抗菌药物研究的最新进展

自然性抗菌药物和合成抗菌药物等的出现使有效治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康做出了卓越贡献。但随着抗生素的广泛应用，也出现了细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低、甚至无效的情况。过去已获控制的一些传染性疾病（如结核病等）出现了再次流行的趋势；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。这些情况的出现，迫切要求不断地提供新型抗菌药物，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。

新抗生素研究 风起云涌

新抗生素的筛选仍然是新抗菌药物发现的重要途径。当前各大类抗生素均有所发展，β-内酰胺类抗生素特别是头孢菌素在抗生素领域仍占主导地位。出现第四代头孢菌素[头孢匹罗(Cefpirom)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢唑兰(Cefozopran)与头孢噻利(Cefoselis)]；发现兼具免疫调节作用的头孢菌素[头孢地秦(Cefodizime)]；一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市；碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。

大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构，以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。

氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷类药物。阿贝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰氏阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力；依替米星(Etimicin)对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用。

科研人员对四环素类抗生素的耐药性问题也在探索。新研究表明，从Dactylosporangium发酵液中分离出的4种Dactylocycline，对耐四环素的革兰阳性菌有作用。甘氨酰四环素(Glycylcycline)是经过结构修饰的半合成四环素，对起源于核糖体保护和外排机制的耐药菌有作用；叔丁基甘氨酰米诺环素tigilcycline(TBG-MINO、GRA-936)对临床重要致病菌（包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮的革兰阳性菌）有广泛的活性，抗MRSA、PRSP（耐青霉素的肺炎链球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）作用优于万古霉素。

MRSA、PRSP、VRE是目前临床常见的几种重要的耐药革兰氏阳性菌。它们的出现给临床治疗带来了极大困难。近年来，针对这些方面的研究已经取得了一定进展。新糖肽类抗生素Oritavancin(LY-333328)为半合成糖肽类药物，其体内半衰期较长，对MRSA、PRSP与VRE均显示良好作用，是抗VRE活性最强的药物之一。链阳霉素类抗生素Synercid(RP-59500)是“奎奴普丁/达福普丁”的复合制剂，能使细菌蛋白质的合成停止于转肽阶段，阻断核糖体合成蛋白质的外排而使细菌死亡，对MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌）、链球菌属、屎肠球菌等均有较强的杀灭作用。近年来新发现的对多重耐药金葡球菌、MRSA、VRE等有较强作用的其它新抗生素包括了酮内酯类、脂肽类、脂糖肽类、长链烯酸类、含噻唑与唑的环肽等。

对多重耐药的非发酵革兰氏阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌等）有效的新抗生素主要包括第四代头孢菌素、碳青霉烯、新喹诺酮类，及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂等。近年发现的对耐药革兰氏阳性、阴性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脱甲酰酶(Deformylase)抑制剂BB-3497与Actinonin等。

值得一提的是，对多肽抗生素的研究近年来十分活跃。迄今为止,已在昆虫、鸟类、动物及植物等生物中发现了700多种内源多肽抗生素。其高效广谱的抗菌活性引起了各国学者的重视。一般认为多肽抗生素分子可以在细菌质膜上形成跨膜离子通道，从而使细菌不能保持其正常渗透压而死亡，细菌将难以对其产生耐药性。

合成抗菌药物 花样翻新

近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。与过去的第三代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。2-Pyridone类化合物ABT-719(A-86719)是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂，对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性；新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假诺卡氏菌产生的新喹诺酮，对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。

引人注目的一个新进展是结构新颖的唑烷酮类抗生素的发现。唑烷酮类抗生素为抑菌剂，通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其他蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。该类抗生素中的利奈唑胺(Linezolid)对MRSA等多重耐药革兰氏阳性菌的疗效优于万古霉素，利奈唑胺与Syner鄄cid均已获FDA批准，可用于VRE所致严重感染的治疗。

另外，科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂的研究发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药；在合成新化合物的筛选中，找到了螺异唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它们对多重耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用；抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212。

备受关注的新动向

过去的抗菌药都是直接作用于细菌病原体。近年来的抗菌药物开发，除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外，还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。

抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）下降到原来的1/500。

抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。

近年来，其它如渗透性促进剂、外排泵抑制剂、生体防御机能调节剂、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂的研究也颇受重视。

研究展望

微生物及其代谢产物的多样性，为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源，但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分。而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景。

当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选，运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就，创建新的筛选模型，利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序；广开菌源，并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株，运用电子计算机辅助设计和组合化学等手段大量获取新化合物。已经完成的对重要致病菌基因组的研究初步揭示了许多潜在抗生素作用新靶点的存在，尽管目前相关研究开展的还比较少，但人们已着手探索。无疑，二十一世纪的抗菌药物必将获得更大的发展。

新型益生菌制剂或可成为2型糖尿病的“绿色”治疗方案

大家都知道，中国的2型糖尿病发病率居高不下。虽然基因因素影响着患病易感性，但生活方式和饮食结构的改变在其中也发挥重要作用。大量研究已证实，2型糖尿病能够影响到人体中作为“特殊器官”存在的肠道菌群的结构组成，同时肠道菌群也已被证明能够反作用于2型糖尿病[1]。

这不，2020年BMJ子刊一项多中心，双盲，随机安慰剂对照试验表明 肠道接触新型益生菌制剂可以改善2型糖尿病餐后血糖的控制，并且其安全性良好 [2]。

该新型益生菌制剂为按照动态药品生产管理规范（cGMP）生产的两类新型益生菌制剂，即WBF-010（含三种菌株）或WBF-011（含五种菌株）；试验于2017年10月22日至2018年6月1日在美国的六个中心招募了76名受试者，随机分配26、27和23个人分别接受每日两次的安慰剂，WBF-010或WBF-011方案，试验进行了为期12周的平行、双盲，安慰剂对照，概念性研究。

试验结果显示，与安慰剂组相比，服用WBF-011（ 包含菊粉，艾克曼菌，拜氏梭状芽胞杆菌，丁酸梭菌，婴儿双歧杆菌和Hallerobutyricum hallii ）受试者的主要指标明显改善，WBF-011组的总葡萄糖曲线下面积显著下降（ 36.1mg/dL/180min；p=0.0500；）。葡萄糖增量曲线下面积也较低（-28.6mg/dL/180分钟），糖化血红蛋白（A1c）降低了0.6（p=0.0540）。

据统计，这是首次将五种菌株中的四种用于T2DM患者的随机对照试验。这项概念性研究（临床试验编号NCT03893422）表明， 该干预措施安全且耐受性良好，补充WBF-011可以改善餐后血糖控制，从而在糖尿病的整体饮食管理中发挥重要作用。

一起来认识一下人体肠道菌群

在人类肠道中，有1000余种细菌（包括需氧菌和厌氧菌）与人类共生，其中厌氧菌占总数的90%以上[3]。

需氧菌包括肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌等；厌氧菌有双歧杆菌、乳杆菌、消化链球菌、梭菌属、韦荣球菌属、真细菌属、普雷沃菌属、脆弱拟杆菌等。这些细菌在胃、空肠、回肠、结肠中的含量依次递增，总数约为3.8 1013 4 1013，其总数与人体内细胞数量大致相同[4-5]。

近年来，许多研究者通过实验研究证明，2型糖尿病和肠道菌群之间可彼此影响。目前，国外多项研究表明， 2型糖尿病患者均存在明显的肠道菌群结构失衡，肠内梭菌／厚壁细菌比值明显升高，大肠埃希菌等有害菌水平明显上升，益生菌-双歧杆菌数量则明显减少。 并且，研究指出双歧杆菌极大程度上和葡萄糖耐受水平呈正相关，这也提示肠双歧杆菌增多使肠道吸收单糖的含量增加，进而提升机体对胰岛素的敏感度[6]。此外，肠道菌群还可以使AMP活化蛋白激酶的活性下降[7]，抑制周边组织的葡萄糖摄取。

