刺激因子（G－CSF）、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向载体可提高其在骨髓内的分布，并避免血象中的不良反应。

骨髓活性的抑制

器官移植时因自身免疫常发生排斥反应，需使用免疫抑制剂。环孢素A是一有效的免疫抑制剂，但具有严重的肾毒性。利用有骨髓靶向性的载体可增加其骨髓分布量，提高骨髓抑制活性，并降低肾毒性。

研究表明，血循环中微粒进入骨髓是可能的，通过控制粒径、表面修饰、主动靶向等手段可提高其骨髓靶向性。但骨髓识别微粒的机制尚不清楚，还需在药学、生理学、免疫学等学科进行深入研究。

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2007年执业药师考试考点汇总与解析-药剂学-靶向制剂

☆ ☆☆☆考点1：靶向制剂概述

1.靶向制剂的概念

靶向制剂亦称靶向给药系统（TDDS），是通过载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

2.靶向制剂的特点

靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。

3.靶向制剂的分类

（1）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为3类。①可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；②可以到达特定靶细胞的靶向制剂；③可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。

（2）从方法上靶向制剂可分为以下3类。①被动靶向制剂。即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂， 这种自然倾向（生理过程的自然吞噬）使药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。被动靶向制剂包括脂质体、靶向乳剂、纳米粒、微球。②主动靶 向制剂。一般是将微粒表面加以修饰后作为"导弹"性载体，将药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。主动靶向制剂包括修饰的药物载体和 前体药物两大类。③物理化学靶向制剂。是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞、热敏感和 pH敏感靶向制剂。

☆☆☆☆☆考点2：被动靶向制剂

被动靶向制剂（自然靶向制剂），是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂，是利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。在体内的颁布首先取决于微粒的粒径。

被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等。

1.脂质体

（1）脂质体的概念。系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。类脂双分子层的厚度约4nm.

（2）脂质体的结构组成。脂质体是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的。

（3）脂质体的特点。具有靶向性、缓释性、组织相容性与细胞亲和性，降低药物毒性，提高药物稳定性。

（4）制备脂质体的材料。①磷脂类。包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。②胆固醇。具有调节膜流动性的作用，可称是脂质体的"流动性缓冲剂".

（5）脂质体的制备方法。包括注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法及冷冻干燥法。此外，脂质体制备方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。

（6）脂质体与细胞的相互作用。脂质体与细胞的作用过程可分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。吸附是脂质体作用的开始；脂交换是脂质体的脂类 与细胞膜上脂类发生交换；内吞是脂质体的主要作用机制，脂质体易被作为外来异物所吞噬；融合是指脂质体的膜与细胞膜成分相似，可通过融合作用使药物进入细 胞内，经溶酶体消化而释放出药物。［医学教 育网 搜集整理］

（7）脂质体的给药途径。包括静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药及鼻腔给药。

（8）脂质体的质量评价。脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率和稳定性等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢。要求控制的质量检查项目主要有：

①形态、粒径及其分布。脂质体的形态应为封闭的多层囊状物，其粒径大小可用显微镜法测定，小于1μm时须用扫描电镜或透视电镜检查。

②包封率和载药量。按下式计算包封率：

包封率=[脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量）]×100%

载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，如用包封的药物溶液体积的相对量表示，可称为体积包封率，单位为L/mol类脂。

③渗漏率。脂质体不稳定的主要表现为渗漏，所以用渗漏率表示在贮存期间脂质体的包封率变化情况，由下式进行计算：

渗漏率=（贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100%

④药物的体内分布。

2.靶向乳剂

（1）乳剂的靶向性特点。在于它对淋巴系统的亲和性。

（2）药物的淋巴转运特点。①药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首关效应，提高药物的生物利用度；②如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。

