抗精神分裂症新药齐拉西酮(盐酸齐拉西酮胶囊的不良反应)

齐拉西酮（ziprasidone）是一种新型多巴胺D2受体和血清素2受体的有效拮抗剂，适用于治疗精神分裂症。

药代动力学

志愿者服用本品5毫克后，峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T1/2）值分别为12纳克/毫升、5小时和3.2小时。3组志愿者（每组6人）单剂量服用本品20毫克，平均Cmax、Tmax和T1/2值的范围分别是27～60纳克/毫升、3.8～4.8小时和4.0～4.7小时，在多剂量用药后1天达到稳定状态。稳定状态下用药5毫克和60毫克的Cmax值分别是15纳克/毫升和139纳克/毫升，T1/2值分别是4小时和10小时。本品能够代谢为临床上无活性的代谢物。在对8名男性志愿者的研究中，在高脂肪饮食后而不是在空腹条件下，立即口服20毫克齐拉西酮导致最高的全身暴露（Cmax分别为85.5纳克/毫升和51.3纳克/毫升，药时曲线下面积AUC分别为627.2纳克·小时/毫升和371纳克·小时/毫升。

不良反应

在一项对302名精神分裂症患者的临床研究中，给本品80毫克/天或160毫克/天后，最常见的不良反应是头痛（17.0％～30.8％）、嗜睡（18.9％～19.2％）、眩晕（9.4％～16.3％）、恶心（6.7％～14.2％）和消化不良（9.4％～13.5％）。1.9％～6.7％的患者出现锥体外系症状。总的说来，本品耐受性良好，引起不良反应的总发生率和严重程度与安慰剂相似。

药物相互作用

本品的浓度只有在超过临床有效浓度1000倍以上时才能在体外抑制细胞色素酶P450CYP3A4和CYP2D6。齐拉西酮与酮康唑（CYP3A4的抑制剂）或卡马西平（CYP3A4的诱导剂）同时给药，没有引起用药者的相关临床变化。此外，本品也不会抑制右美沙芬（CYP2D6的一种底物）的代谢。在一项公开并设置安慰剂对照的研究中，评价了齐拉西酮对于锂稳定水平的影响，每天两次给药齐拉西酮20～40毫克，同时每天1次或两次给锂450毫克，在统计学和临床上都没有引起后者药代动力学的明显改变。

临床研究

在一项为期3周、多中心的随机试验中，210名双极情感障碍患者给药齐拉西酮或安慰剂。本品从基线的改变在以下的评估中显著高于安慰剂：情感障碍一览表和精神分裂症躁狂量表；临床整体印象的严重性表；正负综合征量表以及功能的整体评价。齐拉西酮对发作的改善很迅速，在第2天就观察到了显著差异。在另外一项对195名躁狂阶段双极情感障碍患者为期3周的研究中，齐拉西酮与安慰剂相比，躁狂量表得分方面获得显著改善。

另外一项双盲研究比较了齐拉西酮和安慰剂治疗139名精神分裂症或分裂情感性障碍患者的疗效。在28天的齐拉西酮40毫克/天或120毫克/天治疗后，齐拉西酮120毫克/天治疗组简明精神病评定量表总得分降低超过30％的数量（48.8％），显著高于齐拉西酮40毫克/天治疗组（37.2％）或安慰剂组（25.5％）；各组临床整体印象严重性得分为1～2的分别为33.3％、20.9％和12.8％。根据一项对294名精神分裂症患者的随机、双盲并设置安慰剂对照的研究结果，齐拉西酮降低了1年内的精神病复发率（治疗组6％复发，安慰剂组35％复发）。齐拉西酮治疗患者的负综合征和功能在研究期间持续改善。所有这些结果与安慰剂比较都具有统计学上的显著差异。