总之，越来越多的证据表明， 2型糖尿病患者肠道菌群数量及功能均有所下降，缺少能够帮助消化膳食纤维并产生丁酸的有益菌株，而丁酸对平衡胰岛素水平具有重要作用。

说到这里，目前调节肠道菌群治疗2型糖尿病的治疗方法又包括哪些呢？

毋庸置疑，首先是 抗菌药物 ，短期使用抗菌药物确有调整肠道菌群结构的作用，但长期使用抗菌药物反而导致菌群失调的不良反应也是显而易见的。

其次是 益生元 ，益生元是指各种功能性低聚糖，也是膳食补充剂的一种。益生元通过有选择地刺激人体肠道中某一种或某几种有益菌的增殖与活性，进而改善人体 健康 。益生元在被服用后，基本不会被消化，它们会被肠道菌群发酵，产生短链脂肪酸，从而促进乳酸菌与双歧杆菌等益生菌的增殖。

再者就是 粪菌移植 啦，在一项小型的T2DM个体试点研究[8]中，由1011名 健康 受试者的粪便微生物组的移植使患者代谢明显改善。尽管这项研究提供了肠道微生物组与T2DM之间因果关系的早期证据，但考虑到 社会 接受度，安全性，可制造性方面的挑战，粪便移植并未被视为广泛适用的治疗方法。而益生菌可以潜在地解决这些问题，对于市售益生菌来治疗T2DM，也已存在多项随机对照试验，并且多项荟萃分析发现特异性菌株和混合菌株。

既往的试验为证明益生菌的功效，使用了市面上可买到的菌种，而这些菌种在2型糖尿病患者体内是否缺乏或减少尚不明确；

2型糖尿病与肠道微生物组的异常相关，特别是与饮食纤维转化为丁酸和其他短链脂肪酸有关的艾克曼菌和微生物的丰度下降有关；

提出二甲双胍治疗引起的丁酸生成物和粘液性艾克曼菌数量的增加，被认为是这一关键的抗糖尿病药物疗效的支持机制。

与安慰剂相比，目前使用二甲双胍的2型糖尿病患者，在为期12周口服含有产生丁酸盐菌和黏液艾克曼菌的新型益生菌制剂后血糖控制得以改善；

通过标准的临床手段，对于稳定的一线治疗（主要是二甲双胍）受试者群体，短期（餐后葡萄糖耐量试验曲线下面积）和长期（A1c）血糖控制指标均得到了改善；

试验无明显益生菌补充相关副作用。

对于与疾病相关的微生物种类的管理可能是改善2型糖尿病血糖控制或延缓疾病进展的新型饮食管理方式；

这些发现支持了更多的试验，并且涉及到更大的患者群体，更长的干预时间以及新型或不同益生菌制剂。

我认为，现有成熟的降糖药物结合肠道菌群的调整可通过减少化学性药物的使用而降低其对人体的不良反应，通过调整肠道菌群结构来治疗2型糖尿病或将成为新型的且更加“绿色”的治疗方案！！

参考文献：

[1]劳一,李萍,宁兴旺等.肠道菌群与2型糖尿病的相关性研究[J].国际检验医学杂志,2020,41(13):1648-1651.

[2]Fanny Perraudeau,Paul McMurdie,James Bullard,et al.Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation[J].BMJ Open Diabetes &Care,2020,8(1).

[3]JIA W,LI H K,ZHAO L P.etal.Gut microbiota;a po-tentialnew territory for drug targeting[J].Nat Rev DrugDiseov,2008,7(2):123-129.

[4]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Are we really vastly out-numbered?Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans[J].Cell,2016,164(3):337-340.

[5]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body[J],PLoS Biol.2016.11(8):1-14.

[6]B?CKHED F,MANCHESTER J K,SEMENKOVICH CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-in-duced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984.

[7]葛斌,谢梅林,顾振纶等.AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展［J].中国药理学通报，2008.24(5):580-583.

[8]Vrieze A,Van Nood E,Holleman F, et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in inpiduals with metabolic syndrome[J].Gastroenterology2012;143:913–6.

