抗类风湿关节炎药物研究获进展

天津市第三中心医院和南开大学承担的天津市科委重点基金项目——《抗类风湿关节炎活性多肽的合成及应用研究》顺利完成，并于近日通过了由天津市科委组织的技术鉴定。该研究通过改变蜂毒肽的构效关系，合成的多肽mel-15既保留了蜂毒肽的抗类风湿关节炎活性，又降低了其溶血性、致敏性，提高生物利用率，为临床制备出安全有效的抗类风湿关节炎多肽药物打下了基础。

类风湿关节炎是一种以慢性多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫性疾病，药物治疗是类风湿关节炎治疗的主要手段。早期临床使用的是植物提取药物，如水杨酸、秋水仙碱等，后来使用的药物有非甾体类抗炎药、激素类药物、生物治疗剂包括抗原诱导免疫耐受、单克隆抗体、细胞因子和基因治疗等。但这些药物在类风湿关节炎的治疗方面还没有取得满意的效果。

天然蜂毒对类风湿关节炎具有很高的临床应用价值，但有一定的毒副作用，主要为溶血性和致敏性。溶血性限制了蜂毒的大剂量使用，而致敏性对某些患者更是致命的。另外天然蜂毒还容易被体内的蛋白激酶等酶水解，致使它们的生物利用率低，作用时间短，使其应用受到限制。多年来国内外学者致力于将蜂毒有效成分分离，并成功地从天然蜂毒中分离出蜂毒肽和MCD-肽单体药剂，但其存在的溶血性和致敏性仍难以达到临床要求。

由天津市第三中心医院于美丽研究员主持的这一研究工作，首先根据蜂毒肽结构理论，在前期实验中找出蜂毒肽具有抗类风湿关节炎的活性片段是蜂毒肽C端的碱性氨基酸残基和左侧的6个残基。实验中她们采用Freund’s完全佐剂诱导制备出兔卵蛋白性关节炎动物模型。在前期动物实验的基础上，进一步完善动物试验，证实研究所合成的多肽类似物对兔免疫性关节炎的抑制作用。筛选实验结果表明：所设计合成的多肽mel-15基本保留了蜂毒肽的生物活性，对兔免疫性关节炎的抑制作用强，具有小剂量给药、高抗炎效果。

她们对合成的活性多肽进行了致敏性及溶血性筛选实验，发现抗类风湿关节炎活性多肽在高、中、低三种浓度都没有溶血现象。实验中发现当浓度达到5毫克/毫升时,只有5%溶血。从而确认浓度在8.0微克/毫升至800.0微克/毫升可以安全使用。

她们据此完成了抗类风湿关节炎活性多肽与蜂毒注射液对比治疗实验。证实了mel-15可有效地保留蜂毒肽的抗炎活性，而没有蜂毒肽的强溶血活性、致敏活性；mel-15对类风湿关节炎动物模型具有良好的治疗作用，治疗50天时患有类风湿关节炎的动物膝关节肿胀程度明显降低，类风湿因子有明显改变，血沉明显降低，80天后接近正常值；治疗5个月后mel-15组有效率为76.92%，而蜂毒注射液组有效率为43.86%。

类风湿关节炎到底能不能治好 给个确切的答案

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，如果不及时医治，就会出现关节结构破坏与变形，严重的还会引起关节以外的脏损伤，比如血管炎、肺纤维化、贫血、脾功能亢进等，危害患者的身体健康。

类风湿性关节炎病因

引起类风湿性关节炎的原因有很多，通常与受凉、潮湿、劳累、精神创伤、营养不良、外伤等因素有关。调查显示，对100例类风湿性关节炎患者进行统计，以寒冷（42%）和潮湿（27%）诱发者占绝大多数。此外，尚有感染（10%）和外伤（8%）及无明显诱因可查者（13%）。据人群调查显示，类风湿在人群中的发病率较高，发现人类白细胞抗原（HLA）与RF阳性患者有关。另外类风湿关节炎的形成与内分泌有一定关系。因本病多发生于女性，怀孕期间关节炎症状常减轻，应用肾上腺皮质激素能抑制本病等，认为内分泌因素和类风湿关节炎似有一定关系。