盐酸齐拉西酮胶囊的不良反应

国外上市前临床试验报道了以下不良反应：精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良反应为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5％的常见不良反应见表1。 表2 列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良反应的发生率，包括发生率超过2%的接受齐拉西酮治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组患者的不良反应。 短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良反应集合分析4个研究中剂量－反应关系表明，下列不良反应发生率与剂量明显相关：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。锥体外系综合症（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus测量表（主要评价EPS）和Barnes Akathisia表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。肌张力障碍——本类药物共有效应： 治疗最初几日，易感患者可能会出现以肌群异常收缩时间延长为表现的肌张力障碍症状。 这些症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会进一步引起喉头发紧、吞咽困难、呼吸不畅、和/或伸舌困难。 虽然这些症状在低剂量用药时即可出现，但是这些症状在使用高效价、高剂量的传统抗精神病药物治疗时发生更为频繁，程度更为严重。男性和年轻人群罹患急性肌张力障碍的风险增高。生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。体重增加：集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数BMI＝23－27）或体重过重（BMI]27）的患者相比，BMI较低（BMI[23）的患者平均体重增加最大、具有临床意义的体重增加（体重的7%）的发生率也最高。基线BMI低的患者体重平均增加1.4kg，基线BMI正常的患者体重无变化，基线BMI高的患者体重平均降低1.3kg。心电图（ECG）变化：齐拉西酮与QTc间期增加有关，在治疗精神分裂症的临床试验中，患者用齐拉西酮后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰剂心率平均降低0.2次/分。上市前口服齐拉西酮的其他不良反应下面按身体系统对不良事件再次进行分类，并且按照下列定义的发生频率进行排序：常见不良反应：发生率至少为1％；不常见不良反应：1/1000[发生率[1/100；罕见不良反应：发生率[1/1000。全身：常见不良反应：腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。心血管系统：常见：心动过速、高血压、体位性低血压；不常见：心动过缓、心绞痛、心房颤动；罕见：1级AV传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心肌肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。消化系统：常见：厌食、呕吐；不常见：直肠出血、吞咽困难、舌水肿；罕见：牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。内分泌系统：罕见：甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。血液淋巴系统：不常见：贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病；罕见：血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。代谢和营养性疾病：不常见：渴、转氨酶升高、周围性水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低血钾；罕见： BUN升高、肌酐升高、高血脂、血浆胆固醇降低、高血钾、低血氯、低血糖、低血钠、低蛋白血症、糖耐量异常、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖性反应、低镁血症、酮病、呼吸性碱中毒。肌肉骨骼系统： 常见：肌痛；不常见：腱鞘炎；罕见：肌病。神经系统：常见：激越、锥体外系症状、震颤、肌张力障碍、肌张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、谵妄、肌张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病变；不常见：麻痹；罕见：肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。呼吸系统：常见：呼吸困难；不常见：肺炎，鼻衄；罕见：咳血、喉痉挛。皮肤及附属器官：不常见：斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。特殊感觉：常见：真菌性皮炎；不常见：结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光；罕见：眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。泌尿生殖系统：不常见：阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿；罕见：男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。上市后的使用中观察到的其他不良反应上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义，属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）：心脏疾病：心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。生殖系统和乳腺疾病：溢乳；神经系统疾病：精神抑制药恶性综合征；精神疾病：失眠；皮肤及皮下组织疾病：过敏性反应、皮疹；血管疾病：体位性低血压。在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良反应主要发生在中枢神经系统（CNS），包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等。主要为轻度和中度。118例接受齐拉西酮治疗的患者中，有1例出现QTc间期 ] 500 毫秒 (511毫秒)，1例出现ECG的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2例患者均无临床症状，停药后恢复正常。儿童和青少年人群在一项安慰剂对照的双相情感障碍试验（年龄10-17岁）中，最常见的不良反应（报告频率＞10%）为镇静、嗜睡、头痛、疲乏、恶心和头晕。在一项安慰剂对照的精神分裂症试验（年龄13-17岁）中最常见的不良反应（报告频率＞10%）为镇静和椎体外系障碍。这些受试者不良反应的频率、类型和严重程度与使用齐拉西酮治疗的成年双相情感障碍或精神分裂症患者基本相似。在双相情感障碍和精神分裂症儿童临床试验中，服用齐拉西酮后，可出现轻到中度的剂量相关性QT间期延长，在成人中也观察到相似结果。

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