输液剂研究进展

医案日记 2023-06-20 09:44:17

随着我国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。目前，我国经批准上市的新品种达100余种；输液产量从1990年的6.34亿瓶增加到2003年的35亿瓶，输液剂的种类也发生了很大的变化，进一步满足了临床治疗的需要。下面对国内输液剂的进展做一简介。

电解质输液

等渗氯化钠和复方氯化钠中氯的含量高于血液，大量输注会引起酸中毒。为了满足临床治疗需求，电解质输液组成与细胞外液相同的乳酸钠林格输液应运而生并已得到广泛应用，已经为《中国药典》2000年版收载。由氯化钠、氯化钾、乳酸钠和葡萄糖按不同比例配制的复方电解质葡萄糖－M3B、－MG3和M3A均为有效的维持输液剂。而由氯化钠、乳酸钠和葡萄糖组成的复方电解质葡萄糖－R4A则适用于不需补钾或有钾潴留可能性的患者。以上产品的开发，适应了各种疾病及患者在治疗中的不同阶段对电解质的需要。

糖类输液

葡萄糖输液既用于补充水分和热量，也大量用作药物的稀释剂和载体。但其也存在一些不足，如输注后血糖波动较大，需依赖胰岛素才能代谢等。所以，近年研制的果糖及转化糖输液日益受到临床的重视。果糖代谢主要依靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，因此，更适合糖尿病患者的能量补充，并可从多方面弥补肝炎患者的葡萄糖利用障碍。转化糖输液是果糖与葡萄糖按1誜1比例配制而成，输注后血糖升高虽较单纯葡萄糖快，但峰值低，且达峰后能持续较长时间才缓慢下降，可防止血糖的激烈波动和蛋白质降解，其引起钠、钾离子丢失也显著低于单纯葡萄糖。

氨基酸输液

我国氨基酸（AA）输液的研究始于上个世纪80年代。虽起步较晚，但目前已从营养性扩展到专科性系列产品。在营养性输液方面，有符合Rose模式的复方氨基酸-11等；有符合人乳或鸡蛋模式的14-AA、18AA等。在特殊用途输液方面，已上市的有多种：

创伤用。创伤应激状态下蛋白质分解代谢加强导致负氮平衡，故输液中需增加具有降低蛋白分解和促进蛋白质合成的支链AA含量。14－AA－800及14－HBC中的支链AA分别占35.6％和45％。

肝病用。根据肝功能障碍患者血浆中支链AA及苏氨酸下降而芳香族AA和蛋氨酸上升的情况，设计了增加支链AA，减少苯丙氨酸、蛋氨酸的输液，临床证明都具有良好的苏醒和降血氨的作用。

肾病用。肾衰病人血浆中必需AA和组氨酸浓度普遍下降，非必需AA和血尿素氮量增加。为此，科学家研制了含8种必需AA和组氨酸的氨复命9R及肾必安等，它们具有能减少血尿素氮，改善肾功能的作用。

婴幼儿用。婴幼儿体内酶系统尚未成熟，对营养的摄取量又大。含有18种AA，并含适量电解质或牛磺酸的小儿复方AA，适用于低体重儿、创伤手术等超高代谢小儿，已取得显著的效果。

血容量扩充剂

近年开发的血浆代用品中，聚明胶肽是牛骨的降解明胶多肽配成，无凝血障碍，也不会在网状内皮系统蓄积。琥珀酰明胶则以牛胶原经水解和琥珀酰化后配制而成，含钙、钾量低，本品静滴T1/2为4小时，大部分在24小时内经肾脏排出，大剂量应用不影响凝血机制和肾功能。此外，人们也研制了具有载氧能力的氟碳人造血液，并已有多例临床试验，取得了阶段性成果。

