新法合成头孢他定重要中间体

近日，山东泰山医学院的科研人员利用新的合成路线，使头孢他定中间体α-溴代异丁酸叔丁酯的生产收率获得明显提高。在这些新的工艺设计中，科研人员将溴代－酰基化－酯化工艺方法进行了改进，提出了酰基化－酯化－溴代的工艺方法：即首先利用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到α-溴代异丁酸叔丁酯。

头孢他定又名头孢羟甲噻肟，为第三代头孢菌素类抗生素。该药对大肠埃菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等具有高度抗菌活性，对硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等亦有良好的抗菌作用，对于细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，故其对上述革兰氏阴性杆菌中的多重耐药菌株仍具有抗菌活性；肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌对该类抗生素高度敏感，但其对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药；此类药物对消化球菌和消化链球菌等厌氧菌也具有一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌作用较差。

该类药物主要用于敏感性革兰氏阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等；对于由多种耐药革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致的中枢神经系统感染尤为适用。是临床上用量较大的一类抗生素。

α-溴代异丁酸叔丁酯是生产头孢他定的重要中间体之一。传统工业生产合成方法是先通过异丁酸和溴反应得到α-溴代异丁酸（溴代），再经酰化得到α-溴代异丁酰氯（酰基化），最后在有机碱吡啶的催化下和经过叔丁醇反应，得到α-溴代异丁酸叔丁酯（酯化）。这种方法的主要缺点是最后一步酯化反应收率较低，大约为60％左右；同时吡啶具有异臭的味道，且不容易完全回收，对环境污染严重，从而影响了α-溴代异丁酸叔丁酯的应用。上海化学试剂研究所的科研人员曾改用三乙胺代替吡啶做催化剂使酯化反应的收率达到85％，但并未解决环境污染问题。

为了克服现有工艺方法的缺点，该医学院的研究人员在实验中首先将氯化亚砜与异丁酸搅拌混合在一起持续反应1.5小时，并维持恒温80℃的反应条件，接着常压蒸馏，在90℃～92℃温度下收集馏分即得到异丁酰氯，收率为86.8％；随后研究人员又将叔丁醇和三聚磷酸钠、氯仿混合，在磁力搅拌下常温加入异丁酰氯，并加热回流反应2.5小时，冷却至室温抽滤，将固体以少量氯仿洗涤3次，滤液与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌，取下层液体，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得粗产品，再将粗产品在100℃~102℃蒸馏并收集馏分，得异丁酸叔丁酯，收率88.1%；最后研究人员在回流条件下将单质溴滴加到异丁酸叔丁酯中，30分钟加完，加完后继续保持回流反应2.5小时，溶液完全褪色后减压蒸馏，在82℃～84℃/1千帕条件下收集馏分，所得无色透明液体即为最终产品，总收率为81.2%。

这种新的工艺路线优化了各步反应的反应条件，减小了溴的用量，并利用无机碱三聚磷酸钠代替味臭的吡啶作为酯化反应的催化剂和酸的吸收剂，使酯化反应的收率达到88.1%，同时也大大改善了操作环境。各步反应的产物都通过红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析等3种方法进行了确认，所制得的α-溴代异丁酸叔丁酯与已有标准产品结构相符。

本合成工艺先酯化、后溴代且溴代反应时应用单质溴，使废水处理大为方便，减少了三废污染；而未充分反应的异丁酸叔丁酯可以循环使用，以三乙胺等有机碱作为酯化反应的催化剂和吸收剂降低了生产成本，有较大的经济效益和社会效益，值得进一步进行工业化放大开发。

注射用头孢他啶简介

目录1拼音2英文参考3注射用头孢他啶药典标准 3.1品名 3.1.1中文名3.1.2汉语拼音3.1.3英文名 3.2来源（名称）、含量（效价）3.3性状3.4鉴别3.5检查 3.5.1酸堿度3.5.2溶液的澄清度与颜色3.5.3有关物质3.5.4吡啶3.5.5头孢他啶聚合物3.5.6干燥失重3.5.7含量均匀度3.5.8不溶性微粒3.5.9细菌内毒素3.5.10无菌 3.6含量测定 3.6.1头孢他啶3.6.2碳酸钠3.6.3精氨酸 3.6.3.1色谱条件与系统适用性试验3.6.3.2测定法3.7类别3.8规格3.9贮藏3.10版本 4参考资料附：*注射用头孢他啶药品说明书 1拼音 zhù shè yòng tóu bāo tā dìng