执业药师中药药剂综合辅导：β-内酰胺类抗生素_药理学

考点1：青霉素G（苄青霉素，苄西林，青霉素G）

【药动学】青霉素口服约1/3可经肠道吸收，其余可被胃酸及消化酶破坏。青霉素肌注吸收完全，15～30min可达到血药浓度，青霉素的 血清蛋白结合率约为60%，吸收后体内分布广，能分布到全身，肝、肾、肠、皮肤等组织内浓度较高，也可进入胆汁、浆膜腔、胎儿血液循环。青霉素相对脂溶性 低，进入宿主细胞量少，房水和脑脊液含量也较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可略提高，能达到有效浓度，临床可用于治疗肺 炎球菌和脑膜炎球菌引起的脑膜炎。血浆半衰期0.5～1h，维持4～6h.青霉素99%以原形迅速经尿排泄。丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能 提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。

【作用机制】β-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制 PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁黏肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可增加细菌的自溶酶活性，从而使细菌体破裂死亡，属繁殖期杀菌剂。

【抗菌作用】青霉素对敏感的革兰阳性球菌和杆菌、革兰阴性球菌、螺旋体有强大的杀菌作用。革兰阳性球菌包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色 链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金葡菌和厌氧的阳性球菌。但对青霉素耐药的金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌不敏感。革兰阴性球菌主要有脑膜炎奈瑟球菌，对 青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。革兰阳性杆菌中的白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌 属、真杆菌属丙酸杆菌均对青霉素敏感。螺旋体中梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋菌对青霉素高度敏感。青霉素对病毒、支原体、立克次体、真菌无效，对大 多数革兰阴性杆菌不敏感。

青霉素靶点被称为青霉素结合蛋白（PBPs），是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。作为主要靶蛋白的几种PBPs都有转肽酶活性，参与细胞壁合 成。青霉素抑制转肽酶，使细胞壁合成障碍，产生去壁细菌细胞，很快裂解死亡。每种细菌都有一套特异的PBPs，称PBPs谱。不同菌属其PBPs含量、种 类不同，不同的抗生素和不同的PBPs作用产生不同的抗菌活性。此外青霉素增加细胞壁自溶酶的活性，产生自溶或胞壁质的水解。青霉素干扰细菌细胞壁的合 成，属繁殖期杀菌剂。哺乳动物细胞无细胞壁，故对人无明显毒性。

【临床应用】

1.链球菌感染。A组溶血性链球菌引起的咽炎、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热、败血症及猩红热。B组溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。

2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎。在脑膜出现炎症时，对青霉素的通透性增加，大剂量（1000万～2000万U，分4次滴注）青霉素有效。

3.螺旋体引起的感染。青霉素治疗钩端螺旋体病、梅毒回归热、放线菌病等，除早期轻症外，应采用大剂量治疗（每日500万～2000万U，静脉滴注，疗程2～4周）。

4.革兰阳性杆菌引起的感染。用青霉素治疗破伤风、白喉、炭疽病时应同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒素无效。

青霉素与丙磺舒竞争肾小管的分泌，对青霉素有增效作用；与抑菌药四环素、氯霉素和大环内酯类合用有拮抗作用，因为青霉素为繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻，从而青霉素不能充分发挥作用，应避免此类联合用药。

【不良反应】青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是过敏反应。

1.局部刺激。肌注常引起局部刺激，如疼痛、红肿、硬结。钾盐轻，钠盐重。

2.过敏反应。为青霉素最常见最严重的反应，发生率在5%～10%.常见的过敏反应表现为药热、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等，停药后可 自行消失。严重的过敏性休克发生率约1/10000左右，其症状表现为喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐和昏迷等，如不及时抢救，可危及生命。 偶尔可发生血清病样反应。

3.治疗梅毒和钩端螺旋体病时，可能发生赫氏反应，表现为寒战、发热、喉痛、头痛、心动过速等，症状加重，危及生命，可能为杀灭大量螺旋体后释放的物质所致。
☆ ☆☆☆☆考点2：半合成青霉素

1.耐酸青霉素类

侧链R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）、阿度西林、环己西 林，抗菌谱与青霉素相同，耐酸，可口服。与青霉素口服相同剂量时，青霉素V较其血药浓度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。临 床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，及风湿热的预防。