类风湿性关节炎症状

女性好发，发病率为男性的2～3倍。可发生于任何年龄，高发年龄为40～60岁。

（1）晨僵早晨起床时关节活动不灵活的主观感觉，它是关节炎症的一种非特异表现，其持续时间与炎症的严重程度成正比。

（2）关节受累的表现①多关节受累呈对称性多关节炎（常≥5个关节）。易受累的关节有手、足、腕、踝及颞颌关节等，其他还可有肘、肩、颈椎、髋、膝关节等。②关节畸形③其他可有正中神经/胫后神经受压引起的腕管∕跗管综合征，膝关节腔积液挤入关节后侧形成腘窝囊肿（Baker囊肿），颈椎受累（第2、3颈椎多见）可有颈部疼痛、颈部无力及难以保持其正常位置，寰枢关节半脱位，相应有脊髓受压及椎基底动脉供血不足的表现。

（3）关节外表现①一般表现可有发热、类风湿结节、类风湿血管炎及淋巴结肿大。②心脏受累可有心包炎、心包积液、心外膜、心肌及瓣膜的结节、心肌炎、冠状动脉炎、主动脉炎、传导障碍，慢性心内膜炎及心瓣膜纤维化等表现。③呼吸系统受累可有胸膜炎、胸腔积液、肺动脉炎、间质性肺疾病、结节性肺病等。④肾脏表现主要有原发性肾小球及肾小管间质性肾炎、肾脏淀粉样变和继发于药物治疗（金制剂、青霉胺及NSAIDs）的肾损害。⑤神经系统除周围神经受压的症状外，还可诱发神经疾病、脊髓病、外周神经病、继发于血管炎的缺血性神经病、肌肥大及药物引起的神经系统病变。⑥贫血是RA最常见的关节外表现⑦消化系统可因RA血管炎、并发症或药物治疗所致。⑧眼幼年患者可有葡萄膜炎，成人可有巩膜炎。

（6）成人Still病（AOSD）以高热、关节炎、皮疹等的急性发作与缓解交替出现的一种少见的RA类型。

（7）老年发病的RA常>65岁起病，性别差异小，多呈急性发病，发展较快（部分以OA为最初表现，几年后出现典型的RA表现）。

类风湿性关节炎治疗

方案应个体化，药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。

（1）非甾类抗炎药有抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，适用于活动期等各个时期的患者。常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。

（2）抗风湿药（DMARDs）又被称为二线药物或慢作用抗风湿药物。常用的有甲氨蝶呤，口服或静注；柳氮磺吡啶，从小剂量开始，逐渐递增，以及羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等。

（3）云克即锝[99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液，是一种非激发状态的同位素，治疗类风湿关节炎缓解症状的起效快，不良反应较小。静脉用药，10天为一疗程。

（4）糖皮质激素激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物。但在下述四种情况可选用激素：①伴随类风湿血管炎包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎、虹膜炎等。②过渡治疗在重症类风湿关节炎患者，可用小量激素快速缓解病情，一旦病情控制，应首先减少或缓慢停用激素。③经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者可加用小剂量激素。④局部应用如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。总原则为短期小剂量（10mg/d以下）应用。

（5）生物制剂目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。

（6）植物药目前，已有多种用于类风湿关节炎的植物药，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等。部分药物对治疗类风湿关节炎具有一定的疗效，但作用机制需进一步研究。

4. ? ?免疫净化 目前常用的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和淋巴细胞/单核细胞去除术。被置换的病理性成分可以是淋巴细胞、粒细胞、免疫球蛋白或血浆等。

5. ? ?功能锻炼 ?必须强调，功能锻炼是类风湿关节炎患者关节功能得以恢复及维持的重要方法。一般说来，在关节肿痛明显的急性期，应适当限制关节活动。但是，一旦肿痛改善，应在不增加患者痛苦的前提下进行功能活动。对无明显关节肿痛，但伴有可逆性关节活动受限者，应鼓励其进行正规的功能锻炼。在有条件的医院，应在风湿病专科及康复专科医师的指导下进行。

6.外科治疗

经内科治疗不能控制及严重关节功能障碍的类风湿关节炎患者，外科手术是有效的治疗手段。

治疗类风湿关节炎合理用药欲原则

秋冬季节是关节炎患者一年中最痛的季节。某些关节炎又称为风湿免疫疾病,它包括了一百多种疾病,我国目前关节炎患者估计有1亿以上,且人数还在不断增加。最常见的关节炎有风湿性关节炎、类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、痛风性关节炎等。治疗类风湿关节炎合理用药欲原则有哪些呢?下面我为你整理一些相关的资料，希望对你有帮助!

