四种缓控释技术——实现制剂时代老药新用

近年来高分子材料的发展促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发，这种新的药物释放技术正在成为整个新药研发领域的“热点”与“亮点”。经过科技人员的不懈努力，口服缓控释制剂到目前已开发出十几种不同类型的缓释剂型，其中以小丸胶囊型、骨架型、凝胶型、胃滞留型等四种缓控释剂型的研究发展较快，代表了现代制剂技术的新方向。

缓控释小丸/胶囊：缓控释小丸根据其处方组成的结构不同分为膜控型小丸、骨架型小丸以及采用骨架和膜控方法相结合制成的小丸三种类型。膜控型小丸是先制成丸芯后再在丸芯外包裹控释包衣层（材料可由药物决定），控制药物的释药速率；骨架型小丸是由药物与阻凝剂混合而制成的小丸，可以分为凝胶骨架小丸、蜡质骨架小丸、不溶性骨架小丸；采用骨架和膜控法相结合制成的小丸是在骨架小丸的基础上进一步包衣制成的，如在亲水凝胶骨架小丸外包衣，常可获更好的缓控释效果。

在小丸上可包不同缓释作用的包衣层或包不同厚度包衣层或不包衣。此类制剂不论在体内还是体外均可获得恒定的释药速率，胶囊内也可装入不同包衣层的小丸制成缓控释胶囊。

缓控释骨架片：根据其制备原理、有效成分的释放方式和作用部位的不同，骨架型缓控释技术主要分为不溶性骨架缓释片和溶蚀性骨架缓释片两种。

①不溶性骨架缓释片：制备水不溶性骨架缓释片工艺方法极多。常用材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如吲哚美辛、茶碱配以低黏度级别的乙基纤维素，再与少量润滑剂干混后可直接压片。

②溶蚀性骨架缓释片：此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪酸酯及其盐或蜡质的逐渐溶蚀而实现，其中pH值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度均有一定影响。常用材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和水溶性表面活性剂等。制备工艺方法多用凝结法和水分散法。

亲水凝胶缓释片：此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简单。将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延长，此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、pH值及蠕动速度影响较小。所用材料共包括四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。

胃内滞留片：该技术使片剂滞留于胃中延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度。其具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片。其片剂系由药物及亲水性胶体及其它辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡的一种制剂，又称胃漂浮片。

胃滞留片可应用的材料有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，也有用聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇联合，或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇联用，还可加蜡类溶蚀型轻质材料。

缓控释制剂的发展现状

由于缓控释制具有一些普通片不可以拟的优点，近些年缓控释制剂的品种显著增加，而口服渗透泵制剂因其特殊的结构和释药原理，研究极其突出。如美国科学家研究了安替比林，甲基芬耐宁口服渗透泵片与速释片的比较。研究结果表明，口服渗透泵制剂的零级释药过程不受释药环境 PH 值和胃肠道内其它因素变化的影响，并能在较长时间内维持控速释放，增加药物作用的选择性，减少了用药次数和血药浓度的波动。

难溶性药物缓控释制剂研究进展

目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的，难溶性药物（poorly water—soluble drug）因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化。已报道的增溶技术如固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶、超微粉碎等已用于增加难溶性药物的溶解度，提高其口服制剂的生物利用度。缓／控释制剂（sustained or controlled release dosage forms）具有减少用药总剂量和用药次数，避免血浓峰谷现象，降低毒副作用，提高病人顺应性等优点，在临床上的应用日益广泛。目前应用增溶技术和缓／控释技术提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，研制难溶性药物的缓／控释制剂以成为药剂学研究的热点方向。

依据缓控释制剂的释药原理简述其制备工艺。

【答案】：(1)以减少溶出速度为主要原理的工艺 ①制成溶解度小的盐或酯； ②与高分子化合物形成难溶性盐或酯； ③控制粒子大小； ④将药物包藏于溶蚀性骨架中； ⑤将药物包藏于亲水性胶体物质中。 (2)以减小扩散速度为原理的工艺 ①包衣； ②制成微囊； ③制成不溶性骨架片； ④增加黏度以减小扩散速度； ⑤制成植入剂； ⑥制成乳剂。
以减少溶出速度为主要原理的工艺①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物形成难溶性盐或酯；③控制粒子大小；④将药物包藏于溶蚀性骨架中；⑤将药物包藏于亲水性胶体物质中。(2)以减小扩散速度为原理的工艺①包衣；②制成微囊；③制成不溶性骨架片；④增加黏度以减小扩散速度；⑤制成植入剂；⑥制成乳剂。

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