2.抗金葡菌青霉素类

主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品种，临床常用为苯唑西林。

氟氯西林因其侧链为苯基异恶唑，此基团增大了空间位阻，保护了β-内酰胺环，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯环上的卤素可提高血药浓度， 增强了空间活性。这类主要用于耐药金葡菌引起的各种感染。氯唑西林对青霉素酶的稳定性高，耐药发展慢，常用量对耐青霉素金葡菌仍有效，是此类的品种。 胃肠道吸收好，但食物影响其吸收，宜饭前1小时服。血浆蛋白结合率高（95%以上），难透过血脑屏障，60%～70%以原形从尿中排泄，有胃肠道反应，与 青霉素有交叉过敏反应。

3.氨苄西林类

本类药物化学结构特点为在青霉素酰胺基的苄基上的一个氢被极性大的亲水基团如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲类）所取代，增大了对革兰阴性杆菌细胞 壁外脂多糖的穿透力，影响革兰阴性菌细胞肽聚糖合成，其作用比青霉素强，除对革兰阳性菌有杀灭作用以外，对革兰阴性菌也有杀灭作用，扩大了青霉素的抗菌谱 和临床应用，故曾称广谱青霉素。耐酸，可口服，但都对β-内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。

此类药有氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林等品种，其特点为广谱，对革兰阳性细菌的抗菌作用不及青霉素，对革兰阴性杆菌如流感杆菌、 大肠杆菌、变性杆菌、沙门菌和草绿色链球菌的作用较强，但已有不少耐药菌，对克雷伯菌和绿脓杆菌无效。体内分布广，胆汁及尿内浓度高，在炎症时，脑脊液可 达有效血药浓度。

氨苄西林为临床上常用的品种，口服2h血药浓度达峰值，经肾排泄，丙磺舒延缓其排泄。临床上主要用于大肠杆菌、变形杆菌及非溶血性链球菌等引起的 尿路感染；流感杆菌及肺炎双球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门菌及志贺菌等引起的胆道和肠道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎等。但因 耐药菌株日益增多，故对重症革兰阴性杆菌感染病因未明者不宜单独应用。本品药疹发生率较高（10%～15%），有轻微胃肠道反应。

阿莫西林为对位羟基氨苄西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。对幽门螺旋杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。

匹氨西林为氨苄西林的双酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解为氨苄西林发挥抗菌作用，其血、尿中药物浓度相当于相同剂量氨苄西林的2倍。

4.抗绿脓杆菌青霉素

（1）羧基青霉素。主要有羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）、卡茚西林等，这类抗生素特点为对绿脓杆菌有效，对变性杆菌有较强的抗菌活性，对厌氧菌有一定作用。

羧苄西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射给药。临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、败血症、胆道感 染等。因对绿脓杆菌感染需大剂量静滴，现已为酰脲类如哌拉西林所取代。单独用药易产生抗药性，常与庆大霉素合用（须分别注射），与青霉素有交叉过敏反应， 宜静脉给药。

替卡西林抗菌谱与羧苄西林相似，对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h达血药浓度高峰，体内分布广，血浆蛋 白结合率约45%，胆汁浓度高。临床主要用于绿脓杆菌感染治疗，对呼吸道、泌尿道感染疗效也佳。与庆大霉素合用可提高疗效。

（2）磺基青霉素。主要为磺苄西林。磺苄西林口服不吸收，肌注后胆汁药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度更高。抗菌谱同羧苄西林，主要用于治疗泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热。

（3）酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品种。其特点为：对绿脓杆菌有较大的抗菌作用，对青霉素敏感菌的作用与青霉素相似，但对氨苄西林敏感菌作用不明确。

哌拉西林是临床常用的品种，具有低毒、抗菌谱广和抗菌作用强的优点，对各种革兰阳性球菌（包括绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎 杆菌、沙门菌等）以及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌）均有相当的抗菌活性，但用量较大。对β-内酰胺酶不稳定。与氨基糖苷类抗生素合用对绿脓杆菌和某些拟杆菌均 有较强作用。

他唑西林是由不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦与哌拉西林（1：8）组成的制剂。他唑巴坦抑制酶的作用强度优于克拉维酸与舒巴坦，对临床上 重要的金葡菌产生的青霉素酶，革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强有力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的 药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转为敏感。治疗复杂性尿路感染有效。