治疗型输液

临床上治疗重症患者时，常将药物小针剂加入葡萄糖等输液中供用，其操作繁琐且造成污染的可能性大，因此，要求加快发展治疗型输液的呼声较高。近年来，国家食品药品监督管理局出台了一系列新的政策，大大提高了科研单位和生产企业的积极性。据统计，2001年～2003年经批准上市的治疗型输液新品种达60多种。治疗药物输液不但使用方便，还显示出一些其它优点：用于心绞痛等治疗的葛根素葡萄糖输液的研制成功，克服了原葛根素小针剂需以50％丙二醇为溶媒而造成血管刺激和过敏反应的缺点；抗感染药阿奇霉素葡萄糖输液的不溶性微粒检查能符合药典规定，避免了以前将阿奇霉素粉针按说明书溶于5％葡萄糖液的过程中造成的严重微粒污染；抗肿瘤药米托蒽醌葡萄糖输液的使用，可减少化疗药物粉针临时配液时对医护人员潜在的危害。

近年批准生产的治疗型输液新品种主要有氨基糖苷类的西索米星、依替米星等；喹诺酮类的加替沙星、帕珠沙星等；抗病毒药更昔洛韦、膦甲酸等；抗凝血及溶栓药双嘧达莫、奥扎格雷等；镇痛药奈福泮、曲马多等；止血药氨甲苯酸、酚磺乙胺等；脑血管病用药尼莫地平、长春西汀和烟酸占替诺等。

此外，在脂肪输液方面，先后投产的有莫脱利匹特及Intralipos等。鉴于少数患者使用长链脂肪乳后会出现器官组织脂肪浸润及高甘油三酯血症等，近年还研制了中/长链脂肪乳，其特点是所含中链三酰甘油易于氧化水解，对外围组织供能较多，更少引起脂肪浸润。

青霉素对人类的贡献

青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
青霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。
使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。

【英文简述】
Penicillin (sometimes abbreviated PCN) refers to a group of beta-lactam antibiotics used in the treatment of bacterial infections caused by susceptible, usually Gram-positive, organisms. The name “penicillin” can also be used in reference to a specific member of the penicillin group Penam Skeleton, which has the molecular formula R-C9H11N2O4S, where R is a variable side chain.

【分类】
按其特点可分为：
青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。
青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。
耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。
广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。
氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。

【特点】
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。

【历史发展】

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。在1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。
通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。“这真像一个奇迹！”弗洛里说道。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。
1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。

【药理学】

内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。
氯霉素是具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌强，对伤寒杆菌、流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染（如斑疹伤寒）以及病毒感染（如沙眼）均有较好作用。对布氏杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等也有较强抗菌作用。本品属抑菌剂，其作用机理主要抑制细菌蛋白质的合成，系作用于核糖核蛋白体的50S亚基上，抑制肽基转移酶的作用，阻止了肽链的增长。临床上主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌感染，疗效好，目前仍是治疗这些疾病的首选药物。

【作用】
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
其中青霉素为以下感染的首选药物：
1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等
2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等
3．不产青霉素酶葡萄球菌感染
4．炭疽
5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染
6．梅毒(包括先天性梅毒)
7．钩端螺旋体病
8．回归热
9．白喉
10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎
青霉素亦可用于治疗：
1．流行性脑脊髓膜炎
2．放线菌病
3．淋病
4．奋森咽峡炎
5．莱姆病
6．多杀巴斯德菌感染
7．鼠咬热
8．李斯特菌感染
9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生

【生产方法】

天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。

天然青霉素
青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。

半合成青霉素
以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。
6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。

【剂型用法和用量】
片剂：每片0.25克。胶囊剂：每粒0.25克。注射剂：每支2毫升，含药0.25克。滴眼剂：8毫克：0.02克。口服，每天成人1～2克；儿童每日按千克体重服用50～100毫克，分2～4次。肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；儿童每日按千克体重服用25～50毫克，分2次。静脉滴注，剂量同肌注，因注射剂系以丙二醇为溶剂，用时以等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升输液稀释，并应以干燥空针抽取，以免析出结晶，稀释完后应仔细检查无结晶析出，方可使用。

【不良反应】
1.主要毒性反应是抑制骨髓造血机能，引起粒细胞及血小板减少症，用药期间如发现轻度白细胞或血小板减少，应立即停药，一般可恢复。氯霉素所致的再生障碍性贫血虽少见，但难逆转，常可致死，多发生于儿童长期反复用氯霉素者，偶有用量很少而发病者。
2.过敏反应较少见，但也可引起皮疹，药物热。少数可引起黄疸，原有肝脏疾病者甚至可引起急性肝坏死。
3.可引起精神症状如幻觉、谵妄，大多发生于用药后3～5日，停药后两日内可消失。
4.口服后可发生胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。

