NSCLC术后辅助化疗研究缓慢前行(K药对于NSCLC临床研究梳理)

首都医科大学肺癌诊疗中心主任、北京宣武医院胸外科主任支修益教授是我国在肺癌，特别是在中晚期肺癌和高龄肺癌患者的外科手术治疗、非小细胞肺癌（NSCLC）手术前后多学科综合治疗领域中颇有造诣的青年学者。在本次论坛中，他将近两年有代表性的几项非小细胞肺癌辅助化疗和新辅助化疗研究进行了总结。

传统的辅助化疗疗效仍需验证

对于NSCLC术后辅助化疗的疗效，临床上一直存在着不同的看法。支修益教授说，1995年，《不列颠医学杂志》上刊登的一篇荟萃分析文章提出，相对于单纯手术，以铂类为基础的术后辅助化疗，可以使Ⅰ~Ⅲa期可手术NSCLC患者的死亡风险减少13%，生存率上升5%。但遗憾的是其统计学差异并不明显。为了验证这一结果，2003年，国外学者完成了有关NSCLC术后辅助化疗的IALT和ALPI多中心临床试验。

IALT即国际NSCLC辅助治疗试验。该研究将1867名NSCLC患者（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）随机分入单纯手术组和手术+辅助化疗组。辅助化疗组应用的药物以顺铂为基础，其中，56.5%的患者应用顺铂+VM26（鬼臼类抗肿瘤药），26.8%的患者应用顺铂+诺维本（长春瑞宾），5.8%的患者应用顺铂+长春地辛，11%的患者应用顺铂+长春花碱。结果发现，辅助化疗组的5年生存率（44.5%）较单纯手术组的5年生存率（40.4%）高4.1%。

ALPI即意大利肺癌辅助治疗项目，这项研究共有1209名患者入组，有1088名患者的资料可供评价。研究者将上述患者随机分入手术+辅助化疗组和单纯手术组，辅助化疗组使用的药物方案为当时标准的MVP(丝裂霉素、长春地辛、顺铂)方案。研究结果表明，虽然辅助治疗组的疗效有提高趋势，但在患者总生存率和无疾病进展生存率上，两组之间的差异没有统计学意义。此外，辅助化疗组只有56%的患者在药物剂量上能达到治疗要求，说明MVP方案的耐受性欠佳。

支修益教授指出，ALPI和IALT的结果虽然显示，术后的传统辅助化疗在延长患者生存期上有一些作用，但是如此少的收益提醒人们在对其下肯定有益的结论时仍需慎重。

新的术后辅助化疗方案有针对性

那么，是不是NSCLC术后辅助化疗的意义可以被忽略？支修益教授下面总结的研究结果，并不如此悲观。他说，2004年有三组最具有影响的有关NSCLC术后新的辅助化疗方案的多中心研究资料显示，术后新的辅助化疗方案（第3代新化疗药联合铂类制剂），能明显延长NSCLC术后远期生存率。

美国开展的一项研究（CALGB9633），将344例Ⅰb期NSCLC完全切除术后患者随机分为泰素（紫杉醇）+卡铂辅助化疗组（n=173例）和观察组（n=171例）。研究结果表明，辅助化疗组5年生存率（71%）较观察组5年生存率（59%）提高12%，且耐受性好。其结论是：以泰素+卡铂进行术后辅助化疗，可以显著延长Ⅰb期NSCLC患者的生存率。

加拿大的一项研究（JBR.10）进一步明确了诺维本和铂类联合辅助化疗的有效性。该研究由加拿大国立癌症中心主持进行，入组患者为Ⅰb期或除了T3N0以外的Ⅱ期患者。研究者根据患者的淋巴转移和有无ras基因突变分层的情况，让患者随机接受4个周期的诺维本和顺铂化疗（n=243）或单纯手术治疗（n=239）。研究结果显示，在5年无复发生存率和5年总生存率方面，化疗组较手术组分别提高了13%和15%。

2005年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布了一组随访长达70个月的840例Ib、Ⅱ和Ⅲa期非小细胞辅助化疗研究（ANITA研究）资料：407例诺维本+顺铂化疗（NP方案）组较对照组（433例）的5年生存率和7年生存率分别高出8.6%和8.4%。进一步的分析显示，诺维本+顺铂方案对于Ⅱ、Ⅲa期NSCLC术后辅助化疗有明显效果，而对于Ib期NSCLC术后辅助化疗没有帮助。

