双重内皮素受体阻滞剂波生坦

波生坦(bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体阻滞剂，能降低血管压力，阻止心脏和血管增生，减轻肺纤维化和炎症，临床用于肺动脉高压的治疗。

作用机制

肺动脉高压是一种罕见的严重渐进的肺部疾病，其特征为肺部血管系统血压异常高。肺内皮细胞损伤引起平滑肌收缩和血管狭窄，导致肺动脉壁组织沉积和纤维化，血管壁变硬变厚，或完全堵塞血管，血块凝集出现在较小血管中，右心室张力增高，负荷过度和体积扩张的右心室逐渐失去泵出足够血液通过肺部的能力，最终因功能丧失而导致死亡。研究表明，内皮素l（ET-1）在肺动脉高压中起重要作用，可能是导致肺动脉高压的原因之一。ET-1由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源性血管收缩剂，并有增生、致纤维化和致炎作用,在肺动脉高血压患者的血浆和肺组织中浓度较高。因此，ET受体阻滞剂对治疗肺动脉高压有重要作用。波生坦为非肽类ET-1受体阻滞剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合,竞争性抑制地ET-1与ETA和ETB的结合，从而阻止ET-1的作用，是第1个用于治疗肺动脉高压的口服药物。

药代动力学

波生坦口服生物利用度为50％，3～4小时后血浆浓度达峰值,且不受食物的影响。终末消除半衰期为5.4小时，血浆蛋白结合率>98％，经细胞色素P450酶（CYP）3A4和CYP2C9在肝脏中代谢，90％以上的药物由胆汁消除，不到3％的原药随尿液排出。

临床疗效

波生坦对包括高血压、冠状动脉疾病和心衰在内的多种心血管疾病均有治疗作用。由于目前对肺动脉高压缺乏有效的治疗药物，故其临床首先被用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，以及用于改善运动耐力及相关症状。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，32例因原发性高血压或硬皮病引起肺动脉高压者使用波生坦125毫克,一日两次。12周后，发现波生坦试验组6分钟行走距离平均延长70米,且疗效至少可维持20周，患者心脏指数增加,肺血管阻力降低；而安慰剂组平均行走距离则减少6米，肺血管阻力升高。在另一项研究中，213例由原发性高血压、硬皮病或狼疮引起的肺动脉高压者使用波生坦125或250毫克，一日两次。16周后，波生坦试验组6分钟行走距离平均延长36米；而安慰剂组则减少8米，相差44米(P

药物不良反应

波生坦的主要不良反应为肝脏损害和致畸作用，常可引起与剂量有关的血清转氨酶升高，并可引起血红蛋白显著减少。发生率高于3%的不良反应有头痛、潮红、肝功能异常、腿部水肿和贫血。中重度肝损害、肝转氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕妇禁用。

药物相互作用

波生坦可诱导CYP2C9和CYP3A4而降低华法林以及由这些酶代谢的其他药物的血清浓度，包括口服避孕药。CYP3A4抑制剂如酮康唑、利托纳韦等，CYP2C9及CYP3A4抑制剂如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清浓度。环孢素A也可显著增加波生坦的血清浓度。格列苯脲可增加波生坦的肝损害。

