新型抗雌激素药曲洛司坦

无论中国或全球范围，乳腺癌都是妇女最常见的肿瘤类型。目前，对绝经后激素受体阳性或不明类型乳腺癌患者，临床一致推荐首选抗雌激素药物予以治疗，而此疗法在延缓患者疾病进展、提高存活时间方面的作用也早已得到大量研究的肯定与确认。现介绍一个具有新型作用机制的抗雌激素新药曲洛司坦（trilosta-ne/modrenal）。

历史信息

曲洛司坦即4α,5α-环氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，其能可逆性地抑制肾上腺皮质中的3β-羟基甾体脱氢酶和△5,4-异构酶，由此阻滞盐皮质激素及糖皮质激素的生物合成，故于1980年在英国获准治疗醛固酮过多症和皮质醇过多症，1985年在美国获准治疗库欣氏综合征即肾上腺皮质机能亢进症。鉴于老年动物，尤是老年狗易患库欣氏综合征，而曲洛司坦可以缓解90%以上狗的此病症状，并提高它们的生活质量，所以该药在英国也被准予兽用。曲洛司坦本身没有激素活性，其治疗相关副反应较少，安全性和耐受性颇好。

临床疗效

由于曲洛司坦能够减少所有内源性甾体，包括雌激素和雄激素的生产，故自获准上市后便有学者研究它对绝经后妇女晚期乳腺癌的作用，并陆续见有小型试验的有效报告。为此，在曲洛司坦专利期满之后，英国Bioenvision公司决定对其进一步深入研究。以绝经后且对一线标准用药他莫昔芬（tamoxifen）治疗无响应的进行性乳腺癌妇女为对象，并在欧洲、美国和澳大利亚等国注册780余例患者进行一系列临床试验，结果经系统分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗肿瘤活性，总有效率达42%，其中对激素敏感部分受试者的客观响应率高至55%，两指标均明显优于现今标准二线用药芳香化酶抑制剂。

曲洛司坦的安全性也在可接受的范围之内，主要副反应是轻至中度腹泻和腹部不适。但曲洛司坦因能抑制肾上腺激素的生产，所以在用药过程中必须补充皮质激素，如地塞米松（dexmethasone）或氢化可的松（hydrocortisone）等。

曲洛司坦已于2002年8月在英国首次正式获得了用于绝经后妇女进行性乳腺癌治疗这一新的重要适应证。曲洛司坦还将在欧美进行大型Ⅲ期附加试验，以确认其在生存率方面的益处，而后据此再向美国FDA提出用于此适应证治疗的补充申请。

作用机制

乳腺癌属激素依赖性肿瘤，而雌激素则是此癌细胞生长的主要驱动因子。因此，乳腺癌的现代主要疗法之一就是靶向雌激素，通过抑制雌激素生产或在其作用位点即雌激素受体环节阻断雌激素的作用。原来一直认为雌激素受体仅是单一受体，然而最近研究已经鉴别它至少存在α和β两种亚型。其中雌激素结合α-雌激素受体后能够刺激细胞生长，但与β-雌激素受体结合却会下调α-雌激素受体，减缓细胞增殖速率。研究揭示，曲洛司坦除能降低雌激素的生产外，还可调节雌激素对不同亚型雌激素受体的结合，同时显现α-雌激素受体抑制剂和β-雌激素受体激动剂的双重效应，最终阻滞和改变雌激素对癌细胞的负性影响。曲洛司坦独特的作用模式不仅使它区别于现有的其他抗雌激素药物，而且也是它对经其他抗雌激素疗法治疗失败或耐药乳腺癌仍然高度有效的药理学基础。

