溶出度的研究应用

溶出度是指在规定介质中，一定条件下，药物从片剂或胶囊剂等固体剂型溶出的速度和程度。而溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。自1967年由美国首先介绍溶出度试验后，溶出度的研究得到迅速发展，现已成为制药工业质量控制项目之一，成为评价制剂处方和生产工艺的一种手段，以及评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度的一种方法。美国、英国、日本先后在药典中收载，现行的《中国药典》2000版（CP2000）中有183种制剂规定了溶出度检查。

目前，对溶出度研究最多的是片剂和胶囊剂，包括缓释制剂、控释制剂、速释制剂、复方制剂、肠溶制剂、中成药、结肠靶向制剂、栓剂、膜剂、胃漂浮片、脉冲片、β－环糊精包合物、透皮控释贴片、固体分散体、水性分散体、微球、滴丸、微囊、微丸、凝胶溶液、外用制剂等的研究。从溶出度的研究应用看，主要集中在以下几个方面：

用于衡量固体制剂的质量

对于药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是制定药品标准。崩解度合格的同一制剂的不同产品，药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。西药片剂、胶囊剂早已将溶出度测定作为常规的质控方法，《美国药典》（USP）21版中检查溶出度的品种有370种，23版增加到458种；《中国药典》（CP）1985版仅有7种，2000版增加到183种。对中药溶出度的研究也日益增多，将其作为评价中药口服固体制剂的质量及考察剂型、工艺、辅料的合理性的一个客观指标。以新癀片为对象，就对加有吲哚美辛的新癀片进行了溶出度测定，探讨中药对西药溶出速率的影响。可见，对于控制药品质量来说，溶出度试验起着不容忽视的作用。

用于评价固体制剂的体内生物利用度

溶出度检查法是各国药学工作者都在致力发展研究的一种特殊的体外试验方法。当药物的体外溶出特性与体内吸收特性呈显著性相关时，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。如对布洛芬缓释胶囊进行体内血药浓度及体外溶出度的相关性研究，可发现其体内吸收与体外释药具有较好的相关性，因此可根据体外释放结果，推测体内的吸收情况。

溶出度测定能有效地区分同一制剂生物利用度的差异，因此不仅越来越多的片剂和胶囊剂要检查溶出度，有些栓剂也要测。对于不同药物选择尽可能接近体内状态的方法，可得到更好的体内外相关性。比较磷酸苯丙哌林缓释片与咳快好普通片单剂与多剂双交叉试验的生物等效性及体内外相关性，可发现缓释片体内吸收与体外释药具有较好的相关性。

用于评价和筛选制剂工艺、处方和剂型

在口服固体制剂的研制中，借助溶出度数据对每个新处方、剂型和工艺进行筛选评定，可避免在研制工作中的盲目性。

通过相似因子法进行两制剂或两种以上制剂的溶出度评价，以确定它们与对照药品是否相似，从而可筛选出合理的处方和处方工艺，保证研制产品的质量。如通过溶出度的测定，得知口腔用新剂型甲硝唑微栓既能起速效作用，又具有一定的缓释作用，为临床用药提供了依据。运用人工神经网络技术对硫酸沙丁胺醇渗透泵片进行配方优化，得到了满意的溶出曲线，表明人工神经网络在药物配方优化技术中是非常有用的。通过研究载体、辅料、剂型等对药物溶出度的影响，能科学地筛选出辅料的品种、最佳处方和最佳剂型。而考察不同的生产工艺对溶出度的影响，对开发新产品、设计新工艺是非常必要的。

随着科学的发展，测试仪器和检测方法的不断更新，药物溶出度的测定已越来越引起药物科研人员的重视。溶出度试验的不断改进和完善，测定品种数目的不断增加，以及设备更趋于自动化，对于指导新药研究、提高药物研制水平和指导临床合理用药都具有重要的意义。