（3）药物经淋巴转运的途径。包括经血液循环向淋巴转运、经消化道向淋巴转运及经组织向淋巴转运。

（4）影响乳剂靶向性与释药特性的因素。①乳滴粒径和表面性质。对释药性的影响：乳剂中油滴愈小，比表面积愈大，释药愈快；对靶向性的影响：乳剂 的粒径对靶向部位也有影响。静注的乳剂乳滴在0.1～0.5μm时，被肝、脾、肺和骨髓的巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，静注2～12μm粒径的乳剂可被 毛细血管摄取，其中7～12μm粒径的乳剂可被肺机械性截留滤取。②油相的影响。一般油的含量愈高释药愈慢，急性毒性愈低。油相的黏度愈低，物质从外相进 入内相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。③乳化剂的用量和种类。如用卵磷脂制备的微乳，主要被巨噬细胞系统吞噬而浓集于肝脾，改用 Poloxamer 338作乳化剂，则可避免吞噬，而使炎症部位的微乳聚集量大大提高。④乳剂的类型。O/W型、W/O型、W/O/W型、O/W/O型 乳剂给药后，血药浓度均比水溶液的低。

3.微球

（1）微球的概念。微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1～250μm之间。

（2）微球的分类。根据临床用途的不同，分为非靶向微球和靶向微球两类。靶向微球可根据靶向原理的不同分为普通注射用微球、栓塞性微球及磁性微球。

（3）微球的特点。①靶向性。一般微球主要为被动靶向，小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7～12μm的微球通常被肺的最小毛细管 床以机械滤过方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。②缓释性。微球中的药物释放机制与微囊基本相同，即扩散、材料的溶解和材料的降解三种。

（4）微球的制备。①明胶微球和白蛋白微球的制备。可通过乳化-固化法或喷雾干燥法制备。②聚酯类微球的制备。可用液中干燥法制备。

4.纳米粒

（1）纳米粒的概念。纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。

（2）纳米粒的特点。将药物制成纳米粒后，通常具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。

（3）纳米粒的制备方法。常见有聚合法、天然高分子法、液中干燥法等。

（4）纳米粒的体内分布与消除。纳米粒可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝（60%～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。

☆ 考点3：前体靶向药物

前体药物是由活性母体药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥治疗作用。

1.使前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件

（1）使前体药物转化的酶（或反应物）应仅在靶部位存在或仅在靶部位表现出活性；

（2）前体药物能同药物受体充分接近；［医学教 育网 搜集整 理］

（3）有足够量的酶以生成足够量的活性药物；

（4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。有些前体药物或者由于不够稳定，或者由于在体内转运受到阻碍，可再制备其衍生物，称为双重前体药物。

2.分类

（1）抗癌药物前体药物。癌细胞组织的特点是pH低，碱性磷酸酯酶和酰胺酶浓度高。某些抗癌药物制成碱性磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞组织再 生活性母体药物，发挥出靶向作用；一些肿瘤能产生大量纤维蛋白酶原活化剂，使纤维蛋白溶原活化成为活性的纤维蛋白酶，故将抗癌药物与合成肽连结成为纤维蛋 白酶的底物，可在肿瘤部位使活性母体药物再生。

（2）脑部靶向前体药物。脑部靶向释药对于治疗脑部疾患有较大意义。许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，一些药物虽然有足够亲脂性，能够进 入脑部，但也容易进入其他组织器官而产生毒副作用。目前比较成功的脑靶向前体药物是氧化一还原脑内释药系统，它已成功地用于多巴胺、雌二醇、青霉素等药物 的脑内特异释药。

（3）其他前体药物。如无环鸟苷与月桂酸酰氯、棕榈酸酰氯分别制成亲脂性的前体药物，再制成脂质体，体外抗疱疹病毒实验表明：前体药物进入细胞的 量增加，从而使抗病毒的能力增强。又如环孢苷接上二条长疏水链成为环孢苷二棕榈酸酯前体药物，再制成脂质体，前体药物可缓慢水解得到环孢苷，避免了环孢苷 被迅速脱氨破坏，延长了作用时间。

给介绍一下肿瘤分子靶向治疗吧！！着急啊

恶性肿瘤是威胁人类的常见病，也是人类生命的主要“杀手”之一。传统的放、化疗存在抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、副作用大等缺点。为了增加疗效减少毒性，人们提出“介入”治疗和定向放疗的方法，希望能达到特异性杀灭癌组织的目的，但由于肿瘤的一些微小转移灶难以被检测到，这种物理学方法对肿瘤的靶向治疗作用非常有限。

随着对肿瘤细胞信号传导途经研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因和抗癌基因相互作用己越来越清楚，特别最近人们逐渐认识到肿瘤组织内可能存在一群具有类似干细胞功能的细胞，这群细胞虽然数量很小，但他们在肿瘤的发生、发展、复发及转移中起重要作用。因此，针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。

