鼻腔给药系统研究新动向

作为全身起效的鼻腔给药系统近年来得到了很大的发展，剂型多样化，技术含量高。研究较多的有气雾剂、粉剂、凝胶剂、乳剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体等。近年来上市产品数量也大为增加，有舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan）、麦角胺（ergotamine）、布托啡诺（butorphanol）、雌二醇（estradiol）、去氨加压素（desmopressin）、布舍瑞林（buserelin）和降钙素（calxitonin）等。

三大因素影响药物吸收

鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。尤其适用于除注射外其他途径给药困难而又需发挥全身作用的药物，如口服难以吸收的极性药物、在胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的药物和蛋白及多肽类药物等。了解影响药物吸收的各种因素对于鼻腔给药系统的设计非常重要，其影响因素可大体上分为三类：鼻腔的生理条件、药物剂型、给药装置。

鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态、环境因素、鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物剂型因素包括，制剂中活性成分的理化性质、黏膜的刺激性、渗透率、黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型等；给药装置因素包括，液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用药后药物从鼻腔的流失等。

多种途径提高生物利用度

为提高鼻黏膜的吸收率，针对影响药物吸收的各种因素，国内外研究了多种促吸收途径，通过加入吸收促进剂、改变给药剂型、改变药物结构和加入肽酶和蛋白酶抑制剂等，均可提高鼻黏膜给药的生物利用度。其中，前两种方法最为常用。各种促吸收方法可多种合用，以达到最佳效果。

加入吸收促进剂。表面活性剂、胆酸盐、脂肪酸和大多数磷脂均可改变细胞磷脂的双分子层结构，滤去蛋白，破坏黏膜外层，从而提高药物的细胞转运。使用这类吸收促进剂，药物的生物利用度和黏膜的破坏之间直接相关。相比之下，那些可以使细胞间通道打开的吸收促进剂，如壳聚糖、一些β-环糊精和磷脂等对于黏膜的破坏就弱得多。但值得注意的是，吸收促进剂可在不同程度上对鼻黏膜产生损伤或刺激作用。

近年来，多糖类材料壳聚糖作为鼻腔给药的吸收促进剂受到了越来越多的关注。大量动物实验和人体试验结果显示，壳聚糖对鼻黏膜无毒、无刺激性。同时，近年人们对环糊精作为鼻吸收促进剂也表现出极大的兴趣。这些环糊精是含有6～8个葡萄糖单元的环状低聚糖，可与脂溶性药物形成包含物，以增加它们的水溶性，而且环糊精可直接作用于上皮细胞，从而可增加水溶性药物如肽类和蛋白质对黏膜的通透性。

改变给药剂型。鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题。除了选择低毒、高效的吸收促进剂外，通过改变剂型以延长药物在鼻黏膜的滞留时间，增加药物的吸收效果，也是提高肽类和蛋白类药物鼻黏膜吸收的新途径。根据药物不同的理化性质选用合理的剂型，可以有效地提高生物利用度。

新趋势引领研发潮流

用于突发疾病和替代某些注射剂发挥全身作用。由于鼻腔给药可以经由鼻黏膜快速吸收入血，达到体循环，因而可以用于一些突发状况和救急，如勃起功能障碍、睡眠导入、急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内膜易位等。治疗这些疾病的新药多为蛋白及多肽类药物，通常只能注射给药才能吸收，鼻腔给药成为这类药物新的给药途径。

用作疫苗。鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。一些注射用疫苗并非都能达到100％的免疫效果，如鼠疫疫苗。还有一些疾病，如破伤风和白喉在全球引起的死亡率很高，目前批准的这类类毒素疫苗需用注射器进行注射，患者的依从性低。为了方便人们独立使用，提高疫苗的覆盖率和有效率，寻求注射以外的免疫途径是当前疫苗的研究热点。现已对破伤风和白喉经鼻给药疫苗进行了大量的研究，经常使用的促渗透剂有环糊精、胆盐、表面活性剂和阳离子聚合物等，剂型多为微球和脂质体。动物实验结果显示，这类鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈现出良好的效果。