性激素的激素药物

性激素是性腺分泌的一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药大多为雌激素和孕激素的复合制剂.
一、性激素类药
一雌激素类药
天然的雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇，临床常用品可口服或长效，如炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇。尼尔雌醇、己烯雌酚、己烷雌酚、氯烯雌醚等。
⒈补充女性激素分泌不足：卵巢发育不全或功能低下。
⒉绝经期综合征：适量补充雌激素，可反馈抑制和分泌，减轻症状。
⒊避孕：因大剂量雌激素可抑制FSH分泌，可达避孕作用。
⒋乳腺癌：用于绝经后5年以上晚期乳腺癌，不宜用于绝经期5年以内的患者，否则反而会促肿瘤生长。
⒌其他：雌激素能增加骨骼钙沉积，可与雄激素合用治疗老年性骨质疏松。痤疮（粉刺）常为过多雄激素使皮脂腺分泌增多，引起堵塞继发感染而致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治疗。雌激素尚有升高白细胞作用，可用于治疗放射线引起的白细胞降低症。对老年人有学习记忆增强作用和延缓阿尔茨海默病发展的作用。-
二孕激素类药
天然孕激素为黄体酮（孕酮），体内含量极少，临床多用其人工合成品。主要有甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮和己酸羟孕酮等。炔诺酮、炔诺孕酮、醋炔诺酮、双醋炔诺醇等。
主要用于两方面：单独或与雌激素合用于避孕（见避孕药节）；与雌激素合用于绝经期后替代治疗。
⒈先兆性及习惯性流产：主要利用孕激素的安胎作用，用于习惯性流产的效果不及先兆性流产。去甲基睾丸酮类有雄激素作用，会致女性胎儿男性化。
⒉功能性子宫出血：治疗因孕激素不足，子宫内膜发育不良而致的不规则剥脱，或者因雌激素持续刺激子宫内膜，增生过甚所引起的子宫出血。
⒊闭经的诊断与治疗：孕激素被用于诊断雌激素分泌和了解子宫内膜对激素的反应性。给闭经妇女应用孕激素5～7天后，如果子宫内膜对内源性雌激素有反应，则发生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于诊断和治疗闭经。
⒋原发性痛经：痛经是因为黄体酮促使子宫内膜合成PGF2α，后者刺激子宫肌发生痉挛性收缩所致。19-去甲基睾丸酮类孕激素可抑制黄体相黄体分泌，从而减轻痛经。
⒌子宫内膜异位症：大剂量可使子宫内膜腺体萎缩，以治疗子宫内膜异位及子宫内膜腺癌。
⒍良性前列腺肥大和前列腺癌等：癌症反馈性抑制腺垂体分泌促性腺激素，从而减少睾丸素分泌，治疗前列腺肥大和前列腺癌。作为治标措施用于转移性子宫内膜癌；醋酸甲地孕酮用作乳腺癌的二线治疗药。
偶见恶心、呕吐及头痛或乳房胀痛；长期使用易发生阴道真菌感染。19-去甲基睾丸酮类因在肝中代谢慢，大剂量使用可致肝功能障碍。
三抗雌激素类药
他莫昔芬（三苯氧胺）
为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合，用于绝经期后呈进行性发展的乳癌的治疗。
雷洛昔芬
为选择性雌激素受体调制剂，主要用于抗骨质疏松。
氯米芬（克罗米酚）
可在腺垂体水平竞争雌激素与受体的结合，阻止正常的负反馈调制，促进GnRH和腺垂体促性腺激素分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵。可用于不孕、闭经和功能性子宫出血等，也用于乳房纤维束性疾病和晚期乳癌。
四雄激素类药
天然雄激素为睾酮。临床应用的系人工合成的睾酮及其衍生物如甲睾酮、丙酸睾酮及苯乙酸睾酮等。
【用途】
⒈补充不足：睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。
⒉功能性子宫出血：主要通过抗雌激素作用，使子宫肌纤维及血管收缩和内膜萎缩而起止血作用，用于更年期尤为合适。临床应用三合激素（己烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮的混合物）注射，一般可以止血，停药后可出现撤退性出血。