基因治疗和病毒治疗

据统计，2004年共有900多个基因治疗方案进入临床?其中63．4％用于治疗癌症。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如HSV－1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带p53的临床进展最为迅速，全球至少有5种药物进入Ⅲ期临床试验，其中我国彭朝晖教授的Ad－p53已于今年上市，成为世界上第一个上市的基因治疗药物。尽管如此，肿瘤基因治疗仍存在很多障碍，主要原因是载体存在以下问题：①不能特异性靶向肿瘤细胞；②治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低，不足以杀灭肿瘤。

目前肿瘤特异性溶瘤病毒研究的数量不断增加。尽管天然的肿瘤选择性病毒，如新城疫病毒、呼肠孤病毒和自主复制的细小病毒也在试验中，但是多数溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而来。来自动物模型和临床试验的数据表明，一些溶瘤病毒将成为实体瘤治疗的有效手段。研究最多的是ONYX－015，它能相对特异性地进入并杀伤缺乏p53的肿瘤，与化疗合用可取得63％的疗效，有一例直径达10 cm的肿瘤也全部消退，曾被视为肿瘤治疗的一个突破，但由于肿瘤增殖及其靶向特异性不足，目前美国ONYX公司已暂停其Ⅲ期临床试验。

1999年我们倡建一种在肿瘤增殖病毒治疗及肿瘤基因治疗基础上的新方案——基因－病毒治疗，这种方案是利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤，高效表达抗癌基因。无论是从理论上还是我们在体外及动物体内的研究结果而言，靶向基因－病毒治疗的疗效均明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。

抗体治疗

由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断和治疗，FDA至今已批准18种抗体上市，其中8种是用于治疗肿瘤的靶向抗体。

抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破：屹人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题；在人体内的半衰期从鼠源性抗体小于20小时到人源化抗体和人抗体的半衰期为数天、甚至21天之久。亿抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。

治疗淋巴瘤的抗体利妥昔单抗已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50％，该药用于一线治疗总反应率为60％～75％，疗效明显好于二线治疗，其疗效与化疗相同，几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上，其中完全缓解可高达40％～63％。针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体贝伐单抗使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此批准它为晚期结肠癌一线用药，目前在美国95％以上的结肠癌患者使用该药。

目前抗体治疗实体瘤仍存在着3个难题?屹难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体肿瘤的疗效仍不十分理想。亿由于治疗肿瘤的抗体需要量很大，产品纯度很高，因此其生产成本及价格均非常昂贵。据Genentech报告，使用贝伐单抗治疗10个月将花费4．4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。役肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞的某个特异性受体，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。

我们提出一种全抗体基因治疗肿瘤的新探索，尽管这个探索是很多研究者曾经想到过甚至有人也曾做过，但迄今为止国际上还没有发表过类似文章，主要原因是人们认为全抗体治疗的有效血浆浓度在40～60 μg／ml之间，而通常基因治疗表达的蛋白都在10 ng／ml～5 μg／ml之间，因此用基因治疗方法难以使抗体达到治疗浓度。我们构建了用鼠巨细胞病毒启动子控制曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体基因的第一代腺病毒，这种腺病毒静脉一次注射后，其血浆曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体浓度可高达103 μg／ml及202 μg／ml，完全达到抗体治疗浓度，并产生明显的抗肿瘤效应。该方法可使抗体的成本变得非常低廉，且绕过大规模高密度哺乳动物细胞培养技术和纯化的难题。

细胞载体靶向治疗

某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可利用细胞这一特性携带病毒载体进行系统给药治疗。近几年的研究发现，一些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、NK细胞、异体肿瘤细胞，以及某些干细胞，如血管前体细胞、间充质干细胞等都具有这种特性。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用，但免疫细胞和肿瘤细胞存在诸多问题，如获取困难、少量与某些正常组织结合、靶向肿瘤特性不确切等。血管前体细胞不能靶向己形成血管的肿瘤，且细胞大量扩增也较为困难。