【副作用】
1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%?10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。

2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。

3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。

4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。

【细菌对青霉素类产生耐药性】

细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制：

1.细菌产生β内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；

2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变；

3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见，也最重要。

青霉素类抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超过2小时，主要经肾排出，多数品种可经血液透析清除。
按我国卫生部规定，使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验，阳性反应者禁用。

【注意事项】
1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍，以免分解失效。
2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴，以免发生沉淀或降效。
3.氯霉素与青霉素一般不要联用，因氯霉素为抑菌剂，而青霉素为繁殖期杀菌剂，联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论，意见不一，因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法，如需联用，宜先用青霉素2～3小时后再用氯霉素。
4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性，因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化，可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用，对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。
5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用，妊娠末期产妇慎用，哺乳期妇女忌用。

应用青霉素前除做皮试外，还要注意以下几点：

1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素，万一发生过敏反应，可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，都要立即告诉医生护士。
2、注射完青霉素，至少在医院观察20分钟，无不适感才可离开。
3、不要在极度饥饿时应用青霉素，以防空腹时机体对药物耐受性降低，诱发晕针等不良反应。
4、两次注射时间不要相隔太近，以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时，开始速度不要太快，每分钟以不超过40滴为宜，观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。
5、如果当天有注射青霉素史，在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，应及时送医院诊治。

青霉素配伍应用中的相互作用：

近年来，临床中出现滥用药物的问题，造成一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物的配伍应用，所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。

1 青霉素不可与同类抗生素联用

由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。

2 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药

青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。

3 青霉素不可与氨基苷类联合用药

两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。

综上所述，青霉素联用不当，由于药物的相互作用，而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素，严格掌握用药的适应证，合理联用，措施得力，减少不必要的不良反应。

【青霉素家族】

青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β－内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。

【青霉素浓缩法】

利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成，所以只能杀死生长繁殖中的细菌，而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中，野生型被青霉素杀死，而突变型则不被杀死，从而淘汰野生型，使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌，是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。

【岛青霉素】

稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米"，这主要是由于岛青霉(Penicillium.islandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米，大约一周可死于肝肥大；如果每天饲喂0.05g黄变米，持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现，肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Silanditoxin)外，还可产生环氯素(Cyclochlorotin)，黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。
岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性，其中黄天精的结构和黄曲霉素相似，毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死，长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类，对小鼠经口LD50为6.55mg/kg体重，有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变，小剂量长时间摄入可引起癌变。

个人简历100字范文5篇

【 #个人简历#导语】简历是有针对性的自我介绍的一种规范化、逻辑化的书面表达。对应聘者来说，简历是求职的“敲门砖”。以下是整理的个人简历100字范文，欢迎阅读！

1.个人简历100字范文

姓名：刘××

性别：男

年龄：21

身高：177cm

籍贯：河南项城

毕业学校：漯河医学高等专科学校

所学专业：药学

意向部门：生产部门（营销部门）

联系方式：159××××××××

qq：45××××××

个人特长：精修于药学专业，自幼尚爱于医艺，医学|教育英语方面一直保持特长，擅长计算机，爱好广泛并精通丝竹乐器。自信开朗，沟通能力较强且具有很强的责任心。

自身特点与意向部门的联系：立足于药学专业，专业知识较强，期待在药学方面有所发展，且具有较强的吃苦耐劳的精神，上进心较强，相信自己定会在贵厂是发展中有所贡献，并能在锻炼的基础上提高自己。

个人经验：高中时期就具备较强的管理能力，长期担任班长之职务参与管理工作，曾担任学生会主席之职务并获得校级荣誉证书。大学期间积极于系学生会的工作，获得校级“三好学生”荣誉证书。在校期间参与党校培训并获得党校结业证书。

