新型口服糖尿病治疗药物安全性有优势——二肽基肽酶-IV抑制剂研究受关注

最近在美国圣地亚哥举行了美国糖尿病学会年会上，关于新一代口服糖尿病治疗药物二肽基肽酶(DPP)-IV抑制剂的报告受到专家的瞩目。这是一类属于非胰岛素药物。专家认为，这类药物一旦获得批准，将会得到广泛的应用，因为现今很多治疗糖尿病的药物都会导致体重增加和水肿等不良反应，而DPP-IV抑制剂则没有。

DPP-IV能够断裂类胰增血糖素样肽-1(GLP-1)，所以抑制该酶后可以导致GLP-1浓度增高，恢复胰岛素生成，降低胰增血糖素浓度。DPP-IV抑制剂的作用类似已经获得批准的另一类新的糖尿病治疗药物肠促胰岛素类似物。第一个获得批准的肠促胰岛素类似物是美国礼来制药公司和Amylin制药公司合作开发的Byetta(合成肠促胰岛素类似物exenatide)，该药已在今年4月份被批准上市。

由于天然GLP-1只能注射使用，且半衰期特别短，而DDP-1抑制剂可以避免这些缺点，因为它是通过提高内源性的胰岛素浓度来发挥作用的。

目前正在研究的DDP-IV抑制剂化合物有瑞士诺华制药公司的vildagliptin和美国默克制药公司的sitagliptin。两者都在争取及早上市。目前II期临床试验结果都比较积极。在此大会上，诺华制药公司和默克制药公司都报告了他们实验药物的II期临床试验结果。

默克制药公司做了关于sitagliptin(MK-0431)的3个降低血糖的临床试验，其中包括12周短期剂量试验、与二甲双胍复方药物试验，共计有1000位以上患者参加了试验。

在剂量试验中，有552位2型糖尿病患者参加。随机使用剂量为：每日25毫克，50毫克，100毫克。病人为轻度和中度高血糖，平均糖化血红蛋白（HbA1C）基础数据为7.7%~7.8%。12周用药后，100毫克组与安慰剂组比较，HbA1C平均降低0.6%。其中基础HbA1C为8.5%~10.0%的病人使用100毫克sitagliptin的降低HbA1C效果达到1.1%。

试验结果表明sitagliptin的耐受性很好，没有体重增加等不良反应发生。

另一个剂量试验有743病人参加，分别随机使用每日两次5毫克、12.5毫克、50毫克剂量的sitagliptin，磺基脲化合物格列吡嗪5毫克到20毫克递加，或者安慰剂。病人的轻度到中度糖尿病病人，基础HbA1C为7.8%~7.9%。结果一日两次50毫克试验组和安慰剂组比较，HbA1C平均下降0.77%，而格列吡嗪组平均下降1%。

在不良反应发生方面，和安慰剂组比较，sitagliptin试验组没有明显体重增加；格列吡嗪组体重增加1.1千克；低血糖的发生几率：sitagliptin试验组为4%，格列吡嗪试验组为17%，安慰剂组为2%。

sitagliptin加二甲双胍复方和二甲双胍对照试验证明，复方效果比单方好，4周试验血糖浓度平均为125毫克/分升对158毫克/分升。sitagliptin的作用达到下降33毫克/分升。

诺华制药公司vildagliptin的II期临床试验有107位，历时52周，使用vild-agliptin加二甲双胍，二甲双胍以及安慰剂进行对照试验。结果，复方试验组最好。试验结果表明该化合物可以改善胰岛B细胞功能。

其他同类产品还有百事美施贵宝公司的saxagliptin，Probiodrug制药公司的P93/01(受让自默克制药公司和OSI制药公司)，都在II期临床试验阶段。在I期临床试验阶段的有Syrrx公司的SYR-619，日本田边制药公司的TA-6666(受让自葛兰素史克制药公司)。瑞士罗氏制药公司和诺和诺德制药公司的化合物都还处于临床前试验阶段。