肿瘤能够号令间充质干细胞（MSC）协助构建间质或连接组织以支持肿瘤生长，MSC只识别和感应肿瘤或组织损伤细胞发送的信号，在运输途中几乎不被正常组织非特异性“捕捉”，但由于MSC主要来自骨髓，放化疗后的病人难以大量扩增这类细胞。而应用人脐带组织分离到大量MSC，几乎没有免疫原性，有望用于靶向肿瘤的载体。最近我们应用这种MSC转染携带曲妥珠单抗抗体腺病毒，可以在体内外高效表达该抗体，从而突破了全抗体难以进入肿瘤内部的难题，既降低了成本又提高了疗效。

对于细胞靶向载体研究，还需要更清楚地认识细胞如何识别肿瘤信号的引导。随着这方面研究的不断深入，必将会人工设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体，它犹如将白细胞趋化到炎症部位，实现真正意义上的肿瘤生物导弹的作用。

肿瘤干细胞概念及治疗对策

肿瘤干细胞概念很早就有人提出，但最近几年才真正受到重视。肿瘤干细胞是肿瘤组织中少数具有无限增殖潜能的细胞?驱动肿瘤的形成和生长。目前己在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实，尽管它是否存在于所有肿瘤中仍有争议。最近在多种肿瘤细胞系中发现存在类似干细胞的少数细胞亚群，它们Hoechst 33342染色阴性，这群细胞像正常干细胞一样多处于细胞周期的静止期，对常规放化疗不敏感。虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。

因此设计针对肿瘤干细胞的治疗方案非常重要，但目前对肿瘤干细胞的认识主要是根据它类似干细胞具有无限增殖潜能及具有干细胞特征性标记如CD133等，尚没有发现这群细胞的特征性抗原表达。如果肿瘤干细胞有特征性细胞表面抗原表达（而这个抗原在正常干细胞中缺乏表达），可以设计单克隆抗体去杀灭它，但这种几率不会太大。更大可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，Hh与Wnt这两条途经中基因突变后的激活值得关注，而且从药理学方面来看采用小分子药物阻断这个途径是可行的。

其 他

肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某个环节异常密切相关。肿瘤信号传导最重要的分子之一就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶向肿瘤治疗药物成为抗癌药物的研究热点之一。

肿瘤生长最显著的特征之一是快速生长的肿瘤组织需要有新生血管形成，以满足肿瘤组织的血液供应。针对肿瘤新生血管形成的多个靶点可用于肿瘤靶向治疗。目前已有多种新生血管的抑制因子进入临床试验，这些抑制因子通常特异性针对新生血管生成，无明显毒副作用。但由于新生血管形成的机制远比人们以前想象的复杂，大多数新生血管抑制因子的蛋白质治疗?包括血管生成抑制因子和内皮抑素　的临床疗效并不理想。有明确疗效的仅是针对VEGF的抗体贝伐单抗。

小 结

随着人们对肿瘤基因及其功能认识的不断深入，肿瘤的发病机制将越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗研究奠定了良好的基础。理想的新一代抗肿瘤药物应具有以下特征? 屹能特异性地针对肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶，不影响正常组织；亿既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；役能进入肿瘤组织内部；臆无免疫障碍；逸生产工艺简单，价格低廉；肄易于保存及运输。肿瘤靶向治疗将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。

药物制剂新技术在现代中药研究中的应用

大量关于药物制剂的新技术、新方法的出现为中药现代化提供了有效的技术手段,为实现中药的“三小”(剂量小、毒性小和不良反应小)“三效”(速效、高效、长效)和“五方便”(生产、运输、贮存、携带和服用方便)提供了可以借鉴的思路。笔者对近年来研究较多的分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术、固体脂质纳米粒( SLN)技术、聚合物纳米粒技术、微乳技术等药物制剂新技术及其在现代中药研究中的应用作一综述。

1　分子包合技术　
分子包合技术主要指的是环糊精包合技术。环糊精( cyclodextrin , CD)的结构为内径016～110 nm环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。形状和大小适合的亲脂性分子或基团能进入空腔,通过弱相互作用力形成超分子包合物。这种超分子包合物一方面可改善药物的多种理化性质和提高药物的生物活性,如增加药物的水溶性和稳定性、提高靶向性、促进透膜吸收、减少不良反应和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面环糊精分子使药物处于纳米级的分散状态,扩大了药物的吸收面积,并且具有缓释的效果。
许多从中药材中提取的有效成分和有效部位为疏水性物质,环糊精分子的内疏水外亲水结构可显著地增加这些物质的溶解度。齐墩果酸的β-环糊精包合物可使溶解度提高12倍,累积溶出率增大6倍。挥发油是中药中常用的一类化合物,但由于其高挥发性使其应用受到限制,利用环糊精分子的包合功能可有效地克服该缺点。缬草油是中药痉痛定的主要成分之一,但其挥发性强,对光敏感,对光和热不稳定,且油状液不易制粒。采用β-环糊精包合后,在加速试验的条件下其稳定性明显提高。环糊精不仅可以单独用于制备纳米载药系统,也可与其他载药系统联合应用,以达到进一步提高疗效,降低毒性的目的。环糊精在聚合物纳米载药系统中的应用也可得到类似的结果。可以预期,这些技术在中药疏水性有效成分或有效部位的应用同样会取得良好的效果。