个人技能及所获的证书：获得郑州大学药学院学士学位证书

全国公共英语等级三级证书

英语四级证书

党校培训结业证书

“优秀班干”证书

校级“优秀团员”证书

2.个人简历100字范文

基本信息

姓名：xxx

性别：男

年龄：35岁

学历：硕士学历

婚姻状况：已婚

民族：汉族

参加工作时间：1997-07

身高：178

现居住地：石家庄市

户口所在地：石家庄市

联系电话：略

求职意向

期望工作性质：全职

期望工作地点：石家庄市

期望从事行业：制药/生物工程，医疗/保健/美容/卫生服务，教育/培训/科研/院校

期望从事职业：临床试验/药品注册，药库主任/药剂师，药品注册，教学/教务管理人员，讲师

到岗时间：面谈

期望月薪：4000元-4999元（税前）

教育经历

毕业学校：河北xx大学时间：1993-07至1997-07

专业：药学学历：硕士

专业描述：主要专业课程：药物化学、药剂、药理、药物分析、中药学等。主要基础课程：有机化学、无机化学、分析化学等。

工作经验

1997、1～1997、3月河北省儿童医院药房及调剂室实习。

1997、4～1997、7月河北省四院制剂室实习，从事输液剂生产工作。

1997、7～1998、2月于河北制药有限公司102车间从事青霉素提取，无菌原料药的生产工作。

1998、3～20xx、7月在104车间工业盐碱化岗位担任技术员、组长负责生产管理、技术管理以及岗位质量管理等工作。

20xx、8～20xx、2月在104车间实验室岗位担任组长主抓车间技术创新和技术管理工作。

20xx年3月在石药集团中润公司研究所负责抗生素药物新品种的工艺、质量研究与开发工作，优化工艺，开发新工艺新技术。

20xx、8～20xx、4中润公司研究所担任课题组长，负责课题技术开发和药品注册、药物分析、药理学相关研究工作。

20xx、5至今中润技术中心研发主管负责研发课题的管理及产品生产转化过程的技术应用与推广。

培训经历

培训课程：执业药师

培训时间：20xx-05

所获证书：培训机构：

培训描述：本人通过国家执业药师考试，取得了执业药师资格，每年培训。

3.个人简历100字范文

姓名：xxx

国籍：中国

个人照片

目前所在地：广州

民族：汉族

户口所在地：海南

身材：162cm47kg

婚姻状况：未婚

年龄：27岁

求职意向及工作经历

人才类型：普通求职

应聘职位：

建筑/房地产/物业管理类：行政文秘、销售

其它类行政助理、文秘

其它类销售助理、业务跟单

工作年限：4

职称：初级

求职类型：全职可到职-随时

月薪要求：1500——2000希望

工作地区：广州深圳

个人工作经历：20XX.8-20XX.9海南理文纸品有限公司业务助理（跟单）寻求发展

20XX.10-20XX.4海南琼海大东南置业有限公司行政秘书调任

20XX.5-20XX.10海南琼海大东南置业有限公司销售部寻求发展

求职意向及工作经历

应聘职位：业务助理、房产销售、行政文秘、销售助理

工作年限：4年

职称：无

求职类型：全职可到职-随时

月薪要求：面议

个人工作经历：20XX/05–20XX/12琼海大东南置业有限公司

销售部

工作职责：

任销售顾问兼负责办理客户个人银行按揭业务、办理客户房产登记备案工作，档案及图纸的归类管理等；对房产销售流程熟悉。

20XX/10–20XX/XX琼海大东南置业有限公司

行政秘书

工作职责：

负责本公司日常事务性工作；掌握和熟悉公司、基本情况，做好上情下达、下情上报和有关方面的工作；负责来信来访的处理和接待工作；做好公司内文件、材料的打印、装订、送发以及文件的传阅、落实工作；根据总经理意见，草拟公司工作计划、工作总结及各种承上启下的行文；负责公司办公例会的会前准备、会议记录，整理和转发会议纪要，贯彻和催办会议决议；按照公司领导指示，协调处理好涉及跨部门的综合性事务；建立办事记录，对上级交办的任务和下面反映的情况，属职责范围权限内的应即刻办理，超出职权范围办理不了的应及时向公司领导汇报，并记录在案备查；注意了解、收集、整理、综合公司各方面情况，及时向公司领导汇报，积极协助公司领导进行调查研究、总结工作经验，找出存在的问题，提出改进的建议和措施，供领导决策参阅；搞好对外宣传，将本公司的工作进展、改革进程、好人好事等情况及时报道出去，树立良好的公司形象，使员工理解、配合、支持后勤工作；完成上级交办的其它任务。