随着对黏膜给药发挥局部作用或全身作用研究的深入，科学家们发现，在黏膜给药发挥局部或全身作用的同时，药物往往能够激发自身免疫系统，产生自体免疫，对药物效力起到加强的作用。黏膜作为身体的一种特殊屏障，它的表面除了有丰富的毛细血管网外，还有丰富的淋巴管网，它对外来物质有一定的识别功能，并能产生相应的自体免疫反应。蛋白及多肽类药物作为免疫抗原，可激发黏膜免疫反应，对于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且还可起到局部黏膜免疫作用，从而能更有效地预防那些经黏膜感染的疾病。如现已上市的流感疫苗，就是通过鼻黏膜给药从而直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流感的。

发挥中枢神经系统作用。目前有一种看法认为，药物可以经鼻腔直接到达大脑，所以一些在中枢神经系统发挥作用的药物经鼻黏膜给药后，起效快，疗效确切。有人认为，吸入可卡因之所以能很快地产生安乐感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能够从鼻腔直达中枢神经系统，并且有选择性地分布在大脑特定区域。动物实验显示，经鼻吸入可卡因后，在最初的时间段，其在大脑内的浓度高于静脉注射的浓度。其他多种药物研究结果与此类似，药物经鼻给药后在大脑特定靶部位的浓度高于其他给药途径的浓度。然而，值得强调的是，出现在脑组织部位的药量小于鼻腔给药总量的1%。目前研发关键在于，如何提高药物达到中枢神经系统的比例。鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔的发展前景。

总之，鼻腔给药系统有着巨大的开发潜能。其起效迅速、疗效显著、患者依从性高，被认为是替代注射给药最可行的途径。鼻黏膜在解剖生理上与脑部的独特联系，又为脑内递药提供了新的途径。我们期待着，在不久的将来会有更多的鼻腔给药产品面市。

药剂学重点总结(十四)

第14章 靶向制剂
一、靶向制剂的概念与分类
1、靶向制剂的概念： 亦称靶向给药系统（targeting drug delivery system,tdds），是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。
1）成功的靶向制剂应具备四个要素： ① 定位： ② 浓集：③ 控释： ④ 无毒可生物降解。
2） 靶向制剂的特点： ① 可以提高药效： ② 降低毒性： ③ 可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。
3）、 按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：
（1） 第一类是可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂。
（2） 第二类是可以到达特定靶细胞的靶向制剂。
（3） 第三类是可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。
目前通常的分类方法：
被动靶向制剂： 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细
胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。
.主动靶向制剂： 一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向
地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。
物理化学靶向制剂： 是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效
的靶向制剂。
磁性微球制剂： 载药微粒中加入磁性材料制成。
热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。
ph敏感靶向制剂： 使用对ph敏感的载体材料制备，使其在体内特定ph的靶区释
放药物。
栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。
　
二、 被动靶向制剂
1、 脂质体 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊脂质体为类脂小球或液晶微囊。
1）.脂质体的组成与结构：
（1） 脂质体的组成： 是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。
.（2）脂质体的两个重要理化性质
相变温度： 由“胶晶”态变为“液晶”态，在相变温度时，膜的流动性增加，被
包裹在脂质体内的药物具有最大的释放速率。
荷电性： 含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电：不含离子的
脂质体显电中性。脂质体的表面荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。
（3）脂质体的特点：
① 靶向性： 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物二吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。
② 靶向性： 将药物包封成脂质体后，可使药物在体内缓慢释放。
③ 组织相容性与细胞亲和性： 脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。④ 降低药物毒性： 脂质体注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，可明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。
提高药物稳定性： 脂质体双层膜的保护可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性及口
服吸收的效果。
（4）制备脂质体的材料
① 磷脂类： 天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。
② 胆固醇： 胆固醇具有调节膜流动性的作用。
（5）.脂质体的制备方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超声波分散法 ④ 逆相蒸发法 ⑤ 冷冻干燥法。
（6） 脂质体的作用机制和给药途径
① 脂质体与细胞的相互作用： 作用过程可分为吸附、脂交换、 内吞、融合四个阶段。
② 给药途径 脂质体适用于多种给药途径： 静脉注射： 肌内与皮下注射： 口服给药：眼部给药： 肺部给药： 经皮给药： 鼻腔给药：
2、 靶向乳剂
1）、 乳剂的靶向性特点： 对淋巴系统有较好的亲和性。油状或亲脂性药物制成o/w型乳剂静注后，药物可在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。水溶性药物制w/o型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、浓集于淋巴系统。

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