2　脂质体技术　
脂质体用于药物载体的研究已经有三十余年的历史,技术已相对成熟。脂质体给药系统同样具有药物的缓释和靶向特性,增加药物在体内外的稳定性,降低药物的毒性,提高药物治疗指数的作用。与其他载药系统相比,脂质体所具有的结构可修饰性使开发具有特殊功能的载药系统如靶敏感脂质体、隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。脂质体的粒径一般在几十纳米到几十微米之间, 纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。
20～50 nm的单层脂质体进入人体后,能增加药物在靶区的聚集,并能延长其在血液中的半衰期。脂质体的制备方法主要有超声分散法、微乳法、注入法及逆相蒸发法等。
脂质体用于中药制剂中的研究有一些报道。张中冕等制备了猪苓多糖脂质体并进行抗肝转移癌的研究,结果表明,脂质体包裹同等剂量的猪苓多糖能显著减少转移性肝癌结节的数目( P < 0.01) 。采用适当的脂质材料还可以制备成靶向性强的脂质体。例如用含有pH敏感基团的脂质如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制备的pH敏感脂质体不仅可增加脂质体的靶向性还可使其具有长循环特征。用聚乙二醇( PEG)修饰可制成温度敏感脂质体、通过单抗与脂质体连接可制成免疫脂质体。并可联合应用制成具有双重功能的脂质体如pH敏感的免疫脂质体等。这些研究为中药脂质体的研究提供了广阔的思路。药质体作为特殊的脂质类物质,药物通过共价键与脂质结合形成脂质前药,再按上述制备方法得到SLN。在药质体中药物与脂质形成的复合物既是活性成分又是载体,因而具有良好的生物相容性,可有效提高药物对生物膜的穿透能力。通过制备中药药质体的方法可促进某些中药的吸收,从而提高其生物利用度。

3　固体分散技术　
固体分散技术是指运用固体分散技术将药物高度分散于惰性的载体中,形成一种以固体形式存在的分散体。药物在载体中以分子聚集体、微晶或无定形形式存在。固体分散技术可显著地增加难溶性药物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一种新的脂氧合酶和环氧化酶双重抑制药,但其水溶性非常差, Kushida等将其制备成羟丙基甲基纤维素(HPMC)的固体分散体,其溶解速度和溶出率均显著高于其物理混合物和纯化合物。近年来,随着技术的进步,具有各种功能的辅料被用于固体分散技术中,使其应用领域大大地拓展。单纯应用水溶性的辅料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善难溶性药物的溶出。加入难溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纤维素等可以使制备的固体分散体具有缓释的特征,同时水溶性的药物也可采用这种方式制备其缓释剂型,扩大了固体分散技术的应用对象。采用肠溶性的辅料如丙烯酸树酯、HPMC等可以制备定位于小肠释放的固体分散体。固体分散体常用的制备方法有共沉淀法、熔融法和溶剂熔融法,近年来一些新的方法也被用于固体分散体的制备,如超临界流体技术等。固体分散体为中间剂型,制备成固体分散体的药物可根据需要进一步制成片剂、胶囊、滴丸等制剂。
固体分散技术在中药的研究有着较广泛的应用,一般用于制备固体分散体的原料为中药的有效成分和有效部位。水飞蓟宾( silibinin) 是菊科植物水飞蓟(S ilybum m arianum Gaertn.)果实中的一种黄酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等诸多药理活性,但由于它难溶于水,口服生物利用度低。邓　莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等为载体,用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,显著提高了水飞蓟宾的溶解度和溶出速度。固体分散体由于制备工艺相对简单,效果明显已引起国内中药生产企业的广泛关注,并在临床上有广泛的应用。