本类药物抗菌谱广、抗菌作用强，对绿脓杆菌有突出的作用。我国临床广泛使用的是哌拉西林，是治疗革兰阴性菌引起的严重感染的重要药物。主要用于菌血症、肺炎、烧伤后感染、耐青霉素和氨苄西林的耐药菌引起的感染，应与氨基糖苷类抗生素合用。

5.主要作用于革兰阴性菌的青霉素类

脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者为前者的双酯化合物，口服吸收好，在体内迅速水解为具有活性的美西林。 其特点为：主要对革兰阴性杆菌有作用，对革兰阳性球菌作用较差；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌均有良好的作用，远超过氨苄西林； 流感杆菌对其中度耐药，而沙雷菌和绿脓杆菌对其耐药，与其他β-内酰胺类抗生素有协同作用。与氨基糖苷类抗生素合用则无协同现象。临床上主要用于敏感细菌 所致的尿路感染和伤寒等。

替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特点为对大多数β-内酰胺酶稳定，对产酶或耐庆大霉素的某些肠杆菌有较强的抗菌活性。对革兰阳性菌、绿脓杆菌、厌 氧菌缺乏抗菌活性。静脉给药血浓度高，组织分布广，血浆半衰期长（平均5h）。临床主要用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染。
☆☆☆☆☆考点3：头孢菌素类

头孢菌素类抗生素为7-ACA衍生物，抗菌谱广，抗菌力强，对β-内酰胺酶稳定。作用机制同青霉素。

1.头孢菌素类具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。

2.头孢菌素可分四代。

（1）第一代头孢菌素有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉等；

（2）第二代头孢菌素有头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等；

（3）第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头包曲松等；

（4）第四代头孢菌素有头孢吡肟。

3.头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代对革兰阳性的抗菌力一代不如一代，而对革兰阴性菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对革兰阳性、革兰阴性的抗菌力都很强。第三代和第四代都能透入脑脊液

4.头孢菌素用于严重的细菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革兰阴性菌感染，第三代对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他 啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代对革兰阳性、革兰阴性菌均有高效。对耐第三代头孢菌素 的革兰阴性杆菌仍有效。可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。

【药动学】多数头孢菌素需注射给药，但头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛耐酸，胃肠道吸收好，可口服。头孢呋辛酯为头孢呋辛的1-醋 酸酯，在体内为非特异性酯酶水解后释放头孢呋辛，空腹服药后的生物利用度为30%～40%，餐后为50%～60%.头孢替安乙酯为头孢替安的环己基氧羰基 乙酯衍生物，一种新开发的口服头孢菌素，口服200mg的生物有效性为静注头孢替安的68.8%、肌注头孢替安的63.2%，为一广泛用于临床的口服头孢 菌素。头孢帕肟酯、头孢美酯、头孢托仑酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，tmax为2～3h，t1/2依次为1.8、2.7与1.17h，餐后 吸收优于空腹口服。

头孢菌素吸收后，广泛分布于体内各组织、体液包括关节腔液和心包积液中。脑脊液浓度高的有头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等。 胆汁浓度以头孢哌酮为，头孢曲松次之。头孢呋辛和第三代头孢菌素在前列腺中分布较多，后者可透入眼房水。头孢菌素主要经肾排泄，而头孢曲松例外，主要 在肝内代谢。头孢菌素多数半衰期t1/2较短，约0.5～2h，但头孢曲松为4～7h.

【抗菌作用】抗菌谱广，头孢菌素对多数革兰阳性菌敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，但对绿脓杆菌、厌氧菌作用不够理想，常耐药。头孢菌素与青霉素类、氨基糖苷类抗生素之间有协同作用。

头孢菌素作用机制与青霉素相似，也是杀菌剂，作用于转肽酶，抑制敏感细菌的细胞壁合成，能与细胞膜上不同青霉素结合蛋白（PBPs）结合。目前研 究认为，两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的PBPs.青霉素更易为革兰阴性菌的β-内酰胺酶破坏，而头孢菌素则更好地耐受β-内酰胺酶。细菌对头 孢菌素与青霉素之间存在部分交叉耐药性。