抗心力衰竭药的药物选择

1.血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）抑制药和血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药
ACE抑制药可抑制体循环及局部组织中AngⅠ向AngⅡ的转化，使血液及组织中AngⅡ含量降低，从而减弱了AngⅡ的收缩血管作用，ACE抑制药还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥NO和PGI2的扩血管、降低心脏后负荷作用。
ACE抑制药可减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷;抑制心肌及血管重构; 降低全身血管阻力，增加心搏出量，改善心脏的舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量；降低交感神经活性等。ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚、降低病死率，还可延缓尚未出现症状的早期心功能不全者的进展，延缓心力衰竭的发生。故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。
血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药可直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用。本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不影响缓激肽代谢，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。 CHF时血中醛固酮的浓度可明显增高，大量的醛固酮引起心房、心室、大血管的重构,加速心衰恶化。此外，它还可阻止心肌摄取NE，使NE游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。
临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。 利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。
利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。
对轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药多能收到良好疗效；对中、重度度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者，可用袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，噻嗪类药物常无效，宜静脉注射呋塞米。留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。
大剂量利尿药可减少有效循环血量，反射性兴奋交感神经，加重组织器官灌流不足，减少肾血流量，加重肝肾功能障碍，导致心力衰竭恶化。利尿药引起的电解质平衡紊乱是CHF时诱发心律失常的常见原因之一，特别是与强心苷类和用时更易发生。应注意补充钾盐或与留钾利尿药合用。 强心苷是一类具有强心作用的苷类化合物，作用性质相同，侧链的不同仅表现在药代动力学上的差异。强心苷抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性，使细胞内Na+量增加，K+离子减少，通过Na+-Ca2+双向交换机制，导致心肌细胞内Ca2+增加，发挥正性肌力作用。心功能不全时应用强心苷后心搏出量增加，反射性地兴奋迷走神经，增加心肌对迷走神经的敏感性，窦房结、房室结受到抑制,窦房结自律性降低、心率减慢，房室传导减慢。故强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。高浓度时，强心苷可过度抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞失钾，提高自律性，缩短ERP，细胞内Ca2+增加可引起Ca2+振荡、早后除极、迟后除极等；中毒剂量下，强心苷也可增强中枢交感活动。故强心苷中毒时可出现各种心律失常，以室性早搏、室性心动过速多见。
中毒剂量的强心苷可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐，还可兴奋交感神经中枢，明显地增加交感神经冲动发放，而引起快速型心律失常。强心苷的减慢心率和抑制房室传导作用也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关。
强心苷还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生拮抗作用。强心苷抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，改善心衰者心功能使肾血流量和肾小球滤过率增加，发挥利尿作用。
强心苷现多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳的CHF患者及心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速者。
强心苷最严重、最危险的不良反应是心脏反应，约有50%的病例发生各种类型心律失常。最多见和最早见的是室性早搏，也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤。氯化钾是治疗由强心苷中毒所致的快速性心律失常的有效药物，对心律失常严重者还应使用苯妥英钠、利多卡因。强心苷因提高迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶可引起房室传导阻滞，此时不宜补K+，可用M受体阻断药阿托品治疗。胃肠道反应是强心苷最常见的早期中毒症状，视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可做为停药的指征。
扩血管药物迅速降低心脏的前、后负荷可改善急性心力衰竭症状，常用的药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪等。新近研制的扩血管药物奈西立肽是基因重组技术制得的内源性脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，该制剂除扩张动、静脉血管外，尚有利尿作用。竞争性的内皮素受体阻断药波生坦也已投入临床使用，对心力衰竭的长期疗效尚未得出最后结论。
β受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等非苷类正性肌力药因可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。
Ca2+通道拮抗药主要用于舒张期功能障碍的心力衰竭。

孕妇肺动脉高压怎么治疗

综合评估是否能继续妊娠一旦确诊孕妇有肺动脉高压，应尽快到有肺动脉高压综合诊治能力和危重产科的医院就诊，经多学科协作，包括肺动脉高压的专业医生、ICU护士、有危重产科救治能力的产科医生和护士、麻醉科、新生儿科等医护人员，根据孕妇的症状、肺动脉高压的原因、妊娠的月份、胎儿的情况、肺动脉的压力和右心功能综合因素来决定是继续妊娠，还是紧急终止妊娠。若能继续妊娠在这期间也要严密监测，做好各种并发症的处理。

准妈妈及家人最好是听从医生的建议处理，因为一意孤行很可能会丢失生命。

继续妊娠的常见的治疗方案 一般处理：

控制液体和盐的摄入，低氧血症者可以吸氧，如果有右心功能下降、液体潴留，可以使用利尿剂。

药物治疗：

降低肺动脉压力的药物，如果肺血管扩张试验阳性可以使用钙离子拮抗剂、其他可以使用的药物如曲前列尼尔，持续静脉或皮下注射可以降低肺动脉压力，孕妇可以使用，但价格昂贵，一般剂量一个月大概1万元。内皮素受体拮抗剂如波生坦有致胎儿毒性，妊娠禁忌。西地那非(伟哥)妊娠可以使用。