治疗类风湿关节炎合理用药欲原则

RA治疗不能单用止痛药

病例:

老林3年前患上了类风湿关节炎。他听人说这种疾病治不好,因此也就没到正规医院治疗过,只是痛了到药店买点止痛药消炎痛服。你也别说,这消炎痛还真管用,又非常便宜,服个三五天关节就不痛了。反正是治不好,不痛了就停药。就这样,老林随着关节疼痛的轻重,时常吃点止痛药奏合。今年刚入秋,老林的关节疼痛变得更甚了,而且指关节也出现了变形,甚至连拿筷子都出现了困难。他这才不得不到市医院风湿科诊治。

用药指导:

非甾体类抗炎药物目前仍是治疗RA患者、缓解疼痛的一线药物,特别是用于初发或轻症病例。它们是通过抑制环氧化酶,使前腺素生成减少而起作用,最终达到消炎止痛的效果。这类药物有?老当益壮?的阿司匹林,每日需服2～4克,如疗效不理想,可酌量增加剂量,有时每日需4～6克才能有效。一般在饭后服用或与制酸剂同用,亦可用肠溶片以减轻对胃的刺激;有?宝刀不老?的吲哚美辛(消炎痛),患者如不能耐受阿司匹林可换用本药,常用剂量25毫克,每天2～3次,每日100毫克以上时也易产生恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、眩晕、精神抑郁等不良反应;有?后起之秀?布洛芬和芬布芬,它们的作用与阿司匹林相似,疗效相仿,但消化道副作用小。布洛芬每天1.2～2.4克,分3～4次服,芬布芬成人常用量一日0.6g,1次或分2次服用,一日最大量不超过1克。近年又有芬必得等缓释制剂上市,每12小时服药一次,就有很好的止痛作用。

但必须指出,虽然非甾体类抗炎药是治疗RA的重要药物,早期合理、规律地使用往往能减轻关节、肌肉疼痛等症状,让患者自我感觉取得了良好的疗效,但这并不意味着仅仅使用非甾体类抗炎药治疗RA就足够了。因为非甾体类抗炎药的作用机制仅仅是通过控制炎性介质的产生来抑制炎症并减轻疼痛,它并不能抑制疾病本身的发展过程。在RA的发展过程中,它不能控制关节病变的发展及其他许多关节外表现。如不及时辅助以其他药物,关节病变往往可持续发展至关节融合以至功能完全丧失。疾病的发展还可以导致身体其他器官、系统产生不可逆损伤。因此,对于RA患者,治疗着眼点不应仅限于控制症状,更应积极阻止病程的发展。这就需要配伍二线药物(改变病情药物及细胞毒药物)以达标本兼治的目的。

联合用药是上策

病例:

陈先生是一位退休教师,今年年初也被诊断为类风湿关节炎。老陈平时爱看些有关医药健康方面的科普杂志,对类风湿关节炎略知一二。他主动来到市医院风湿科请李主任给制定治疗方案。李主任在给老陈应用芬必得止痛的同时,又加用了?MTX(甲氨蝶呤)+沙利度胺?。等拿到药物后一看说明书老陈大叫起来:?李主任今天是不是喝多了?这MTX是抗癌药,主用于急性白血病的治疗,尤其是急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、舌咽癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、肺癌及盆腔肿瘤也有一定疗效;这沙利度胺就是上世纪致胎儿畸形、臭名远扬的?反应停?,如今主要用于麻风病的治疗。这怎么也和我的类风湿挨不上边呀看来,李主任不费一番口舌是难以说服老陈了!

用药指导:

治疗RA的二线药物就是指改变病情药和细胞毒药物,前者包括羟氯喹(抗疟药)、金诺芬、青霉胺(为一种含有巯基的化合物,因其能结合铜、汞、铅等金属,促使从尿中排出,因此,原来是治疗重金属中毒的药物之―)、柳氮磺胺吡啶(口服吸收很少,在肠内释放出磺胺吡啶,通常用来治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)和雷公藤等,后者有甲氨蝶呤(MTX,抗癌药)、环磷酰胺(抗癌药)、沙利度胺(反应停,对麻风病的治疗有独特的疗效)、环孢素(器官移植抗排移药)和硫唑嘌呤(主要用于异体移植时抑制免疫排斥)等。尽管这些药物在非RA的治疗上多有非凡疗效,但他们在RA的治疗上也有举足轻重的作用。这类药物从使用至出现临床疗效所需时间较慢,故又称为?慢作用药?。一般认为此类药物可影响病人的异常免疫功能,从而改变RA病情的进展,近年来国内外都提倡早期应用此类药物。不过这类药物毒副作用较大,应用中应严密观察。