20XX/08–20XX/09海南理文纸品有限公司

业务助理（跟单）/业务部

工作职责：

负责开发客户，通过E-Mail和传真、电话的形式和客户联系，接收订单，根据客人的询盘作报盘，给客人提供样品，报价，落单生产并且监督和跟进，安排验货，联系运输车队及装柜，报检等一切相关事宜。

4.个人简历100字范文

姓名：xxx

目前所在地：广州民族：汉族

户口所在地：韶关身材：168cm65kg

婚姻状况：未婚年龄：22岁

求职意向及工作经历

人才类型：普通求职

应聘职位：医学检验员：临床检验医生、其它类、

工作年限：1职称：初级

求职类型：全职可到职-随时

月薪要求：1500--2000希望工作地区：广州佛山东莞

个人工作经历：

公司名称：南方医科大学附属南方医院起止年月：200x-09～20xxx-10

公司性质：事业单位所属行业：医疗，卫生事业

担任职务：见习检验医生

工作描述：在南方医院的见习中，我平生第一次接触并操作了检验科室的先进仪器，不由得惊叹现代医学中辅助诊断的飞速进步，我深刻体会到检验操作速度的提升和检验操作的自动化、标准化。比如免疫学的自动化，以前手工的加样、加酶、洗板现在完全由机器自动进行，不但提升了速度，而且更加标准化，将人为的误差降到了最低。比如自动细菌培养仪，能每半小时对培养瓶进行浊度分析，还能进行自动报警，节省了大量的时间，能以最快的速度报告给临床科室。

在见习中也第一次和同事有了直接的接触，学到了做人的道理，学到了社会经验。这为我以后的实习道路和出来社会工作垫下了基础!

离职原因：见习结束!

教育背景

毕业院校：南方医科大学

学历：大专毕业-200x-06-01

所学专业一：临床医学检验所学专业二：

受教育培训经历：起始年月终止年月学校(机构)专业获得证书证书编号

20xx-02南方医科大学继续教育学院临床医学检验

语言能力

外语：英语优秀

国语水平：精通粤语水平：精通

工作能力及其他专长

1.学习课程：临床检验基础、血液学检验、生物化学检验、微生物学检验、免疫学检验、寄生虫学检验、病理学、预防医学、生理学、解剖学、组织胚胎学、高等数学、无机化学、有机化学、分析化学、生物化学、医学遗传学、临床医学概论、计算机应用基础、医学心理学、医学伦理学、检验英语、医学信息学等。

2.仪器接触：熟练掌握各种仪器的原理、使用及保养，如拜耳ADVIA120，优利特-3000，迈瑞BC-3000plus等各种血常规分析仪，德国BE全自动凝血仪，奥林巴斯AU-600全自动生化分析仪，日立7060生化分析仪及各种半自动生化分析仪，雅培血气分析仪器，拜耳500尿常规分析仪，微量元素分析仪，各种光学显微镜等。

3.操作实践：临床检验，如三大常规检验，会血片髓片制作，前列腺液、胸腹水、白带等体液检验。免疫学检验，如金标法，酶标法，渗滤层析法等，能独立完成甲肝，乙肝两对半等检验。微生物检验，如细菌染色、分离、培养、药敏，细菌生化鉴定，血清学鉴定。真菌，衣原体，支原体鉴定。培养基制作等。生化检验，如血液离子，肝功能，肾功能，血脂，血搪，各种血清蛋白检验，血气分析等。