⒊绝经期综合征及子宫肌瘤：利用其抗雌激素作用。
⒋迁移性乳腺癌和卵巢癌：可暂时缓解症状，可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过反馈性抑制腺垂体促性腺激素分泌，从而使卵巢分泌雌激素减少。
⒌用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等。
五同化激素
同化激素主要有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、美雄酮、司坦唑醇和羟甲烯龙（oxymetholone）等。
本类药物可以增加蛋白合成，促进肌肉发育，增加食欲，带来舒适感。主要用于蛋白质吸收和合成不足，或分解亢进、损失过多的慢性衰弱和消耗性疾病患者，如营养不良、贫血、再生障碍性贫血、严重烧伤、肿瘤化疗期、手术后恢复期、骨折不易愈合、老年性骨质疏松、慢性胆道阻塞性瘙痒等。服用时应增加食用蛋白质。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌患者禁用。
现在所用女用避孕药最主要的是化学结构上属于甾体类的雌激素和孕激素。
【避孕机制】女性避孕药的避孕机制主要有四点：
⒈抑制排卵：利用负反馈作用，抑制下丘脑分泌GnRH，使FSH和LH分泌减少。卵泡不能发育和成熟，抑制排卵。
⒉改变宫颈黏液性质：孕激素可使宫颈的黏液变粘，量少，从而阻止精子进入宫腔。
⒊改变子宫内膜结构，使之不利于受精-卵着床：主要可干扰子宫内膜的正常发育转化，使腺体提早分泌和衰竭，内膜变薄、萎缩退化，不利于受精卵着床。
⒋改变输卵管功能：雌激素有增强输卵管节律性收缩的作用，孕激素则相反。避孕药改变了正常月经周期内的雌激素和孕激素的水平，从而影响了输卵管的正常收缩，使受精卵运行速度改变，不能按时达子宫而难以植入受孕。
【不良反应及注意事项】低剂量应用很少发生健康问题。
可能出现的不良反应有类早孕反应，突破性出血、经量减少，凝血功能加强，吸烟者可能增加血栓栓塞性疾病发生率。少数人可产生面部黄褐斑等。 地塞米松磷酸钠，可的松，强的松，的确当，百力特，点必舒，艾氟龙（氟美瞳）
激素类药物强弱表
弱效：氢化可的松，醋酸氢化可的松，地塞米松，醋酸地塞米松。
中效：曲安西龙，丁酸氢化可的松。强效：双丙酸倍氯米松，哈西奈德，糠酸莫米松，氟轻松。
最强效：丙酸氯倍他索，丙酸倍他米松，卤美他松，倍氯美松，双醋氟美松。 调节脊椎动物性腺发育，促进性激素生成和分泌的糖蛋白激素。如垂体前叶分泌的促黄体生成激素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH），两者协同作用，刺激卵巢或睾丸中生殖细胞的发育及性激素的生成和分泌；人胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（HCG），可促进妊娠黄体分泌孕酮。怀孕初期尿中即可出现HCG，于妊娠两个月时达高峰，临床常以此作为妊娠指标。垂体促性腺激素的生成和释放受下丘脑促黄体生成激素释放激素（LH-RH）的直接调控。LH与FSH的靶腺产物——性激素反过来也可影响垂体或下丘脑的分泌功能。因此LH-RH、LH与FSH以及性激素的分泌相互制约，起伏颇有节奏。LH又称促间质细胞激素（ICSH），因为它作用于睾丸的间质细胞，刺激雄性激素的生成和分泌。LH对雌性动物卵巢的主要作用为选择性诱导排卵前的个别卵泡迅速长大，待LH的分泌达高潮时，触发排卵并使排卵后的卵泡壁转化为黄体及分泌孕酮。FSH的重要作用是促进卵巢中卵泡的生长和发育，在雄性则促进睾丸曲细精管中精子的生成。从动物垂体制取的促性腺激素，已广泛应用于畜牧、水产业，但对人类无效。从孕妇尿中可制取HCG，或从绝经期妇女尿中提取LH与FSH的混合制剂，简称人绝经期促性腺激素（HMG），临床上可用于治疗性功能减退症。

狗狗吃曲洛斯坦过量的表现

表现为中毒反应。狗狗吃曲洛斯坦过量会出现异常兴奋、腹泻、呕吐、食欲下降、大量流口水、抽搐等症状。曲洛斯坦抑制皮质激素合成过程中的脱氢酶，使皮质醇、醛固酮合成减少，临床用于治疗库欣综合征和原发性醛固酮增多症。

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