在RA的联合用药中,必须以MTX作为基础用药,除非有特殊的禁忌证。因为到目前为止,在治疗RA的二线药物中,没有一种药物在疗效和不良反应的综合效益方面可以优于MTX,包括近年上市的昂贵生物制剂,也要求与MTX联用才能达到更佳的疗效。而MTX价格低廉,每月治疗费用仅需5元人民币。在这类联合用药中推荐使用的配对药物有MTX+羟氯喹、MTX+爱若华、MTX+沙利度胺、MTX+柳氮磺胺吡啶、MTX+雷公藤制剂、MTX+环孢素A。

滥用激素花钱买罪受

病例:

来自豫西边远农村的类风湿关节炎患者老杨正在向市医院风湿病科李主任诉苦:?前些年我老伴陪着我到处看病,花了很多钱,走了很多弯路。可乡下医院没有专门的风湿科,很多大夫对这个病并没有深刻研究,多是一知半解,有的就是纯粹骗钱。我曾经去过一家小医院,那个内科主任说是军医大学毕业的,专治类风湿性关节炎,每次去了他都拿一个很复杂的手枪式的器械给我的足三里穴位这儿注射。效果倒是能?立杆见影?,反应很快,一分钟后马上身体很轻松,走路也不疼了,但是这种轻松的状态只能维持12天,到了第13天就要再去打针。我一共注射了3次,花了四五千块钱,后来我才知道他的药水完全是激素加麻药,不仅不能治病而且很伤肝肾。?

用药指导:

肾上腺糖皮质激素(以下简称?激素?)是治疗RA的三线药物。应当承认,激素对控制严重RA还是很有帮助的。常用的有强的松、强的松龙及地塞米松等。激素是目前已知的最强的抗炎药物。尽管如此,但仍不能阻断类风湿关节炎的病情进展和关节的破坏,而且长期应用还会产生明显的副作用,如骨质疏松、糖尿病、高血压、细菌或病毒感染、无菌性骨坏死等。这些危害并不小于类风湿关节炎本身的危害。因此,这类药物在RA的治疗中应严格掌握适应证并仔细观察临床反应。具体适应证有:①有关节外症状,如类风湿血管炎、心包炎、心肌炎、肾炎等;②急进型类风湿关节炎,在慢作用药尚未显效时使用,暂时控制症状;③一般治疗疗效差,为改善生活质量短期应用。日前倾向于使用小剂量,即小于每日15毫克的强的松,根据病情在短期内可酌情增减。口服激素,可采用一日剂一次于早上八九点时顿服,这样可增强疗效,减轻不良反应。另外要注意,使用激素时间较长时,要补充钙剂和维生素D3以防止骨质疏松;病情严重时,激素需大剂量使用,此时切勿迟疑,以免延误治疗时机;激素应根据病情逐步减量,切勿突然停药,以免病情反复。

米诺环素也能抗RA?

病例:

张女士患有类风湿关节炎,是药店里的常客。农谚常说,? 一场秋雨一阵寒?,接连两日的秋雨,裹挟着寒冷的北风,扫除尽了夏日的炎热,一下子就步入了中秋的季节。张女士的症状又重了,她请黄药师帮她再加点药以提高疗效。黄药师想了想,在张女士原服药物的基础上,他建议加服米诺环素。张女士大惑不解:?米诺环素是四环素类抗生素,没听说过这类抗生素能治疗类风湿关节炎呀!?黄药师说:?该药治疗类风湿关节炎是有效的。这种药是处方药,需要医生先处方。你不妨去医院开处方时再请教请教风湿病专家。?张女士一想也是。市医院风湿科李主任明确告诉她:?米诺环素治疗类风湿关节炎有效?。

用药指导:

1968年国外首先报告用四环素治疗14例RA病人取得效果,但一直没有推广应用。后来相继多西环素、米诺环素等新型四环素类抗生素问世,其抗风湿新用途才受到重视。1989年,美国组织6个临床中心对219例RA病人进行临床试验,给病人口服米诺环素(盐酸二甲胺四环素,美满霉素) 100毫克,每日两次,共服48周。结果显示:治疗24周后,米诺环素组病人临床症状,包括关节肿胀和关节压痛的改善、红细胞沉降率的下降以及类风湿因子的转阴率均比安慰剂组明显,有统计学意义。国内有人在常规抗风湿治疗的基础上,加用米诺环素100毫克,每日两次,治疗3～6个月,认为可以明显地减少疾病复发。