术后辅助化疗研究路漫漫

针对临床对NSCLC术后辅助化疗所存在的争议，支修益教授认为今后的有关研究应着重解决以下问题：到底是哪些NSCLC患者能够从术后辅助化疗中受益？是Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期，还是Ⅲa期NSCLC？到底选择哪种药物组合方案最能使患者受益？今后如何更合理地设计和组织多中心NSCLC术后辅助化疗临床研究方案？如何改善临床设计使患者更加受益？

支修益教授根据其临床经验提出，胸外科医生应该在今后的多中心NSCLC术后辅助化疗临床研究工作中发挥更多的作用！在进行相关的研究前，应充分利用PET—CT扫描、电视纵隔镜和前哨淋巴结活检等手术技术对患者进行准确的临床分期，术中必须规范地清扫患者的肺门和纵隔淋巴结，使入组的临床病例具有可比性。

K药对于NSCLC临床研究梳理

KEYNOTE-001

1.Pembrolizumabfor the treatment of non-small-cell lung cancer

2015年4月19日发表于新英格兰杂志。

对于495名患者，给药方式：at a dose of either 2 mg or 10 mg per kilogram of body weight every 3 weeks or 10 mg per kilogram every 2 weeks。分配到训练组（182 名患者）或验证组（313 名患者）。

纳入标准：患有 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 ，ECOG评分为 1 或更低（5分制，数字越高越严重）

主要指标：主要目标是评估 安全性、副作用和抗肿瘤活性 。

主要结果：常见副作用是疲劳、瘙痒和食欲下降，根据剂量或时间表没有明显差异。在所有患者中，客观缓解率为19.4%，中位缓解持续时间为12.5个月。

结论：Pembrolizumab 具有可接受的副作用，并在晚期非小细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性。至少 50% 的肿瘤细胞中的 PD-L1 表达与派姆单抗的疗效提高相关

2.Five-Year? Overall Survival for Patients With Advanced Non ?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab Results From thePhase I KEYNOTE-001 Study

2019年4月19日发表于JCO

对550名患者，给药方式：intravenous pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks or 10 mg/kg every 2 or 3 weeks。

纳入标准：同上

主要疗效终点是 客观反应率 。 总生存期（OS）和反应持续时间是次要终点。

主要结果：初治患者的 5 年 OS 估计为 23.2%，先前接受过治疗的患者为 15.5%。 在 PD-L1 肿瘤比例评分为 50% 或更高的患者中，初治和既往治疗患者的 5 年 OS 分别为 29.6% 和 25.0%。

结论：Pembrolizumab 单药治疗为初治或既往治疗的晚期 NSCLC 患者提供了持久的抗肿瘤活性和较高的 5 年 OS 率。 值得注意的是，PD-L1 肿瘤比例评分为 50% 或更高的患者的 5 年 OS 率超过 25%。 Pembrolizumab 具有可耐受的长期安全性，几乎没有迟发性或新毒性的证据。

KEYNOTE-010

3.Pembrolizumabversus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advancednon-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010) a randomised controlled trial

2015年12月19日发表于Lancet

1034名患者，分组：receivepembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg, or docetaxel 75 mg/m? every 3weeks

纳入标准： 先前治疗过的非小细胞肺癌患者，在至少 1% 的肿瘤细胞上表达PD-L1

主要终点：是总人口（即肿瘤比例评分为 1% 或更高）和肿瘤比例评分为 50% 或更高的患者的 OS 。 次要终点是 安全性、反应率和反应持续时间

主要结果：在总人群中，pembrolizumab 2 mg/kg 的中位总生存期为 10·4 个月，pembrolizumab 10 mg/kg 组为 12·7 个月，多西他赛组为 8·5 个月，1 年总生存率为 43·2% vs 52·3% vs 34·6%。与多西他赛相比，派姆单抗 2 mg/kg 的总生存期显着延长

结论：Pembrolizumab 可延长总生存期，并在先前接受过治疗的 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌患者中具有良好的风险收益比。 这些数据确立了派姆单抗作为该人群的新治疗选择，并验证了 PD-L1 选择的使用

