两类辅料使鼻腔给药制剂表现更佳

在当前众多的给药系统（DDS）中，鼻腔给药系统以其能够避免肝脏首过效应、使用方便、患者依从性好、吸收迅速、起效快、生物利用度高,并且非常适于急救与自救等特点而备受药物工作者的青睐，成为制剂领域研究的热点之一。新的鼻腔给药剂型（如凝胶剂、乳剂、膜剂、微球和纳米球等）不断被开发出来，这归功于各种新型制剂技术的广泛应用，而选择合适的药用辅料作为药物有效成分的载体，以促进鼻黏膜对药物的吸收，成为鼻腔给药系统研发的关键环节之一。可喜的是，近年来一些新的辅料品种开始被运用到鼻腔给药制剂的工艺设计中，其中生物黏附剂和吸收促进剂两类辅料的研发与应用尤为引人关注。

生物黏附剂延长药物停留时间

由于鼻黏膜表面众多纤毛的清除功能，药液在鼻腔的滞留时间仅15~30分钟，粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20~30分钟，这在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率，延长药物滞留时间以增加吸收量，常用天然生物可降解材料（如明胶、淀粉、血清清蛋白等）作生物黏附剂，将药物制成粉末或微球。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿与鼻黏膜紧密接触，产生生物黏附作用，延长药物在鼻腔的作用时间。例如以明胶为载体制得的盐酸尼卡地平明胶微球，能较长时间地停留在鼻黏膜上释药；由人血清清蛋白-2制得的普萘洛尔微球在对实验狗鼻腔给药后，10~12分钟即达到最大血药浓度，与其注射剂相比还能够起到缓释作用。一般认为鼻用微球粒径控制在40~60微米之间为宜。

同时，随着高分子聚合材料研究的迅速发展，几种此类材料的生物黏附剂开始用于鼻腔给药系统的开发中，在生产工艺中可根据不同的药物有效成分而分别选用。研究发现，1%的玻璃酸钠溶液对抗利尿激素在实验鼠鼻腔的吸收有一定促进作用，且随着溶液黏度的增加，药物的吸收度也明显增加；将玻璃酸与甲壳胺或明胶联合应用的研究结果显示，由此制得的硫酸庆大霉素微球使药物的生物利用度明显提高，并且药物的释放时间延长，达到了长效释药的目的。

卡波姆由于能够与黏膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，变为凝胶网状结构，从而延长制剂的黏附时间。近年来，其越来越多地被用作鼻腔给药系统的辅料。例如，由卡波姆971制得的阿扑吗啡粉末鼻腔用制剂的生物利用度与其皮下注射制剂的药效作用相当；利用卡波姆940制得的马来酸氯苯那敏凝胶剂在与鼻腔中的黏液混合后，黏度明显增大，从而利于主药在鼻腔黏膜上的滞留，且对鼻黏膜无刺激。在众多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最强。

研究显示，树脂作为载体时的促吸收作用与其大小有关，而与其所携带的电荷无关。阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠和苯乙烯-二乙烯苯共聚物对胰岛素在实验兔鼻腔中的吸收有一定的促进作用，其中分级树脂效果要优于未分级树脂，而非离子树脂和阳离子树脂却没有这种作用。

此外，将羧甲基纤维素钠作为载体制成的鼻炎药膜，给药后能够紧紧黏附于鼻腔内壁起效；采用羧甲基纤维素钠将睾丸素制成鼻用乳剂后，可大大改善药物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滞留时间，进而提高了药物在鼻腔中的生物利用度。

吸收促进剂提高鼻黏膜通透性

吸收促进剂又称为化学促进剂，它通过改变鼻黏膜的结构使其通透性增加，从而提高大分子药物的吸收率。分子量较大的药物，鼻黏膜对其吸收会明显降低，在应用吸收促进剂后，可获得很好的吸收率。理想的吸收促进剂对鼻黏膜和纤毛不应产生毒性和刺激性，无异味、不引发变态反应、作用强而持久、且用量较小。

胆酸衍生物包括牛黄胆酸盐、脱氧胆酸钠、脱氧牛黄胆酸钠等，该类物质的作用机制与其对鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有关。例如在甘氨胆酸钠作为吸收促进剂时，多肽类药物在实验兔鼻腔中的生物利用度可显著增加。但胆酸盐类会引起鼻黏膜的灼烧感和疼痛等，在较低浓度(2%)时就会产生强烈的鼻黏膜刺激症状，高浓度(5%)时可破坏鼻黏膜的上皮结构。有研究者采用混合胶团法，即联合运用胆酸、亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂，结果表明，不仅促吸收效果比单用胆酸好，而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。