2英文参考 Ceftazidime for Injection

3注射用头孢他啶药典标准

3.1品名

3.1.2汉语拼音 Zhusheyong Toubaotading

3.1.3英文名 Ceftazidime for Injection

3.2来源（名称）、含量（效价）

3.3性状

3.4鉴别

（2）取本品适量，加稀酸，即泡沸，发生二氧化碳，导入氢氧化钙试液中，即生成白色沉淀。

（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（2010年版药典二部附录Ⅲ）。

（4）取本品约25mg，加水2.0ml使溶解，加茚三酮约10mg，加热，溶液显蓝紫色。

以碳酸钠做助溶剂的制剂，选做（1）、（2）、（3）项，以精氨酸做助溶剂的制剂，选做（1）、（4）项。

3.5检查

3.5.2溶液的澄清度与颜色 取本品5瓶，按标示量分别加水制成每1ml中含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（2010年版药典二部附录Ⅸ B）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较，均不得更深。

3.5.3有关物质 取本品，按标示量加流动相A流动相B（7:93）溶解并稀释成每1ml中约含头孢他啶1mg的溶液[1]，照头孢他啶项下的方法测定，应符合规定。

3.5.4吡啶 取本品，按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中含头孢他啶6mg的溶液，照头孢他啶项下的方法测定，含吡啶的量不得过头孢他啶量的0.4%。

3.5.5头孢他啶聚合物 取本品，按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中含头孢他啶20mg的溶液，照头孢他啶项下的方法测定，含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得过头孢他啶量的1.0%。

3.5.6干燥失重 取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过12.5%（精氨酸），减失重量不得过13.5%（碳酸钠）（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

3.5.7含量均匀度 以含量测定项下测得的每瓶头孢他啶含量计算，应符合规定（2010年版药典二部附录Ⅹ E）。

3.5.8不溶性微粒 取本品，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含0.1g的溶液[1]，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ C），标示量为1.0g以下的折算为每1.0g样品中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒；标示量为1.0g以上（包括1.0g）每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒。

3.5.9细菌内毒素 取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1mg头孢他啶中含内毒素的量应小于0.10EU。

3.5.10无菌 取本品，用适宜溶剂溶解后，全部转移至不少于500ml的0.9%无菌氯化钠溶液中，用薄膜过滤法处理后，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ H），应符合规定。

3.6含量测定

3.6.2碳酸钠 精密称取经110℃干燥2小时的氯化钠对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.8mg的溶液。精密量取氯化钠溶液4.0ml、5.0ml、6.0ml，分别置100ml量瓶中，加硝酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）、（2）、（3）。精密称取本品适量（约相当于含碳酸钠13mg），置100ml量瓶中，加水适量溶解后，加硝酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取硝酸10ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。取上述溶液照原子吸收分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ D第一法），在330.3nm的波长处测定吸光度，计算碳酸钠的含量。

3.6.3精氨酸 照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。

3.6.3.1色谱条件与系统适用性试验 用二羟基丙基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－pH 2.0磷酸盐缓冲液（称取磷酸二氢铵1.15g，加水800ml使溶解后，用磷酸调节pH值至2.0，再用水稀释至1000ml，混匀）（750：250）为流动相；检测波长为206nm。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢他啶峰与精氨酸峰的分离度应不小于6.0，精氨酸峰的拖尾因子应不大于4.0。

3.6.3.2测定法 精密称取本品内容物适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml约含0.05mg精氨酸的溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢他啶和精氨酸对照品，精密称定，加流动相制成每lml中约含0.2mg头孢他啶和0.05mg精氨酸的溶液，作为对照品溶液，同法测定[1]。按外标法以峰面积计算供试品中C6H14N4O2的含量。

3.7类别

3.8规格

3.9贮藏

3.10版本

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