对于检验结果，能独立分析，并能与临床相结合进行初步诊断。

详细个人自传

喜欢上网，查阅有关文章及资料，能够思考，懂得思考，明白自身不足并能虚心接受还能积极补拙。热爱运动，强健体魄，比如游泳，羽毛球，乒乓球，跳绳等。善于交际，能与同事朋友和睦共处，能积极参加各种组织活动。热爱生活，享受生活，生活中喜欢喝茶，喜欢看书，打理花草，偶尔网游。

5.个人简历100字范文

姓名：xxx

性别：女

出生日期：19xx-07-25民族：汉

户籍：中国重庆市身高：160cm

婚姻状况：未婚体重：53kg

政治面貌：团员学历：大专

毕业时间：20xx-06-20毕业院校：石家庄医学专科学校

身份证：专业：临床医学类临床医学

现有职称：暂无职称第二专业：无

现住地点：重庆市

求职意向

应聘职位类型：卫生医疗/美容保健类求职类型：全职

月薪要求：面议具体职位一：临床医师

具体职位二：具体职位三：

具体职位四：具体职位五：

希望工作地区：重庆市其他工作地区：

利妥昔单抗注射液的不良反应

[u]国外不良反应[/u]血液肿瘤临床试验经验利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，?1/10；常见，?1/100--[1/10；不常见，?1/1000--[1/100。利妥昔单抗单药治疗/维持治疗下表1 的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356 例低度恶性或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP 或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2 年的利妥昔单抗维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后12 个月或利妥昔单抗维持治疗后1 个月的不良反应都进行报告。表 1 临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗（N=356）或利妥昔单抗维持治疗（N=671）的不良反应概况各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记"+"项目的发生率仅包括重度反应（≥3 度 NCI 常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL下表2 所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202 例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC 患者，234 和162 例分别接受R-CHOP 方案和R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397 例先前未经治疗的CLL 患者和274 例复发/难治性CLL 患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）。表 2 接受R-CHOP 方案治疗的DLBCL 患者（N=202）和滤泡型淋巴瘤患者（N=234）、接受R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者（N=162）以及接受R-FC 方案治疗的先前未经治疗的CLL 患者（N＝397）或复发/难治性CLL 患者（N＝274）的严重不良反应概要 *包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC 方案治疗的复发/难治性CLL 患者仅统计严重不良反应（定义为≥3 度NCI 常见毒性标准）仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于[2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不佳。利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP 或FC 的安全性具有可比性。部分严重不良反应的详细信息输注相关反应单药治疗-4 周治疗在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC方案）在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间， 12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。感染单药治疗-4 周治疗利妥昔单抗导致了70%－80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件（3/4 度），包括败血症。2 年的维持治疗（NHL）美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4 级感染。在2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为12.3%，CVP 组为16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP 组为4.4%。未报告危及生命的感染。在R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组2-4 度感染的总发生率为45.5%，CHOP 组为42.3%。R-CHOP组的2-4 度真菌感染发生率更高（R-CHOP 组4.5% Vs CHOP 组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组2-4 度带状疱疹的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%）。患者发生2-4 度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP 组55.4%和CHOP 组51.5%。在CLL 患者中，3 度或4 度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分别为2％和0％。血液学事件单药治疗-4 周治疗4.2%的患者中观察到严重（3 和4 度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。2 年的维持治疗（NHL）利妥昔单抗组3-4 度白细胞减少症（观察组2%Vs 利妥昔单抗组5%）和中性粒细胞减少症（观察组4%Vs 利妥昔单抗组10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4 度血小板减少症的发生率较低（观察组1%Vs 利妥昔单抗组[1%）。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B 细胞恢复患者中近一半的患者B 细胞水平恢复至正常水平需要12 个月或更多时间。