利用环糊精及其衍生物对蛋白多肽类激素，例如胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合，可直接或间接促进其在鼻腔的吸收，提高生物利用度。此类促进剂的作用机制一般被认为是：环糊精的增溶作用可使生物膜中的磷脂溶解并被提取，从而增加细胞间的空隙；其中二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)作用最强。包合后可以减低某些药物的化学促进剂的黏膜毒性。有学者对环糊精改善脱氧胆酸钠的鼻纤毛毒性做了深入研究，认为通过环糊精形成包合物的药物基本无黏膜毒性，也不影响促吸收作用。

氮酮是一种新型吸收促进剂，能扩大生物膜细胞之间的空隙，现被广泛用于各种生物膜的促透吸收研发中，其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示，氮酮类的促透效果和浓度相关，在一定浓度时可出现促透峰值；氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用能够产生更佳的促透效果。

氨基酸类促透剂及其衍生物因具有很好的促吸收效果，近年来也成为鼻腔给药系统的辅料研发热点。例如把聚精氨酸和赖氨酸作为复合物制成右旋糖酐鼻腔制剂，可明显促进其在鼻腔的吸收；氨基酸类促透剂的促吸收效果与其分子量密切相关，从众多阳离子化合物中筛选出的聚精氨酸效果最好，是很有潜力的吸收促进剂。

表面活性剂也有一定的吸收促进作用，但它们对鼻黏膜细胞和纤毛是否有毒性尚存在争议。目前较常用的是阴离子型表面活性剂（如硬脂酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、磺酸化物等）和非离子表面活性剂（吐温、苄泽等）。总的来说，多种吸收促进剂联合应用通常要比单独应用的促吸收效果好。

此外，鼻腔分泌物中存在多种代谢酶，虽然其种类与活性均少于或低于消化道里的代谢酶，但仍会对药物的吸收产生一定影响。因此，酶抑制剂能够抑制吸收部位的酶对药物的降解，间接增加药物在鼻腔的吸收。近期的一些研究发现，有一种在较低浓度就能可逆性抑制肽水解酶的磷酸二肽类物质作为蛋白多肽类药物的辅料时，可确保此类药物的稳定性，其今后有望成为蛋白多肽类药物的鼻用吸收促进剂。

生产药品所需的原料辅料必须符合什么要求

生产药品所需的原料辅料必须符合药用要求。

在日常工作中，我们经常会碰到制剂使用的辅料的资质问题，也会碰到询问辅料是否可以使用食品级的，那么到底生产药品使用的辅料到底要满足什么要求呢。生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。

从狭义上来说辅料必须符合药用要求是指持有药用辅料批准文号的辅料，也就是我们通常所说的药用级别。之所以这么说，是因为1988年01月20日卫生部颁布的《关于新药审批管理的若干补充规定》，对新辅料的分类进行了规定并要求审批。

2004年6月国务院发布的《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》文件上规定了药用辅料注册审批的合法性。

2005年06月国家食品药品监督管理局药品注册司发布的《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》，文中描述“我局一直对药用辅料实施批准文号管理（新药用辅料和进口药用辅料由国家局审批，已有国家标准药用辅料由省局审批）”。

目前我们制剂使用的辅料有一部分是持有药用辅料批准文号的，而且监管部门一般都是要求制剂企业优先使用持有药用辅料批准文号的辅料，比如浙江省局2006年07月发布的《浙江省药用辅料使用管理暂行规定》。

综上所述，辅料符合药用要求从广义上来说是指生产药品所需辅料必须与国家食品药品监督总局批准的产品注册申报资料一致，并且符合辅料国家药品标准。若需要变更辅料种类或供应商，应进行相应研究，并经国家局批准或向省局备案。