4　微乳技术　
微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂4部分组成,是一种粒径在10～100 nm之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热力学稳定胶体分散系统。体系中表面活性剂的量一般> 10%。微乳液中同时存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非极性的疏水性药物,又能溶解极性的亲水性药物。根据油相和水相及乳化剂的性质和配比的不同,分别能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)两种微乳液形式。因此,微乳作为纳米给药系统,可以增加难溶性药物的溶解度,提高水溶性药物的稳定性,提高药物的生物利用度,同时使药物具有缓释功能,降低药物的毒性。如Brime等制备了两性霉素B 的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多。
微乳的制备理论上不需要外力做功,即使在实际制备中也只需施加适当的外力即可,从而避免了高速搅拌、高剪切及高温等剧烈的条件,可有效地防止不耐高温的药物等的降解,并适合于工业化的制备。微乳具有较高的扩散性和皮肤渗透性,使其在透皮吸收制剂的研究方面受到极大关注。微乳技术在中药的外用制剂中具有较广阔的应用前景,吴永良等将含有红花、川芎、乳香、没药、当归 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=当归_search11() value="当归">当归、樟脑、冰片等成分的油搽剂制备了用于外用的稳定的微乳剂型。注射用的中药乳剂如榄香烯乳注射液、薏以仁注射用乳剂等已有研究和应用报道,但注射用中药微乳笔者尚未见报道,根据微乳的特点,制备注射用的中药微乳应是可行的。

5　SLN技术　
SLN是由固体脂质制备的粒径在50～1 000 nm的纳米及亚微米载药系统。SLN常温下为固态,非毒性的表面活性剂如泊洛沙姆、卵磷脂等可用来稳定其结构。可采用已成熟的高压乳匀法进行制备,适用于工业化生产。另外,这种方法不使用有机溶剂,可以避免因有机溶剂残留而导致的潜在毒性。同时, SLN还具有药物控释和靶向特性,较高的载药量,改善药物的稳定性等优点。用于SLN制备的类脂材料有各种饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、癸酸及其三酰、二酰、单酰甘油酯;表面活性剂有各种卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、胆酸类、丁醇等。SLN的制备方法有超声或高剪切乳匀法、高压乳匀法、溶剂乳化蒸发法、微乳法等。陈大兵等以硬脂酸为载体材料制备了长循环的紫杉醇Brij固态脂质纳米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固态脂质纳米粒( F68-SLN) ,延长了紫杉醇于体内的滞留时间。

6　聚合物纳米粒技术　
聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径在1～1 000 nm的载体系统。聚合物由于结构的可修饰性,在纳米给药系统的研究中占有重要的地位。药物包裹于载体材料中所形成的高分子纳米粒可以改变药物的体内分布,具有控释和靶向特性,增加药物的稳定性,提高药物的生物利用度。纳米粒在进入体循环后主要被网状内皮系统(RES)所吞噬,这为治疗RES系统丰富的器官和组织如肝、脾、骨髓的疾病创造了条件。另一方面,对于非RES系统的靶向给药,可以通过亲水性高分子链段修饰等隐形技术、抗体包裹技术或体外磁性导向技术等方法,减少RES系统对纳米粒的吞噬,延长体内的循环时间。
作为聚合物纳米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己内酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝胶和壳聚糖等。制备方法主要有高分子分散法和单体聚合法两大类,包括溶剂乳蒸发法、超临界流体法、界面聚合法、盐析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱聚合物经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。聚合物粒子经过适当的修饰,还可制成能根据人体昼夜节律的变化而发挥作用的脉冲给药系统和自调节给药系统,如pH反应性及糖反应性的给药系统。也可修饰成受外界条件调节控制的给药系统如磁控制、热控制、超声控制给药系统等。

7　结束语　
综上所述,利用药物制剂新技术,开发中药的新制剂,可望解决中药剂型存在的生物利用度低、毒性等问题,目前所研究的药物制剂新技术对现代中药的研究在一定程度上具有可移植性。同时,由于这些技术中诸如脂质体技术、分子包合技术、固体分散技术及微乳技术和SLN中所采用的高压乳匀技术等已较为成熟,将这些技术应用于中药纳米新剂型的开发,技术上是可行的。

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