专家们认为，即使这类化合物的效果不如其他糖尿病治疗药物，但是从安全性考虑，仍然会得到广泛的使用。

新型降糖药SGLT-2抑制剂，是如何把糖从尿中“尿”出去的

糖尿病是一种常见病，属于慢性代谢性疾病，近年来，糖尿病的发病率一直呈上升趋势，临床上以 2-型糖尿病（T2DM）居多，糖尿病及其并发症已成为我国 社会 和家庭的严重经济负担。

目前，治疗T2DM常用的口服降糖药包括：1、促胰岛素分泌剂：其中又分为磺脲类和非磺脲类；2、二甲双胍类；3、α-糖苷酶抑制剂类；4、噻唑烷二酮类；5、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂常用的注射降糖药包括：胰岛素及其类似物、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂等。但降糖药常引起不同程度的不良反应，如低血糖、体重增加、心血管不良事件等。科学家们一直不断地在寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的糖尿病治疗药物，比如口服胰岛素以及胰岛素吸入剂等的研究。

肾脏在维持人体内葡萄糖平衡中发挥了重要作用，血液中的葡萄糖在经过肾小管时会被全部重吸收，正常情况下尿液中几乎不含葡萄糖；但是，当血液中的葡萄糖浓度升高到一定水平时，也就是达到了肾糖域，肾小管的重吸收能力将达到饱和，不能将原尿中过多的葡萄糖重吸收，于是尿中出现葡萄糖，葡萄糖也就随尿液排出体外。

有学者发现：家族性肾性糖尿患者，是由 SGLT-2 和 SLC5A2 两种基因突变导致的肾糖阈下降，促使葡萄糖进入尿液并排出体外，而且引发低血糖等并发症的风险极低。由于有SGLT2缺陷的病人，有大量尿糖排出，则表明SGLT2主要参与了肾葡萄糖重吸收过程。由于葡萄糖不能自由通过细胞膜，这个重吸收过程是由葡萄糖转运蛋白来完成的，其中比较重要的是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）和普通的葡萄糖转运体（GLUT） 。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）共6种，其中分布于肾脏的主要有SGLT1和SGLT2，而SGLT2是低亲和力、高转运力的转运蛋白，在葡萄糖的重吸收过程中其主要作用，它转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1转运其余的10%。因此，在肾 脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但是基本在近曲小管主动转运而重吸收。有SGLT1基因突变的人会出现吸收不良、严重的渗透性腹泻以及脱水，而有SGLT2基因突变的人会出现肾性糖尿。而且2-型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力处于加强状态，尽管血糖水平已经很高了，但肾小管依然强化吸收葡萄糖，使病情进一步恶化。后来经过反复研究和实践，最终研制出钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2 抑制剂）。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂为一类治疗2型糖尿病的新药，其可通过在肾脏近曲小管部位抑制葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，发挥降低血糖的作用，也就是通过小便，把血糖排出体外。SGLT2抑制剂高选择性的作用于肾脏上的钠-葡萄糖协调转运蛋白-2，它的作用机制独立于胰岛β细胞之外，属于非胰岛素依赖性新型口服降糖药物。该类药的耐受性良好，降血糖效果显著且持续时间长；此外，还具有减轻体重、降低血压、保护心脏降低心血管疾病、保护肾脏有效降低蛋白尿，对糖尿病肾病也有治疗作用。

虽然SGLT-2抑制剂有诸多优点，但仍然有其副作用，最主要的副作用就是泌尿、生殖系统的感染，尽管发生率很低，但是在使用过程中仍要多加注意，必须在医生指导下才能使用