米诺环素是四环素类抗生素中抗菌作用较强的一种,不良反应也更少。米诺环素又是高脂溶性药物,易进入人体组织和滑膜液等体液中。同时,用于治疗RA亦未见导致菌群失调、增加感染性机会,因此认为,米诺环素可望成为改善病情的抗RA药物。

RA禁用祛风散寒中成药

病例:

蒋女士去年被诊断为类风湿关节炎,用了一段时间的西药,由于副作用较明显,身体不能耐受,她就停用了西药。蒋女士想,?类风湿关节炎?应该是与?湿?有关吧,自己年轻的时候确实经常着凉。因为腿脚不方便,老去医院很麻烦,所以自己开始寻找祛风散寒的中成药。谁知吃了一段时间,病情却越来越重了。

用药指导:

事实上,类风湿关节炎是由免疫功能失调引起的,中医学以整体性、动态性、平衡性为特征,在治疗免疫性疾病方面具有极大的优势。但是治疗时要针对患者具体的情况正确用药,否则只会加重病情。而且,在疾病的不同时期,使用的药物也是不一样的。类风湿关节炎在临床上分为活动期和缓解期。活动期多以邪实为主,表现为关节红肿炽热、不能屈伸、痛不可触、身体发热、口渴、汗出、体倦乏力、咽痛、小便黄赤、大便秘结,此时应清热利湿解毒,常用的中成药有四妙消痹颗粒、四妙丸、二妙丸、湿热痹颗粒等。此时一定不能服用具有祛风散寒作用的中成药,如追风透骨丸、疏风定痛丸、风湿骨痛胶囊、小活络丹、风寒湿痹冲剂、风湿液等,否则只会加重病情。缓解期多为肝肾亏虚、气血不足,表现为关节肿痛变形、活动时痛、痛处固定、肌肉松弛甚至萎缩、皮肤失去弹性、肌肤紫黯、或有皮下结节、腰膝酸软无力。此时适合用温肝肾、补气血的药物,如独活寄生合剂、健步壮骨丸、益肾蠲痹丸等。需要特别注意的是,一些治疗类风湿的中药有明显的毒副作用,如马钱子、雷公藤、昆明山海棠等,一定要在正规中医院中医指导下规范使用,使用期间定期复查血象和肝肾功能。

治标不治本的非甾体抗炎药，为何却是类风湿关节炎治疗的主力军，你知道吗？

类风湿关节炎的治疗药物一般有五大类，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、生物制剂和植物药制剂等。

过去，对于类风湿关节炎，一般医学界首先用非甾体抗炎药，如果这类药物不起作用，再启用抗风湿药，最后才让激素?出马?。

现在，这样的治疗方案已经被否定。因为非甾体抗炎药只是治标药物，抗风湿药只是改善病情所以如今只要确诊为类风湿关节炎，就会根据病情的严重程度，采取联合用药的方式。

那么，类风湿关节炎究竟如何用药呢？非甾体抗炎药在联合用药中扮演着怎样的角色呢？

非甾体抗炎药如何抗炎？

非甾体抗炎药，也称为消炎止痛药，可以对症治疗，缓解类风湿关节炎患者的关节肿痛症状，但不能控制关节破坏、关节畸形等病变发展，所以被称为类风湿关节炎的治标药物。其因为有抗炎、止痛、退热和减轻关节肿胀的作用，是临床常用的治疗药物。

通常在骨骼内部没有感知疼痛的神经，但是关节中有密布的感知疼痛的神经末梢，也就是痛觉感受器。当类风湿关节炎导致滑膜出现炎症时，发炎的细胞就会分泌磷脂酶A2，这种酶会催化磷脂水解生成花生四烯酸，通过环氧酶（COX）的催化作用，生成前列腺素这种炎症介质。

前列腺素不断被生成，所以一方面就会刺激关节中可以感知疼痛的受体，向大脑传递疼痛，另一方面，还会进一步诱发炎症，促使关节滑膜血管扩张，毛细血管通透性增加，从而导致出现类风湿关节炎关节肿胀、发热、疼痛的典型症状。

非甾体抗炎药治疗类风湿关节炎，主要不是针对前列腺素，而是将攻击目标指向前列腺素的上游环氧酶，抑制环氧酶，减少前列腺的合成，所以才有解热、镇痛、消炎的作用。

通常来说，非甾体抗炎药有两类：

非选择性COX抑制剂； 选择性COX抑制剂。 这是因为环氧酶（COX）也有两种类型：

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