肾靶向给药研究引人关注

肾近端小管细胞的作用

肾脏近端小管细胞可以从多个方面参与小管间质病变的进程，其细胞损伤和细胞极性改变都可以促使患者肾功能的减退。近端小管细胞还可以通过趋化、抗原呈递以及细胞因子的自分泌及旁分泌方式促进间质炎症反应以及纤维化的形成和发展。因此，通过靶向给药干预近端小管细胞的病理激活及治疗，对提高肾脏病治疗水平、降低药物对其他器官和组织的毒副作用和改善患者的预后很有意义。

近端小管细胞基底膜上的转运蛋白负责内源性物质和外源性物质在血液和尿之间的主动转运，基底膜还参与物质在肾中的Ⅰ相和Ⅱ相代谢，其溶酶体内的多种蛋白酶参与蛋白质和多肽的降解。上述的转运和代谢功能都可用于靶向制剂的运送和药物的活化，目前的研究主要集中于前体药物和低分子量蛋白质载体两种靶向方法。

前体药物研究进展顺利

烷基糖苷前体药物。糖识别在细胞与细胞，细胞与基质，细胞与分子（包括受体介导的细胞内吞作用）相互作用中起关键作用。例如，肝实质细胞表达能识别半乳糖和N－乙酰基半乳糖胺的去唾液酸糖蛋白受体，既然肾小管细胞基底膜和上部也存在多种载体介导的主动转运过程（包括糖转运），寻求一种基于糖分子的特异摄取的小管细胞靶向载体从理论上是可行的。

氨基酸前体药物。利用肾特有或相对浓度较高的酶，如L－氨基酸脱羧酶，N－乙酰转移酶，γ－谷酰胺转肽酶（GGT），磷酸酯酶和β－裂解酶等，可将经化学修饰的氨基酸前体药物在肾脏定位释放。基于此机理，国外有人开发了N－乙酰谷氨酰-泼尼松龙酯前体药物。与原药相比，它在肾中的浓度增高，并能降低泼尼松龙导致的骨质疏松。

叶酸前体药物。肾在保存叶酸方面起着重要作用。叶酸以5－甲基四氢叶酸的形式在体内存在，滤经肾小球后被重吸收进入肾脉管循环。肾脏含有一种高亲和力的叶酸结合蛋白（FBP），FBP集中分布在近端小管细胞上；肾脏通过FBP－叶酸复合物的内化、解离和FBP循环重吸收叶酸。细胞放射免疫实验证实FBP内吞后没有转移到溶酶体供降解。

研究表明，小鼠静脉注射叶酸结合物（DTPA－叶酸）后，结合物迅速经尿泄。无胸腺荷瘤小鼠静脉注射给药后，叶酸结合物不仅被肿瘤吸收，也被肾大量摄取。这表明叶酸结合物有很高的肾选择性，但同时肝内也有很高浓度的叶酸受体。

LMWP载体优点多

LMWP及其作为肾靶向载体的特性。分子量低于30000道尔顿的低分子量蛋白质（LMWP）可被肾小球自由滤过并通过近端小管迅速吸收。LMWP被近端小管细胞内吞后，经内吞体迁移至溶酶体。在溶酶体内，LMWP被分解成小肽和单个氨基酸。研究表明，约占注射剂量80％的LMWP（如溶菌酶、细胞色素C、抑肽酶等）最终被肾摄取，LMWP在机体的其他部位几乎无蓄积。

LMWP作为一种适宜的肾靶向载体，原因有四：有可供药物连接的功能基团；可被肾特异性摄取而避免被其他器官（尤其是肝脏）吸收；为内源性物质，无免疫原性；药物－LMWP结合物在血液循环中稳定，药物在肾脏近端小管细胞溶酶体内被释放出来。

LMWP可通过多种方式与药物连接，药物经赖氨酸残基的ω－氨基以酯键与LMW直接相连，也可以经不同间隔基团与蛋白质相连。间隔基团可以是寡肽（肽键），聚－α－羟基酸（酯键）、pH敏感的顺乌头碱间隔基（酸敏感胺键）和SPDP间隔基（二硫键）。通过酶水解和化学水解，母体药物从药物－间隔基衍生物和药物－LMWP结合物中释放。

改变间隔基团和化学键的种类及性质可控制释药速率。不同结构的LMWP在细胞内经内吞体到溶酶体的迁移速度不同。例如，溶菌酶从肾小管管腔到达溶酶体的时间为20分钟，而细胞色素c仅需3分钟。LMWP的代谢速率受其迁移快慢影响，与其电荷和分子量无关。

