治疗性疫苗开辟抗乙肝新途径（二）(关于乙肝的问题)

治疗性乙肝疫苗分类应确切

针对日前有媒体报道治疗性乙肝疫苗可分为蛋白疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗的说法,郭利民教授表达了自己的看法。他认为，依据治疗性疫苗的组成成分来分类的确切表述应该是合成肽疫苗、基因（核酸）疫苗和抗病毒多肽疫苗。

合成肽疫苗是仿特异性抗原的某些肽链或蛋白人工合成的抗原形成的疫苗，现今还没有被用于人群。

基因（核酸）疫苗是相对于基因（核酸）免疫来说的。它是将含有编码特定抗原蛋白质的基因序列克隆到合适的质粒载体上，制备成核酸表达载体，通过肌肉注射等方法将其导入机体内，通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白质，从而激发机体免疫系统产生针对外源蛋白质的特异性免疫应答反应。这一基因免疫过程中所使用的核酸表达载体被称为基因疫苗，又称核酸疫苗。

重组质粒DNA在细胞内表达的多肽抗原与宿主的MHCⅠ和MHCⅡ类分子结合后，提呈给免疫活性细胞（ICC），诱导免疫反应。许多研究者将不同病原体的保护性抗原基因直接导入动物体内，引起特异性免疫应答，并已在一些疾病如流感、狂犬病、乙肝、艾滋病、牛疱疹病毒感染以及结核病和疟疾等的治疗中取得初步结果，其中乙肝和艾滋病的基因疫苗已经进入人体试验。

基因疫苗具有一些明显的优点：①基因疫苗在接种后，蛋白抗原在宿主细胞内表达，加工处理过程与病原体的自然感染相似，抗原提呈过程也相同，因而可以诱导产生细胞和体液免疫；②因外源基因在体内存在较长时间，不断表达外源蛋白，持续给免疫系统以刺激，因此能够使机体产生较强和较持久的免疫应答；③基因疫苗具有共同的理化特性，因此可以将含有不同抗原基因的质粒混合进行联合免疫；④质粒载体没有免疫原性，因此可以反复使用。抗原基因可以是单个基因，或具有协同保护功能的一组基因。一般以pBR322或pUC质粒为基本骨架，带有细菌复制子、真核细胞启动子和Poly(A)加尾信号，有的还含有增强子。

第三类治疗性乙肝疫苗是抗病毒多肽。病毒感染后一般要经历吸附、穿入、脱壳、核酸复制、转录翻译、包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制这两个阶段，因此筛选抗病毒药物主要集中在这两个阶段。由于病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选能与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，以用于抗病毒治疗。

关于乙肝的问题

有效治疗的目标是：①抑制病毒复制和清除病毒；②减轻症状；③减轻炎症，改善肝功能；④预防进展为肝硬化和肝细胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治疗慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒药、免疫调节、细胞因子、抗纤维化、反义寡核苷酸、核酶等。治疗有效的定义为，用非PCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。

干扰素 最近一项15个研究的荟萃分析，评价了干扰素的疗效。与未治疗的对照组相比，HBsAg阴转率高6％，HBeAg阴转率高21％。HBV DNA阴转率为20％(检测阈为1.5～30.0pg/ml或50～100万拷贝/ml)。如用PCR检测，则HBV DNA阴转率将降低。干扰素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是较好的治疗方案。治疗有效的预测因子是治疗前病毒负荷量低(HBV DNA<100pg/ml或<3300万拷贝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝脏有活动性坏死性炎症(包括胞浆HBcAg阳性)和HIV阴性。

大剂量干扰素比小剂量更有效，但副作用也增加。治疗6个月不比3个月更有效，尽管干扰素治疗4或6个月，HBsAg阴转率显著增高。女性疗效比男性好，中国病人有效率较低。在肝硬化病人中，病情较严重者(Child－Pugh B或C级者)疗效差。

核苷与核苷酸类似物 包括拉米夫定、泛昔洛韦、阿地福韦、dipivoxil和洛布卡韦。它们可抑制HBV DNA的复制。在大规模、随机、对照临床试验中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12个月，有16％～32％的患者HBeAg阴转，HBV DNA减少至<1.5pg/ml或<50万拷贝/ml，而对照组的有效率仅为6％。大多数病人的肝组织学有改善。6～18个月的持久有效率>80％。如延长拉米夫定治疗时间(>6个月)，有15％～30％的病人HBV YMDD位点出现突变，这导致拉米夫定疗效下降。对拉米夫定有效的最好预测因子是基线ALT水平高于正常值上限两倍，而ALT正常患者的疗效并不比对照组好。HBV DNA水平不是HBeAg阴转的预测因子，治疗20周内病人HBV DNA降至1万拷贝/ml以下者，有效的可能性较大。最佳剂量为100mg/日，尽管较大剂量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治疗3～6个月后，HBV DNA清除率和HBeAg阴转率相似。一项亚洲的研究显示，延长拉米夫定的疗程至3年，可使HBeAg阴转率升至65％。