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4 度白细胞减少症（R-CHOP组 88%，CHOP 组79%, R-FC 组 23%，FC 组 12%），嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP 组24%，CVP 组14%，R-CHOP 组97%，CHOP 组 88%, R-FC 组30%，FC 组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。3-4 度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL 一线治疗的临床研究中，分别有4％的R-FC 组患者和7％的FC 组患者报告了3/4 度贫血；分别有7％的R-FC 组患者和10％的FC 组患者报告了3/4 度血小板减少症。在复发/难治性CLL 的临床研究中，R-FC组3/4 度贫血不良事件的发生率为12％，FC 组为13％；R-FC 组3/4 度血小板减少症不良事件的发生率为11％，FC 组为9％。心血管事件单药治疗-4 周治疗治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了3 或4 度心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。2 年的维持治疗（NHL）两组3-4 度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（[1%）、心肌缺血（[1%）。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）R-CHOP 试验中，R-CHOP 组（6.9%的患者）3-4 度心律失常发生率高于CHOP 组（1.5%的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的3和4 度心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在R-CHOP 和CHOP 组间没有观察到差异。在CLL 患者中，3 度或4 度心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为4％，FC 组为3％；复发/难治性临床研究：R-FC 组为4％，FC 组为4％）。IgG水平2 年的维持治疗（NHL）诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG 水平都低于正常范围的下限（[7g/L）。之后，对照组的中位IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降（2 年后为36%）。精经系统不良反应联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）治疗期间，第一个疗程时R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的2％患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。在CLL患者中，3度或4度精经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4％，FC组为4％；复发/难治性临床研究：R-FC组为3％，FC组为3％）。[u]特殊人群[/u]单药治疗-4 周治疗老年患者（≥65 岁）老年患者与较年轻患者任何不良反应（88.3%与92.0%）以及3 度和4 度不良反应（16.0%与18.1%）的发生率相似。联合治疗老年患者（≥65 岁）对于先前未经治疗的CLL 患者和复发/难治性CLL 患者而言，老年患者（?65 岁）发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。高肿瘤负荷高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3 和4 度不良反应发生率（25.6%Vs15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% Vs89.2%）。复发后再治疗再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0% Vs 89.7%）以及3 和4 度不良反应（13.3% Vs 14.8%）的发生率相似。类风湿性关节炎临床试验的经验美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过3000 例患者接受了至少1 个周期的治疗，并接受了6 个月至 5 年以上的随访，总暴露水平相当于7198 患者年，约2300 例患者在随访期间接受了 2 个或以上周期的治疗。表3 中列出的不良反应基于4 个多中心、安安剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。患者接受2?1000mg 或者2?500mg 利妥昔单抗（两次给药间隔2 周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表 3 列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表 3 及其相关注脚中的发生率的分类定义为：非常常见(发生率≥1/10)、常见(≥1/100到[1/10)和不常见(? 1/1,000 到[ 1/100)。表3 临床试验对照期中类风湿性关节炎患者报告的不良反应概况所有暴露人群的安全性资料与临床试验对照期间的安全性资料一致，没有发现新的不良反应报告。多疗程治疗多疗程治疗时观察到的不良反应特征与首次用药后观察到的相似。在此后的治疗周期中，由于在前6 个月内较常见的输注相关反应及类风湿关节炎加重和感染的减少，安全性有所改善。有关药物不良反应的进一步信息：输注相关反应：临床试验中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。3095 例美罗华/利妥昔单抗治疗患者中，有1077 例(35%)患者出现至少1 件输注相关反应。大部分输注相关反应是CTC1 级或2 级事件。在临床研究中，各剂量美罗华/利妥昔单抗输注时出现严重输注相关反应的RA 患者不到1%（14/3095 例患者）。临床研究中没有CTC 4 级输注相关反应事件或输注相关反应致死事件发生(见上市后使用经验)。CTC 3 级事件和造成患者退出的输注相关反应事件百分比随着治疗周期的增加而递减，第3 个治疗周期后，这些事件较少见。3095 例病人在首次使用利妥昔单抗治疗后，其中720 例病人（23%）观察到了急性输液反应的症状和体症（恶心、搔痒症、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管精经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压）。治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性（见类风湿性关节炎的【禁忌】【注意事项】。