4.FiveYear Survival Update From KEYNOTE-010 Pembrolizumab Versus Docetaxel forPreviously Treated, Programmed Death-Ligand 1–Positive Advanced NSCLC

2021年5月11日发表于Journal of Thoracic Oncology

1034名受试者，pembrolizumab2 mg/kg or 10 mg/kg once every 3 weeks or docetaxel 75 mg/m2 once every 3 weeksfor up to 35 cycles

纳入标准：年龄大于或等于 18 岁，组织学或细胞学证实为 IIIB/IV 期 NSCLC ，每个 RECIST 1.1 版有 1 个或更多可测量病灶， PD-L1 TPS ≥1% ，ECOG 体能状态为 0 或 1，2 个或更多周期的铂类化疗后疾病进展。

主要终点： OS （从随机化到全因死亡的时间）和 无进展生存期 ；次要终点为 安全性和总体反应率 (ORR)。

主要结果： 对于 PD-L1 TPS 50% 的患者和 PD-L1 TPS 1% 的患者，OS 的风险比（95% 置信区间）为0.55（0.44-0.69）和 0.70（0.61-0.80）。PD-L1 TPS 50% 和 PD-L1 TPS 1% 患者的 5 年 OS 率分别为 25.0% 和8.2% 和 15.6% 和 6.5%。

结论：与多西紫杉醇相比，帕博利珠单抗在先前治疗的 PD-L1 TPS 分别为 50% 和 1% 的晚期 NSCLC 患者中继续提供长期益处。我们的研究结果证实了派姆单抗作为二线或后续治疗的标准治疗

KEYNOTE-024

5.Pembrolizumabversus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer

2016年11月10日发表于新英格兰

305名受试者，receiveeither pembrolizumab (at a fixed dose of 200 mg every 3 weeks) or theinvestigator’s choice of platinum-based chemotherapy

纳入标准：组织学或细胞学上确认的 IV期NSCLC ，没有敏感性EGFR突变或ALK易位，则没有接受过转移性疾病的全身治疗， PD-L1肿瘤比例评分为50％ 或更大

主要终点： 无进展生存期 ，通过盲法、独立的中央放射学审查进行评估。 次要终点是总生存期、客观缓解率和安全性

主要结果：帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为 10.3 个月（95% 置信区间 [CI]，6.7 至未达到），而化疗组为 6.0 个月（95% CI，4.2 至6.2）（疾病进展或死亡的风险比） , 0.50； 95% CI，0.37 至 0.68；P<0.001 )。

结论：在晚期 NSCLC 和至少50% 的肿瘤细胞上表达 PD-L1 的患者中，与以铂类为基础的化疗相比，派姆单抗与显着更长的无进展生存期和总生存期以及更少的不良事件相关。

6.UpdatedAnalysis of KEYNOTE-024 Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy forAdvanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% orGreater

2018年11月1日发表于JCO

305名受试者，pembrolizumab200 mg every 3 weeks (for up to 2 years) or investigator’s choice ofplatinum-based chemotherapy (four to six cycles).

纳入标准：成年患者患有未经治疗的IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS为 50% 或更高 ，ECOG 评分为 1 或更低

主要终点： 无进展生存期 ； OS 是一个重要的关键次要终点

主要结果：派姆单抗组的中位 OS 为30.0 个月（95% CI，18.3 个月至未达到），化疗组为 14.2 个月（95% CI，9.8 至 19.0 个月）（风险比，0.63；95%

CI，0.47 至 0.86）

结论：随着长期随访，尽管从对照组交叉到 pembrolizumab 作为后续治疗，一线 pembrolizumab 单药治疗继续证明对先前未经治疗的晚期 NSCLC 患者的 OS 益处优于化疗，但没有 EGFR/ALK 异常

7.Long-Term? Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1 ?Positive, Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study

2020年1月14日发表于JCO

690名受试者：received upto 35 cycles/2 years of pembrolizumab 2 mg/kg (n = 344) or 10 mg/kg (n = 346)every 3 weeks, and 343 received docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks

主要终点： OS （从随机化到全因死亡的时间）和 无进展生存期 ；次要终点：安全性。

主要结果：与多西他赛相比，派姆单抗在 PD-L1 TPS ≥ 50% 和 1% 组中继续改善 OS（风险比[HR]，0.53；95% CI，0.42 至 0.66；P，0.00001；HR，0.69； 95 % CI，0.60 至 0.80；P 分别为 0.00001 ）