【临床应用】

第一代头孢菌素主要用于革兰阳性细菌感染，包括耐药金葡菌感染，临床上常用的是头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉啶。口服头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉 啶主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染，皮肤及软组织、气管和支气管急性炎症，骨关节、妇产科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用头孢唑林广泛用于中 度感染和敏感菌的严重感染。

第二代头孢菌素用于革兰阴性细菌感染，对革兰阳性球菌和流感杆菌亦有较强作用。治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，胆道感染，尿路感染及软组织，骨关节，妇产科感染。应用较多的有头孢呋辛，口服的为头孢克洛。

第三代头孢菌素用于重症耐药甚至威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染。对以革兰阴性杆菌为主要致病菌兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染均可选用。治疗 尿路感染以及败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染。对大肠杆菌、克雷伯肺炎为首选药。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用。第 三代头孢菌素对军团菌无效。

第四代头孢菌素除具有第三代头孢菌素类对革兰阴性菌的抗菌作用外，对革兰阳性菌的作用增强，对β-内酰胺酶稳定。半衰期延长，无肾毒性，临床用于第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染，可作为第三代头孢菌素的替代药。

【不良反应】头孢菌素毒性低。常见不良反应为过敏反应、皮疹和药热等，偶见过敏休克。对青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反 应。第一代头孢菌素中的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄大剂量使用时，出现肾毒性，表现近曲小管坏死，静注时应注意高钠血症的发生。尤其与氨基糖苷类庆大霉 素联合用药，增强了肾毒性，注意肾功能的检查。第三代头孢菌素类日趋严重的问题是二重感染，偶尔可见肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象，尤其对耐药菌株 如白色念珠菌和肠球菌。第二代头孢菌素头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢可能出现低凝血酶原血症和双硫仑样反应，头孢哌酮常可引起腹泻，可用维生素K和新鲜血 浆治疗，有人推荐维生素K作为拉氧头孢治疗的预防用药。头孢菌素类抗生素大剂量应用偶尔可发生抽搐等中枢神经系统反应。
☆ 考点4：单环 -内酰胺类-氨曲南

【药动学】吸收较好，分布广泛，t1/2为1.7h，主要经肾排泄。

【药理作用】本品是一种单酰胺环类的新型β内酰胺抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，如大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌、其他假单 胞菌、某些肠杆菌属及淋球菌等。它是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，抗菌范围类似氨基糖苷类，但副作用少，具有耐酶、对青霉素无交叉过敏等 优点。常作为氨基糖苷类的替代品，与氨基糖苷类合用可加强对绿脓杆菌和肠杆菌属的作用。

【临床应用】用于大肠杆菌、沙霉菌、克氏杆菌和绿脓杆菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症的治疗。

【不良反应】可见皮疹、紫癜、瘙痒等皮肤症状及腹泻、恶心、呕吐、味觉改变、黄疸、药物性肝炎等；尚有其他神经系统症状、阴道炎、口腔损害、乏力、眩晕和出血等。

【禁忌证】对本品过敏者禁用。

☆ ☆☆考点5： -内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂是一类新的β-内酰胺类药物。质粒传递产生β-内酰胺酶，致使β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常用的β-内酰胺抗生素耐药的主要方式。竞争型的抑制剂的研制已有进展。

1.克拉维酸（棒酸）

克拉维酸是由链霉菌产生的酶抑制剂，属氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶不可逆的竞争性抑制剂，其与酶发生牢固结合使酶失活，不因抑制剂的消除而复活。 其抗菌谱广，抗菌活性低，常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用，明显地降低头孢菌素最低抑菌浓度，可增效几倍至几十倍。临床用的奥格门汀为克 拉维酸钾与阿莫西林的配伍制剂。替门汀为替卡西林钠及克拉维酸钾配伍制剂，临床主要用于产β-内酰胺酶金葡菌、肠球菌所致的感染，对产β-内酰胺酶的流感 杆菌、卡拉莫拉菌、脆弱杆菌也有较强的抗菌活性，但不适用于耐甲氧西林金葡菌和假单胞菌属感染。临床用于呼吸道感染、五官科感染、乳腺炎、皮下软组织感 染、尿路及盆腔感染。