热熔挤出技术应用于制剂领域有独特优势

热熔挤出技术（Hot-Melt Extrusion technique，HME）又可称为熔融挤出技术（Melt Extrusion technique），是近年来欧洲、北美和日本大力开发的一种新的制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂等。
■提高难溶药物溶出度
沈阳药科大学研究人员以水飞蓟素作为难溶药物模型，以泊洛沙姆188作为水溶性载体，采用HME技术和熔融法分别制备了挤出物和固体分散体，比较了两者的DSC图谱和累积溶出曲线。他们发现，DSC图谱中药物吸热峰均消失，载体吸热峰向低温方向移动，挤出物的移行速度大于固体分散体；药物在90分钟时从挤出物中溶出90.63%，而在固体分散体中的溶出量为71.06%。由此得出结论，HME技术在提高难溶药物溶出度方面，效果优于熔融法。
微粉化技术和固体分散技术是提高难溶性药物溶出度的常用方法。药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果；固体分散技术在改善药物溶出方面有着突出的效果，但由于制备方法存在着工艺复杂，重现性低，有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。
HME技术是一种工业化大生产技术，工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，恰好弥补了以上不足。它独特的混合机理，使药物和载体达到了分子水平的混合。通过优选载体，可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。因此，HME技术用于制备速释制剂有着明显的优势。
■制备缓释制剂有优势
研究曾经把分别用HME技术和粉末直接压片技术制备的愈创木酚甘油醚的乙基纤维素（EC）骨架片作了对比研究，结果发现，HME技术制备的EC骨架片，内部孔径较小，孔隙率较低，体外释药规律与Higuchi模型具有较好的吻合性，释药速度远远慢于压制片。
研究人员还发现，用HME技术制备的茶碱缓释微丸，骨架高分子的自由体积减小，导致药物释放为缓慢。这结果提示，有望通过HME技术制备出单位剂量更大，释药周期更长的缓释制剂。
比利时根特大学的Mehuys等用HME技术开发了一种骨架滚筒型制剂，先将挤出机的口模设为环形，熔融的EC经过口模时变为筒状，切割成一定长度后，再将熔融的药物和骨架灌装于筒内，冷却即得。这样，不溶性的EC筒就将内部的骨架保护起来，使其免受胃肠道的各种力学作用，而药物则从筒的上下开口端平稳释放。研究结果表明，这种制剂对体外模拟的流体力学作用和机械破坏作用均不敏感，零级释药，进入体内后，平稳释药，释药方式与市售的多单元释药制剂相似。
■制备胃肠释放剂定位准确
日本学者Nakamichi等人使用HME技术制备了盐酸尼卡地平的漂浮剂，气孔的存在使制剂背上了无数个“小气袋”能够持久漂浮于胃液中达6小时。
科研人员发现，二水合磷酸钙可以在挤出物中形成均匀致密的气孔，孔隙率和孔径大小的均匀性正比于二水合磷酸钙的用量。他们推测，当熔融物从机头挤出的瞬时，由高压区进入了常压区，熔体的沸点将有下降的趋势，这时，固态的二水合磷酸钙相当于沸石，在瞬间产生了大量气泡。随着温度的快速降低，气泡又立即固化，得到松胀物。
科研人员又以HPMCP为骨架材料，用双螺杆挤出机制备了硝苯地平的肠溶制剂，同时考察了捏和元件、螺杆转速和水分加入对挤出物溶出性能的影响。研究结果表明，捏和盘在使药物由结晶态向无定形态转变的过程中起着至关重要的作用。当去除捏和盘后，药物以晶态存在，在人工肠液中溶出缓慢，加入适量的水，降低螺杆转速可使溶出速度有所提高，但不能使药物转变为无定形态。水分的加入可以降低药物和载体的熔融温度，这对于热敏性物料非常有用。
Mehuys等人用HME技术开发出了胶囊型肠溶制剂。他们先用挤出机分别将肠溶材料PVAP和HPMCAS以管状挤出，冷却后切割成两厘米长的小段，将模型药物肼苯哒嗪装填于管中，再用热钳将开口端封住。通过调整环形口模的间隙，制备了不同厚度的胶囊。为考察其释药特性，他们采用pH梯度法，模拟了人体胃肠道从胃至末端回肠的六种pH值及药物在各段的平均停留时间。结果显示，两种材料制备的肠溶胶囊在胃液环境中均无释药，进入肠液环境后，薄的胶囊释药迅速，厚的胶囊产生了时滞，进入结肠区后才开始释药。
■改善辅料的可压性
多羟基化合物类辅料熔融挤出后，会从结晶态转变为无定形态，在制粒过程中吸收水分后，具有较好的塑性变形能力。压片过程中，局部将产生一定的热量，无定形态的糖醇在温度的作用下，部分由玻璃态向黏流态转变，压力解除后，又恢复到玻璃态，在这个过程中产生了固体桥，将颗粒紧密连接在一起。比如，将甜味剂异麦芽熔融挤出后，其可压性得到明显的改善，将其与扑热息痛1誜1混合，粉末直接压片后，得到了一定硬度的片剂，而未经处理的异麦芽粉末直接压片的载药量在30％以下。
■切片工艺实现一步到位
为了简化片剂的制备工艺，减少人与药物的接触，研究人员一直致力于开发一步制片技术。粉末直接压片法是其一，但它要求药物和辅料具有较好的可压性，因此很多可压性差药物仍采用制粒后再压片的工艺。
利用HME技术可以巧妙地将制粒转化为制片，开发出一步切片工艺：首先将机头口模设为圆孔型（或椭圆形，菱形等），机筒温度设为室温，再将药物、稀释剂投入机筒中，黏合剂用蠕动泵泵入，在机筒内均匀混合后，在螺杆的作用下以圆柱状挤出，将其切割成与片剂厚度相同的小段，干燥即可。
当处方中含有热塑性高分子时，可采用热切片工艺。用HME技术制备的EC骨架片与Eudragit S100骨架片，就是通过将药物与骨架材料熔融挤出后，直接切割得到的。
■为制备微丸开辟新径
挤出滚圆是制备微丸的一种常用技术，它的挤出部分与热熔挤出存在着本质的区别：前者是湿法挤出，只有输送挤压一个单元操作，完成了物料的初步成型过程，不具备改性作用，物料的塑性来源于溶剂；后者为干法挤出，合并了多种单元操作，完成了物料的混合改性与成型，物料的塑性来源于热量。
国外研究者已经利用熔融挤出滚圆工艺制备了茶碱缓释微丸。他们先将茶碱、骨架材料、固体增塑剂加入挤出机中，待混合物以直径1.22毫米左右的条状挤出后，用切割机将其均匀切成长为1.22毫米左右的小段，然后投到滚圆器，在旋转的同时，锅底鼓入热风，小段在温度的作用下产生塑性，在离心力的作用下翻滚碰撞，逐渐磨平棱角，成为球形。
HME技术作为一种成熟的工业技术有很多优点，但是，它是以热熔过程为基础，不太适用于对热非常敏感的物料。同时，由于一次投料量较大，不能应用于贵重药材处方的上机筛选。

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