感染在采用美罗华/利妥昔单抗治疗的病人中，总感染率约为97/100 人年。大部分感染事件是轻度至中度的，主要包括上呼吸道感染和尿道感染。严重感染的发生率约为4/100 人年，其中有些是致命性事件。除了表 3 中列出的不良反应，医学上严重的不良事件还包括肺炎，其发生率是1.9%。恶性肿瘤在临床研究中，采用美罗华/利妥昔单抗治疗后，恶性肿瘤的发生率为0.8/100 人年，在年龄和性别匹配人群的预期范围内。ANCA相关性血管炎（AAV）临床试验经验在 AAV 临床研究中，99 位患者使用美罗华/利妥昔单抗（375 mg/m2, 每周一次，4 周）和糖皮质激素（更多信息见【临床试验】）治疗。表 4 中所列的不良反应是美罗华/利妥昔单抗治疗组中所有发生率≥10%的不良事件。表4 中的发生频率≥1/10 定义为很常见。表 4 在6 个月的临床研究中采用美罗华/利妥昔单抗治疗的AAV 患者中非常普通（≥10%）的不良反应的发生率* * 研究设计允许患者接受交叉治疗或根据医学判断选择治疗方案。其中每个治疗组有13 位患者在6 个月研究期间接受另一种治疗。a 利妥昔单抗组最常见的感染，包括上呼吸道感染、尿路感染和带状疱疹。b 利妥昔单抗组报道的最常见的输注相关反应是细胞因子释放综合征、颜面潮红、咽喉刺激和震颤。有关药物不良反应的进一步信息输注相关反应：AAV 临床研究中的输注相关反应定义为在安全群体中输注24 小时内发生的任何不良事件，并且研究者认为这一事件与输注相关。99 位患者采用美罗华/利妥昔单抗治疗，其中12％至少经历一次输注相关反应。所有的输注相关反应为CTC 1 级或2 级。最常见的输注相关反应，包括细胞因子释放综合征、颜面潮红、咽喉刺激和震颤。美罗华/ 利妥昔单抗联合静脉注射糖皮质激素，可能减少这些事件的发生率和严重程度。感染：在99 例使用美罗华/利妥昔单抗患者中，总感染率约为210 每100 病人年(95% CI173-256)。感染以轻度和中度为主，并以上呼吸道感染、带状疱疹和尿路感染居多。严重感染的发生率约为25 每100 病人年。美罗华/ 利妥昔单抗治疗组中，最经常报道的严重感染是肺炎，发生率在4％。恶性肿瘤：临床研究中美罗华/利妥昔单抗治疗患者，恶性肿瘤的发生率为2.05 每100 病人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率与以前报道的AAV 群体的发病率相似。[u]国内不良反应[/u]初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63 例CD20 阳性的初治的弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组32 例，对照组31 例）。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP 化疗方案。两组均治疗6 个疗程。每个疗程21 天。试验组中本品在化疗周期第1 天使用，剂量为375mg/m2 BSA ，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6％和50.0％，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25％，其次是寒战和发热，约20％。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1 例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4 个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC 分级）经比较，差异无统计学意义。[u]上市后使用经验[/u]非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病本节中所报告的（罕见、非常罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：心血管系统主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输注相关性反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。呼吸系统罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输注相关反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。血液和淋巴系统：有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。皮肤和附件罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。中枢精经系统有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精精状态改变。诊断PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围精经病变的颅精经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑精经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。整体血清疾病样反应，罕有报告。感染和侵染在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性脑白质病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi’s 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV 阳性。胃肠道在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。类风湿性关节炎除了利妥昔单抗治疗类风湿关节炎临床试验所见的不良反应（见【不良反应】– 类风湿性关节炎），进行性多灶性脑白质病（PML）、血清病样反应和乙型肝炎复发在上市后经验中有报道。上市后使用中，有报告致死的严重输注相关反应（见【临床试验】）。[u]实验室异常[/u]非霍奇金淋巴瘤血液与淋巴系统：中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。上市后研究：在患有华氏巨球蛋白血症的病人中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM 水平通常可在4 个月内恢复到基线水平。

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牵引术后缘何会便秘

牵引术后缘何会便秘我因患腰椎间盘突出症，前不久在一家中医院做牵引手法复位术治疗，可我不明白的是，为什么做过手法后，短时间内会出现便秘和腹胀呢？是不是这种手法有副作用，还是医生操作不当？安徽省读者：阮怀金本期答疑专家：安徽省中医院王金山医学