2.舒巴坦（青霉烷砜）

舒巴坦为半合成的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用。抗菌作用略强于克拉维酸，与β- 内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。临床用的舒他西林为舒巴坦和氨苄西林（1：2）配伍制剂，临床主要用于产β-内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、肠杆菌科细 菌、金葡菌、脆弱杆菌所致感染，但不用于绿脓杆菌等感染，可供注射用

头孢哌酮与舒巴坦按1：1配伍后，其抗菌活性高于头孢哌酮，约50%的头孢哌酮耐药菌株对本品敏感，扩大了头孢哌酮的抗菌谱，对不动杆菌、脆弱类 杆菌等有良好的抗菌活性；对肠杆菌科、绿脓杆菌和不动杆菌属的抗菌活性与头孢他啶、阿米卡星、环丙沙星相仿，较亚胺培南略差；对脆弱类杆菌属等厌氧菌的活 性，与亚胺培南、甲硝唑相仿；对某些第三代头孢菌素治疗无效的耐药菌感染病例改用本品后可能有效。药物的不良反应少而轻。本品与青霉素类可致交叉过敏反 应。

3.他唑巴坦

他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，为不可逆的β-内酰胺酶竞争性抑制剂，对青霉素酶和β-内酰胺酶均有较强的抑制作用，较舒巴坦抑酶作用强，其与哌拉西 林配伍后，对耐哌拉西林的大肠杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、奇异变形杆菌等具有较强的抗菌效果，但对绿脓杆菌及沙霉菌作用弱。静脉注射给药，在胃肠道、胆 囊、胆汁、前列腺、皮肤组织等有较高浓度，较单用哌拉西林脑脊液中浓度高，50%～60%以原形经肾排泄。临床用于腹腔、下呼吸道、软组织等感染及菌血症 的治疗。少数患者可致腹泻、皮肤瘙痒等。

☆ ☆考点6：碳青霉烯抗生素类

碳青霉烯类抗生素系由多种链霉菌产生的，硫霉素为其中之一，其具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酶或抑酶等特点，但稳定性极差，不适用于临床。

1.亚胺培南

亚胺培南抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌，包括金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌、厌氧菌、艰难梭菌等；革兰阴性球菌，包括淋球菌、奈瑟 菌、脑膜炎双球菌、莫氏卡他球菌；革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、布氏杆菌、阴沟杆菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、 克雷伯杆菌、厌氧菌中的脆弱类杆菌等均有强大抗菌活性。对各种β-内酰胺酶高度稳定，抗菌活性较β-内酰胺类强，易透过细菌的细胞膜，对PBPs亲和力 大；细菌对本品与青霉素类和头孢菌素类间一般无交叉耐药性，可作为后两者耐药的替代品；亚胺培南在体内被肾小管细胞的二肽酶灭活，与该酶抑制剂-西司他丁 配伍，可保护亚胺培南，防止在肾中破坏，使其体内保持活性，称之为泰能（泰宁）。泰能适用于耐药菌感染和多种细菌的混合感染，副作用少见，注意老年患者中 枢神经刺激症状，原有癫痫等中枢神经系统疾病及肾功能不全者，对青霉素过敏者慎用。个别病人有恶心、呕吐、腹泻现象。

2.帕尼培南（三共，CS-533）

帕尼培南与亚胺培南一样，对革兰阳性菌与革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡菌与MRSA为 15.6与25mg/L，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷菌、拟杆菌为 0.20～1.56mg/L，与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5mg/L，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax为41.5mg/L.对β-内 酰胺酶稳定，并有抑酶作用。对家兔的肾毒性低于头孢噻啶。为了进一步提高安全性，制成与有机离子运送抑制剂苯甲酰氨基丙酸1：1的复合制剂，治疗1352 例各科感染的有效率为81.1%，出现副作用的占3.3%.

3.美洛培南（住友， SM-3738）

美洛培南为4位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。t1/2为1h，24h尿中排泄60%～70%.治疗1543例各科感染，有效率为86.2%，出现副作用的占1.8%.

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