【打开希望之门——2型糖尿病治疗的新选择】打开希望之门

生活实例最近我接诊了一位患者，男，36岁，确诊糖尿病2年，口服3种降糖药。检查发现，患者空腹血糖9.5 毫摩/升，餐后血糖15.6毫摩/升，糖化血红蛋白 9.3%，血脂异常；身高172厘米，体重98千克，血压 140/95 毫米汞柱；B超提示有严重脂肪肝。
鉴于该患者已经服用3种降糖药，严重肥胖并有高血压和血脂异常，我让患者停用其中一种降糖药，每晚注射利拉鲁肽，同时服用调节血脂的药。1个月后复查，患者体重降为91千克，血压 130/88毫米汞柱，空腹血糖7.5毫摩/升，餐后血糖12.2毫摩/升，糖化血红蛋白8.0%。
继续使用利拉鲁肽等到3个月后，患者体重进一步降为83.5千克，血压128/84毫米汞柱，空腹血糖 6.7毫摩/升，餐后血糖 9.4毫摩/升，糖化血红蛋白6.8 %，血脂正常。
医生的话
这位患者有严重肥胖、高血糖、血脂异常、轻度高血压，是一位典型的糖尿病合并多种心血管危险因素的患者，尽管已接受3种口服降糖药治疗，但由于重度肥胖，这些降糖药疗效明显“打折”，因此血糖、血脂和血压异常都没有得到有效纠正。改用利拉鲁肽治疗3个月后，患者体重从98千克降至83.5千克，代谢异常指标基本得到纠正，血压也正常了。
糖尿病治疗面临2大问题：低血糖、体重增加
2型糖尿病治疗中，血糖控制达标是关键。但在降血糖的同时，常常会伴有低血糖的发生。而低血糖带来的后果可导致患者严重不适甚至有濒死感觉，更有甚者可直接致残致死。因此，医生和患者都有恐惧低血糖的心理，以致临床上血糖治疗的达标率低。
2型糖尿病患者中肥胖者居多，另外，在降糖治疗过程中也会出现体重增加，这在接受胰岛素治疗的患者表现得更为充分。肥胖是心血管疾病的危险因素，可以诱发多种心血管疾病。而且，严重肥胖的患者降糖治疗效果差。如果用胰岛素治疗，肥胖患者的胰岛素剂量明显大于体重正常的患者。
由此可见，低血糖和体重增加是影响血糖控制达标的两个绊脚石，困扰着临床医生和糖尿病患者，使糖尿病的控制难上加难。
利拉鲁肽：理想的降糖药物
人类在抗击糖尿病的过程中，始终在寻找理想的降糖药物——既能控制高血糖，又不至于引起低血糖；既能降低血糖又不增加体重，同时还能改善血脂、降低血压；既能改善胰岛B细胞功能，促进分泌胰岛素，又能减轻胰岛素抵抗。目前，有没有这种理想的药物呢？现在我们可以说：有！这种药物已经出现并正开始在临床上应用，这就是GLP-1（胰高糖素样肽-1）受体激动剂和DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂。
胰高糖素样肽-1由人的肠道分泌，具有以上多重积极生理作用，从各方面解决了2型糖尿病治疗中的关键问题。因此，研发GLP-1类药物具有重要的临床价值。诺和力——利拉鲁肽正是在这种热烈的期盼中诞生，2011年在中国正式上市。诺和力是第一个也是目前唯一的人GLP-1类似物，与天然的人GLP-1有97%的同源性，以葡萄糖浓度依赖的方式降低高血糖，同时避免了血糖过低，还显示了改善B细胞功能、降低体重、降低收缩压等多方面的疗效。动物实验研究证实，利拉鲁肽能有效保护B细胞，促进B细胞增殖，增加B细胞的数量，延缓B细胞凋亡，从根本上延缓2型糖尿病的进展。而且，该药使用非常方便，每天一次注射，无需调整剂量。我们有理由相信，这类药物的出现，使糖尿病专科医生有了更有力更安全的抗击糖尿病的利器，来打开治疗2型糖尿病的希望之门。
那么，哪些患者可以使用这类药物呢？建议2型糖尿病患者在一种口服药物失效后可以考虑开始使用，以尽早保护B细胞，取得显著持久的获益。合并血脂异常、高血压和肥胖的糖尿病患者应用这类药物的效果更为明显。

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