结论：pembrolizumab提供了与多西他赛的长期OS益处，具有可管理的安全性，接受2年治疗的患者的耐用反应以及通过第二道菜治疗的疾病控制，进一步支持了Pembrolizumab先前治疗的PD-L1 – pd-l1-表达晚期NSCLC

8.Five-Year? Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50% （KEYNOTE-024）

2021年3月18日发表于JCO

305名受试者，pembrolizumab(200 mg once every 3 weeks for up to 35 cycles) or platinum-based chemotherapy

纳入标准：既往未经治疗的IV 期 NSCLC，PD-L1

TPS 至少为 50%，ECOG评分为 0 或 1，预期寿命至少为 3 个月

主要终点： 无进展生存期 ； OS 是次要终点。

主要结果：派姆单抗的中位 OS 为26.3 个月（95% CI，18.3 至 40.4），化疗为 13.4 个月（9.4-18.3）（风险比， 0.62；95% CI，0.48 至 0.81 ）。

结论：对于 PD-L1 肿瘤比例评分至少为 50% 的转移性 NSCLC 的一线治疗，派姆单抗与化疗相比提供了持久、具有临床意义的长期 OS 益处

9.First-linepembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancerKEYNOTE-024 Japan subset

2021年9月6日发表于Cancer Science

40名受试者pembrolizumab200 mg every 3 weeks (35 cycles) or platinum-based chemotherapy (four to sixcycles).

纳入标准：没有 EGFR/ALK 改变和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分在日本招募的患者中，有50% 或更高的PD-L1

主要终点： 无进展生存期 ；次要终点包括总生存期和安全性

主要结果：无进展生存风险比 (HR) 为 0.25（95% 置信区间 [CI]，0.10-0.64；单边，名义 P = .001）。总生存期的 HR（数据截止日期，2019 年 2 月 15 日）为 0.39（95% CI，0.17-0.91；单侧，名义 P = .012）。

结论：与 KEYNOTE-024 的总体结果一致，一线 pembrolizumab 在没有 EGFR/ALK 改变和 PD-L1 肿瘤比例的日本转移性非小细胞肺癌患者中改善了无进展生存期和总生存期，与化疗相比具有可控的安全性50% 或更高的分数

KEYNOTE-189

10.Pembrolizumabplus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer

2018年4月16日发表于新英格兰

616名受试者，receivepemetrexed and a platinum-based drug + either 200 mg of pembrolizumab orplacebo every 3 weeks for 4 cycles, followed by pembrolizumab or placebo for upto a total of 35 cycles plus pemetrexed maintenance therapy.

纳入标准： 转移性非鳞状 NSCLC患者，这些患者既往未接受过针对转移性疾病的治疗，且没有敏感EGFR 或ALK 突变

主要终点： 总生存期和无进展生存期 。次要终点是反应率、反应持续时间和安全性。

主要结果：帕博利珠单抗联合组的 12 个月总生存率估计为 69.2%（95% 置信区间 [CI]，64.1 至 73.8）与 49.4%（95% CI，42.1 至 56.2）安慰剂组合组（死亡风险比， 0.49；95% CI，0.38 至 0.64；P<0.001 ）；帕博利珠单抗联合组的中位无进展生存期为 8.8 个月（95% CI，7.6 至 9.2），安慰剂联合组为 4.9 个月（95% CI，4.7 至 5.5）（疾病进展或死亡的风险比， 0.52；95% CI，0.43 至 0.64；P<0.001 ）

结论：在既往未经治疗且无 EGFR 或ALK 突变的转移性非鳞状 NSCLC 患者中，在培美曲塞和铂类药物的标准化疗中加入派姆单抗比单独化疗显着延长了总生存期和无进展生存期。

11.UpdatedAnalysis From KEYNOTE-189 Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinumfor Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer

2020年2月4日发表于JCO

616名受试者，receivepemetrexed and platinum plus pembrolizumab (n = 410) or placebo (n = 206) every3 weeks for 4 cycles, then pemetrexed maintenance plus pembrolizumab or placebofor up to a total of 35 cycles.