分娩处理怀孕最佳分娩方式是经 *** 分娩，对血流动力学的影响最小，但是 大多数的肺动脉高压孕妇需要紧急剖宫产终止妊娠 。

剖宫产 分娩时应 首先考虑使用局部麻醉如脊髓麻醉 。因为全身麻醉因气管插管会增高肺动脉压力、呼吸机的呼气末正压通气模式，可以减少静脉回心血量，加重血流动力学的紊乱，所以应尽可能避免使用。

为什么肺动脉高压妊娠很危险1、妊娠对肺动脉高压患者最重要的影响是血容量、心排出量的增加，全身血管阻力的下降及高凝状态等，这将导致了肺动脉高压病情的加重，甚至出现肺动脉高压危象以及急性右心衰竭。

2、患此病的孕妇在妊娠时特别容易发生低氧血症，导致流产、早产、胎儿缺氧甚至胎死宫内。即便坚持到分娩之际，也很难孕育健康的宝宝，因为一些肺动脉高压的治疗药物对胎儿有致畸性风险。

3、肺动脉高压孕妇即便成功分娩了，产后也无法拥抱和哺乳宝宝，这对新妈妈来说也是很痛苦的。

综合上述几点，一般不建议肺动脉高压患者妊娠。

糖尿病肾病治疗大盘点

糖尿病肾病是终末期肾衰竭的重要原因。约30%~40%的糖尿病患者患有肾病。目前，治疗依赖于早期诊断、控制血糖和优先使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂进行强化血压治疗。在过去的20年中，这种治疗策略在一定程度上改变了糖尿病肾病的结局。尽管糖尿病肾病的病理生理学已经得到改善，但仍然没有有效的治疗方法。


英国圣海利埃医院的加拉格尔博士回顾了糖尿病肾病的发病机制和治疗。这篇文章于2016年1月发表在《糖尿病、肥胖和代谢》杂志上。


糖尿病肾病的流行病学


糖尿病是全球发病率和死亡率的主要原因之一。根据IDF的数据，2013年全球糖尿病患病率为3.82亿，25年后将增至5.92亿。全世界每年糖尿病患者的死亡率约为500万，其中80%以上主要集中在中低收入国家。


成人慢性肾脏病患者占13%，其中30%以上为慢性肾脏病晚期。糖尿病显著增加中度至重度CKD的风险。高达30%的糖尿病患者患有中度至重度CKD。糖尿病肾病是终末期肾衰竭的最常见原因。肾脏疾病的发生导致糖尿病患者死亡率过高。因此，识别和治疗糖尿病性CKD患者是重要的。


高血糖和糖尿病肾病


1.血糖与肾病的发病机制


是糖尿病肾病发生的先决条件。高血糖通过许多信号通路介导肾脏疾病的发生，包括晚期糖基化终产物(AGE)的形成、蛋白激酶C(PKC)的激活和多元醇代谢途径的刺激。


高血糖对肾脏的影响包括氧化应激，促进促炎细胞因子和成纤维细胞生长因子的释放，导致肾脏血流动力学的改变。这些变化共同导致肾小球通透性改变，肾小球滤过率增高，肾小球基底膜增厚，肾小球系膜细胞基质合成，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化。


2.高血糖是治疗的目标。


高血糖是防治糖尿病肾病的重要因素，血糖控制水平与糖尿病肾病的发生密切相关。在已确诊的糖尿病肾病中，糖化血糖蛋白(HbA1c)是预测微量白蛋白尿进展的有效指标。研究证明，随着HbA1c值的降低，患者的微量蛋白尿和大量蛋白尿也相应低于对照组。


肾素-血管紧张素系统(RAS)与糖尿病肾病|


1.局部RAS激活


高肾小球滤过率被认为是早期糖尿病肾病的标志。RAS是促进病理生理变化的唯一重要因素。局部产生的血管紧张素(Ang)在血流动力学中起重要作用。ang可刺激近端小管钠重吸收，诱导球小动脉收缩，增加血压和肾小球毛细血管通透性。局部非血液动力学效应包括细胞因子产生增加、肾小球和肾小管细胞增殖、细胞外基质积聚和活性氧产生。这些因素共同促进了糖尿病肾病的进展。