LMWP的内在活性对其降解也有影响。例如，抑肽酶(一种蛋白水解酶抑制剂)在肾内的半衰期较长，这表明它能抑制自身被酶降解。溶酶体的pH约为4~5，还存在许多蛋白质水解酶，可采用肽键、酯键、酸不稳定键连接药物和LMWP而使药物释放。因此，LMWP的代谢差异及药物与连接键的水解速度差异都可用于控制释药速度。

各种LMWP及其结合物在内吞后的迁移时间变化对细胞内浓度特点有影响。例如，为使药物在细胞内的浓度相对稳定，可采用降解慢的LMWP作为药物载体。反之，如果需要药物短期内达峰浓度，则采用可快速降解的LMWP（迁移时间短）更佳。某些药物（如肽和核苷酸）进入溶酶体以前就应该被释放出来以免失活。对于这些药物，可采用内吞体迁移慢的LMWP和内吞体酸性环境中能释放药物的连接基团，在到达溶酶体前释放药物。

萘普生－溶菌酶的肾靶向给药萘普生（naproxen）是一种环氧化酶抑制剂，可阻断前列腺素的合成，临床多用于治疗蛋白尿和肾小管功能失常。大鼠静脉注射肽键直接连接的萘普生－溶菌酶结合物表明，每摩尔溶菌酶结合2摩尔萘普生并不影响其肾摄取和在溶酶体中的代谢；萘普生－溶菌酶结合物显著增加萘普生的肾靶向效率，肾脏中萘普生的浓度增加了70倍；萘普生－溶菌酶的代谢物在体内可抑制前列腺素合成。

卡托普利的肾靶向给药。卡托普利的肾靶向给药就可能增加其疗效并降低对其他器官的副作用。

通过二硫键将卡托普利和溶菌酶连接可使小鼠肾中卡托普利的浓度增加6倍。游离的卡托普利能迅速被肾清除，故卡托普利结合物给药后浓度增加倍数较萘普生低。

大鼠静脉注射卡托普利－溶菌酶和等剂量卡托普利后，血浆和肾中血管紧张素转换酶（ACE）抑制程度相近，但卡托普利－溶菌酶对ACE活性抑制作用时间更长。卡托普利－溶菌酶并不能明显降低系统血压，而等剂量的卡托普利可明显降低血压。卡托普利（5毫克/千克）可完全阻止血管紧张素Ⅰ引起的血压增加，而等摩尔数量的卡托普利－溶菌酶没有这种作用。

PVD吸收机制不明

国外学者采用自由基聚合反应制备乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物(PVD)，并考察分子量和电荷对PVD在小鼠体内分布的影响。分子量为6~8ku的PVD有很好的肾靶向性，给药剂量80％左右的PVD被肾摄取。电荷对PVD分子体内代谢也有影响，PVD阴离子衍生物从肾中消除速度随负电荷的增加而减慢。他们以SOD为模型药物，制备了SOD－PVD结合物，发现该结合物对Hg鄄Cl2诱导的小鼠急性肾衰竭模型(ARF)有良好的治疗作用。但PVD的吸收机制尚不明确，生物相容性和免疫原性也需要更进一步的研究。

AS－ODN技术特异性高

反义寡核苷酸反义寡核苷酸（AS－ODN）技术是将小分子与靶基因序列互补的寡核苷酸（DNA）导入细胞，与mRNA结合，激活核酶RNaseH，促使mRNA降解，抑制转录过程，从而抑制靶基因的表达。与药物相比，反义寡核苷酸技术有高度的特异性，寡核苷酸分子的设计和合成也较容易。近年来国外有较多关于AS－ODN用于肾病治疗研究的报道。

仍需寻找新靶标

目前，对肾靶向的研究还主要集中在提高药物靶向效率和寻求新的载体上。而对各种载体、AS－ODN和前体药物被肾摄取后的释药规律和病理条件下（肾小球滤过严重减少和蛋白尿）的药代动力学和药效学等相关研究还有待进行。肾靶向的下一个目标是将药物靶向到在肾疾病发展过程中起重要作用的过滤单元——肾小球。

随着对肾脏结构和功能了解的深入和分子病理学、分子药理学的进一步发展以及在此基础上新载体的选用和深入研究，将药物靶向到系膜细胞和介质纤维细胞将为肾脏疾病的临床治疗和研究提供有力的工具和方法。

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