纳入标准：患者既往未经治疗，经病理证实为 转移性非鳞状nsclc ，无敏感 EGFR/ALK 改变，ECOG评分为0/1

双重主要终点： OS 和 PFS ；次要终点是ORR、反应持续时间 (DOR) 和安全性。

主要结果：派姆单抗联合治疗组更新后的中位（95% CI）OS 为 22.0（19.5 至 25.2）个月，而对照组为 10.7（8.7至 13.6）个月（风险比 [HR]， 0.56；95% CI，0.45 至 0.70 ]）。中位 (95% CI) PFS 分别为9.0（8.1 至 9.9）个月和 4.9（4.7 至 5.5）个月（ HR，0.48；95% CI，0.40 至 0.58 ）

结论：无论 PD-L1 表达或肝/脑转移如何，一线派姆单抗加培美曲塞铂继续显着改善转移性非鳞状 NSCLC 的 OS 和 PFS，具有可控的安全性和耐受性。

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KEYNOTE-407

12.Pembrolizumabplus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer

2018年9月25日发表于新英格兰

559名受试者，receive 200mg of pembrolizumab or saline placebo for up to 35 cycles; all the patientsalso received carboplatin and either paclitaxel or nanoparticle albumin-bound[nab]–paclitaxel for the first 4 cycles.

纳入标准：18 岁或以上，病理证实为IV 期鳞状 NSCLC ，既往未接受过全身治疗。

主要终点： 总生存期和无进展生存期 。次要终点是反应率和反应持续时间

主要结果：帕博利珠单抗联合组的中位总生存期为 15.9 个月（95% 置信区间 [CI]，13.2 至未达到），安慰剂联合组为 11.3 个月（95% CI，9.5 至 14.8）（死亡风险比， 0.64；95% CI，0.49 至 0.85；P<0.001 ）。帕博利珠单抗联合组的中位无进展生存期为 6.4 个月（95% CI，6.2 至 8.3），安慰剂联合组为 4.8 个月（95% CI，4.3 至 5.7）（疾病进展或死亡的风险比， 0.56；95% CI，0.45 至 0.70；P<0.001 ）

结论：在既往未经治疗的转移性鳞状 NSCLC 患者中，在卡铂加紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇化疗的基础上加用派姆单抗比单独化疗显着延长了总生存期和无进展生存期。

13.ARandomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy inPatients With Metastatic Squamous NSCLC Protocol-Specified Final Analysis ofKEYNOTE-407

2020年6月16日发表于Journal of Thoracic Oncology

779名受试者，randomizedto chemotherapy plus either pembrolizumab (n ? 278) or placebo (n ? 281).thosewho still receiving placebo could cross over to pembrolizumab monotherapy atthe time of confirmed progressive disease.

纳入标准：年龄在 18 岁及以上，经组织学或细胞学证实诊断为 IV 期鳞状 NSCLC ，根据RECIST 1.110 版可测量疾病，既往未接受过转移性 NSCLC 的全身治疗，已提供肿瘤组织用于确定 PD-L1 状态，预期寿命至少为 3 个月

主要终点： OS 和 PFS 。 次要终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

主要结果： 派姆单抗加化疗在 OS 方面继续表现出比安慰剂加化疗具有临床意义的改善 （中位数，17.1 个月 [95% 置信区间 (CI)：14.4?19.9] 对 11.6 个月 [95%

CI: 10.1?13.7]；风险比 [HR], 0.71 [95% CI: 0.58?0.88] ）和 PFS（中位数，8.0个月 [95% CI: 6.3?8.4] 对 5.1 个月 [95% CI：4.3-6.0]； HR，0.57 [95% CI：0.47-0.69] ）。

结论：帕博利珠单抗联合化疗继续显着改善转移性鳞状 NSCLC 患者的 OS 和 PFS。 PFS-2 结果支持将派姆单抗加化疗作为转移性鳞状 NSCLC 患者的标准一线治疗

谁了解抗肺癌药物特罗凯

我公公2007年11月发现肺癌晚期，当时确实很严重了，2008年1月开始吃特罗凯，一直到现在还是稳定了，我们一个同事的爸爸84岁了，他吃了这个药也稳定了，但是这个药也还是因人而异，药确实比较贵，我们这里是660一粒，我们专门在网上退别人没用完的药大概是300-340一粒，还是减轻了一些压力。

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