2.RAS作为治疗靶点


目前，阻断RAS是治疗蛋白尿糖尿病肾病的主要方法。这种方法不仅有利于控制血压，而且可以保护肾脏。在过去的20年中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)加强化血糖控制治疗有效地改变了1型糖尿病患者的肾脏预后，降低了终末期肾病的发生率。


虽然抑制RAS可以有效预防二型糖尿病病合并高血压患者的蛋白尿，但在血压正常的二型糖尿病病患者中结果并不一致。抑制RAS作为血压正常的1型糖尿病患者的主要预防措施的效果尚不确定。


3.3的组合。RAS抑制剂是有争议的。


RAS抑制剂治疗糖尿病肾病过程中，存在“醛固酮逃逸”现象。因此，应考虑联合使用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物。


研究表明，ACE抑制剂和ARB具有协同降低血压和抑制肾素释放的作用。临床研究结果也表明，ACE抑制剂联合ARB具有一定的临床治疗益处，尤其是在减少蛋白尿方面。然而，两项关键的临床研究表明，ACE抑制和ARB双重阻断均为阴性。虽然联合治疗组蛋白尿明显减少，但在GFR降低、ESRD和死亡等主要终点方面无明显获益，高钾血症和急性肾损伤等不良后果明显增加。


直接肾素抑制剂阿利吉仑与ACE或ARB联合使用也显示出安全性问题，并且对肾脏结果没有益处。醛固酮拮抗剂联合ACE抑制剂或ARB显示了相似的结果。心血管科学顾问组的一些专家建议，双RAS阻断治疗可用于肾病和严重蛋白尿的年轻患者，且无并发症。虽然双阻滞的大门还没有完全关闭，但EMA建议，糖尿病患者和中重度肾损害者应严格避免联合用药。


内皮素与糖尿病肾病


1.内皮素与肾脏


内皮素-1是一种来自内皮细胞的加压素，具有强大的血管收缩作用，有助于维持钠平衡和控制血压。糖尿病患者肾脏内皮素-1基因表达增加，内皮素-1还参与肾细胞增殖、足细胞损伤、细胞基质积聚和纤维化。


2.内皮素拮抗剂的作用？


研究表明，抑制内皮素受体的新药具有一定的治疗前景，能有效改善糖尿病肾病和蛋白尿。在这些药物中，受体的选择性是关键，选择性差的药物不良反应多。


然而，临床研究的结果表明，两种内皮素受体A拮抗剂Avoceptin和Atractone对晚期蛋白尿和糖尿病肾病患者的残余蛋白尿的治疗无效。研究表明，阿伏森坦增加心血管副作用，主要是液体过剩和充血性心力衰竭。Atractone也能引起外周水肿。


钠与糖尿病肾病|


1.肾脏钠/葡萄糖重吸收，一个新的治疗靶点？


钠/葡萄糖共转运引起的高血糖引起的近端小管重吸收增加和肾小球反馈失活在糖尿病肾病高滤过的发生中起重要作用。选择性抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)可以降低肾小球高滤过。达格列嗪显示出改善eGFR和蛋白尿的有益效果。然而，该研究的主要终点HbA1c没有显著变化。


2.血压、钠与糖尿病肾病


钠对调节血压有重要作用，适度减少盐的摄入可以降低血压。国际指南建议慢性肾病患者应减少盐的摄入。盐通过血压和尿蛋白的排泄介导肾脏损伤，或直接作用于肾脏。在糖尿病患者中，高胰岛素血症可促进远端小管对钠的重吸收，增加钠-葡萄糖转运体和肾素-血管紧张素系统的活性，导致体内交换性钠增加。


临床荟萃分析表明，糖尿病患者适度减少盐的摄入，可以降低血压和蛋白尿，而不影响胰岛素抵抗。限制钠的饮食摄入也被认为是主要的辅助疗法。限制钠的摄入可以增加肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的蛋白尿减少作用。目前，糖尿病患者的最佳盐摄入量仍有争议。


总结


1.在糖尿病肾病的一级预防中，控制血糖的作用毋庸置疑。


2.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)不仅能降低血压，还具有肾脏保护作用。


3.联合使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂会增加不良反应，因此应谨慎。


4.生活方式干预，尤其是限制膳食钠的摄入，是重要的辅助治疗措施。

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