联合治疗 在近期的一些研究中，干扰素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率达29％；与之相比，单用一种药的有效率为18％～19％，但差异无统计学显著性。

反义寡脱氧核苷酸和核酶 反义寡脱氧核苷酸通过在HBV DNA的正反义两链之间形成杂交，而阻断基因的表达。在最近一项研究中，反义寡脱氧核苷酸使Pekin鸭DHBV的复制与基因表达受到长期抑制。核酶代表抑制病毒复制的另一种分子机制，它们是反义寡脱氧核苷酸催化剂，后者能在特定位点切割RNA。

免疫调节 急性HBV感染的临床转归依赖于宿主抗病毒反应的质量和强度，确切地说，感染肝细胞内的HBV可能是被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除的，其可能机制为：①抗原活化CTL直接杀死HBV，并导致感染肝细胞破坏；②CTL分泌细胞因子(IFN－γ和TNF－α)通过非细胞溶解方式清除HBV导致病毒破坏(不破坏肝细胞)，通过抑制病毒复制和基因表达清除大量肝细胞内的HBV。耐受是病毒特异性的而非普遍的免疫抑制。许多实验研究提示CD8＋、MHC Ⅰ型CTL能从感染的细胞中清除病毒。因此，可用T细胞HBeAg抗原决定簇疫苗治疗慢性HBV感染者。

胸腺素α－1可增加内源性IFN－α和γ水平，同时也增高IL－2，它还可增加IL－2受体的表达，增强CD3、CD4、CD8和NK细胞的增殖与活性。在感染HBV的鸭肝细胞，胸腺素α－1似乎可减少病毒的复制，特别在病毒蛋白表达水平。其安全性很好，但需皮下注射。综合4项研究结果表明，183例患者治疗6个月(1.6mg每周2次)后36％的病人HBeAg和HBV DNA转阴，ALT降至正常。相比之下，111例未治疗对照组病人仅19％的病人有效。

慎重就医选药

目前国内外治疗肝炎，在药物的选择方面，大全上包括三个方面，：（1）抗病毒方面的药物；（2）免疫调节剂：（3）促进肝细胞修复再生的药物。

治疗病毒性肝炎的药物种类品种繁多，估计全国用于治疗肝炎的药物（包括护肝药、抗病毒药和调节免疫功能的药物）可达七百余种。在保护肝功能，阻止肝细胞进一步坏死的治疗药物，进展还是比较显著的。如重症肝炎的病死率，在60-70年代高达80%，而在80-90年代的病死率已降至40%左右，说明在阻止肝细胞坏死，促进肝细胞再生的措施大大向前迈进了一步，但至今尚无一种能根治病毒性肝炎的特效药物。然而各种媒体对肝炎治疗的宣传言过其实，说什么"肝炎可以根治"，"**药物对肝炎疗效最佳"等违反科学规律，语言荒诞离奇的广告宣传屡见不鲜，诸如自称是"转阴王"，"肝炎克星"，"乙肝难关已被突破"，"大三阳全部转阴"，"解决了我国亿万肝炎患者的燃眉之急"等。

近来，有不少的肝炎专家呼吁，要有正确的媒体宣传，不要误导病人上当受骗。并指出，乙肝的治疗目的不是各种病毒标志物阴转，而是阻止肝炎向慢性化及纤维化发展。目前还没有一种"神药"消灭乙肝病毒传播，也没有规定将乙肝病毒标记转阴作为疗效标准。上面讲过，病毒肝炎，特别是慢性肝炎的治疗药物虽然很多，但至今尚无一种药物能根治乙肝病毒。基于这一原因，笔者认为，凡乙肝"大三阳"、"小三阳"、"1.5阳"者或有的伴有轻度转氨酶升高，以及丙肝转氨酶轻度升高患者，不要到处求那些"转阴王"之类的人物。我们的对策是：要把着眼点放在基础治疗上，即适当的休息，保持乐观的情绪，合理的饮食，补充足够的营养，选择适当的保健食品，对保护肝功能，阻止肝炎的慢性化及纤维化上有非常良好的作用。对于那些较重的肝炎患者，最好能住院进行系统治疗
参考资料： 2000-8-20 作者：小山 搜… 来源：中国医学论坛报

乙肝治疗性疫苗的问题!07.07.30

BS楼上的不负责任的回答，中央电视台新闻联播也作过专门的报道！
上海复旦悦达生物工程有限公司是由复旦大学医学分子病毒学重点实验室国家"863"计划支持下的成果"技术入股"35%,悦达投资以5000万元"资金入股"65%,由闻玉梅院士领衔的乙肝治疗性疫苗研发工作经过10多年的努力,治疗性乙肝疫苗(乙克)于1999年在北京生物制品研究所中试成功,2002年9月在北京地坛医院进行Ⅰ期临床,2004年4月开始Ⅱ期临床A阶段实验,2005年10月开始Ⅱ期临床B阶段实验,目前正进行Ⅲ期临床试验。

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