过敏性鼻炎用什么药好啊？

全球喘防治创议、《过敏性鼻炎对哮喘的影响》《过敏性鼻炎的诊断的治疗指南》（ARIA2008修订版update）提出了非常重要的实用概念：由于过敏性鼻炎、哮喘（或腺样体肥大或过敏性鼻炎哮喘综合症）通常需要长期治疗，所以过敏患者或患儿家长应该和医生之间建立一个有效的、相对固定的联系渠道，以便及时沟通治疗中可能出现的问题。目前针对单纯药物治疗的过敏性鼻炎的不完整，提出了非药物抗过敏益生菌调整过敏体质平衡免疫功能疗法建议多补充由抗过敏益生菌组成的康敏元冲剂，并通过抗过敏益生菌康敏元调整过敏体质从而为以下常见过敏问题的解决打下基础！
网站小编就过敏性鼻炎患者最常遇到的问题在一些专业的网站上搜索了一些资料，经整理后总结出以下常见的几个问题，系统答复如下：
1、药物减量的问题：
哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻支气管炎、鼻后滴漏综合症、腺样体肥大通常需要病情稳定3-4个月才可以减量治疗的，减量是一个缓慢的适应过程，同时也需要有相应的辅助调节过敏的方法，在由药物控制过敏性鼻炎、过敏性哮喘及过敏性鼻支气管炎的同时配合补充抗过敏益生菌康敏元纠正免疫紊乱，调整过敏体质可帮助患者轻松解决过敏性鼻炎和哮喘治疗中药物减量问题，抗过敏益生菌康敏元辅助减药方法：由有药无症状状态到低剂量无症状状态，然后到微量无症状直至无药无症状状态，减量过快会病情复发，前功尽弃的。通常每3个月评价病情一次，咨询医生或结合过敏性鼻炎缓解期稳定状态以决定是否减量，对于哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性鼻支气管炎患者和患儿不断减药和维持治疗的时间需要2-3年，单纯腺样体肥大患儿则至少治疗4-6个月。而阿司匹林性哮喘、慢性阻塞性肺病（肺气肿、肺心病）、顽固性哮喘和激素抵抗性哮喘则需要更长时间。
2、病情复发或初始疗效不佳的问题：
严格遵照医嘱用药和按医嘱缓慢减量病情不会复发的。病情复发通常与接触过敏原（吸入物或食物）、呼吸道感染（或感冒）、化学气味或刺激性气体、温度（入寒冷）和湿度变化以及雾霾有关。其次是治疗不规范或治疗脱节，如患者对医嘱的依从性差或某些原因导致用药剂量不足或减量过快有关。也有可能与免疫治疗（非药物抗过敏益生菌康敏元降IgE免疫疗法）或脱敏治疗没有跟上有关。关于病情容易复发，还有一个非常重要的环节是：随着病情的好转，患者或患儿的治疗方法变得不正规了，药物吸入不到位和吸入剂量不足了，辅助方案如抗过敏益生菌康敏元的补充见好就停用等是导致哮喘、鼻炎或腺样体肥大复发的最常见也是最重要的复发原因。仔细想一想，总共那么点雾化药物（微克级的药物）又吸入不到位，怎么可以有效而全面地控制住上、下呼吸道的过敏性炎症呢？经鼻吸入时，应在鼻腔通气时吸入，且在吸入前15分钟用生理性海水鼻腔冲洗器清理干净鼻腔，特别有浓鼻涕或粘涕是一定要用生理性海水鼻腔冲洗器冲洗鼻腔，将鼻涕冲洗出来，否则吸入药物容易粘在鼻涕上而明显影响药物接触粘膜而导致疗效不佳。
3、吸入激素的副作用问题：
由于吸入微克级的微量激素是治疗过敏性鼻炎及控制过敏性哮喘最快也是最有效的常用方法，且以局部治疗为主全身吸收较少，所以吸入激素副作用很少。在推荐治疗剂量且正确使用时没有发现吸入布地奈德对肾上腺皮质功能和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制，也没有发现类柯兴氏综合征如水肿性肥胖骨质疏松、多毛等副作用，据英国的一项大样本为期2年的吸入布地奈德的临床观察，结果证实不会影响儿童的生长发育和身高。① 经口吸入后及时漱口（应该吸一揿漱一次口），并将漱口水吐掉是避免经口吸入激素治疗哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的全身副作用的关键措施。少数患者可以出现声嘶现象，应采用咽喉漱口法漱口。极少数儿童可能会偶发鹅口疮，也与吸入后没有及时漱口有关② 对于经鼻吸入治疗过敏性鼻炎和腺样体肥大的患者，由于缓慢而深深的吸入时咽喉部也可能有药物沉积，所以最好也在鼻吸入后及时漱一下口，也最好用棉棒蘸生理盐水清洗一下鼻前庭（即鼻孔处③ 对于3岁半以下用<面罩式婴幼儿雾化罐的婴幼儿，应该在吸入后及时洗脸和漱口。
4、关于抗过敏药物的副作用问题：
由于扑尔敏、非那根等第一代抗过敏药物具有较强中枢神经抑制作用，不能长期和大剂量用于哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症等的治疗，而第二代抗过敏药物（如息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪和酮替芬等）有较明显的心脏毒性，易导致心脏猝死，在国外已逐渐停用。目前我们采用的是安全性大，副作用少的左旋西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等第三代抗组胺药物，适合长期使用，副作用也是非常小的，是目前国外先进国家最常用的药物。注意（左西替利嗪不是西替利嗪，地氯雷他定不是氯雷他定，虽然一字之差，但副作用却差很多倍，注意鉴别）
5、治疗过程中出现感冒问题：
在治疗过程中，假如出现有黄痰或黄浓鼻涕或发烧的，通常是合并呼吸道感染或感冒了，过敏性体质的孩子尽量不要用抗生素的（因为绝大多数感冒是病毒感染，所以不宜首选抗生素，二是过敏性体质的孩子用抗生素副作用更大），黄涕、粘涕或感到有鼻涕而擤不出来时可用生理性海水鼻腔冲洗器冲洗鼻腔和用左氧氟沙星眼药水滴鼻子（每侧2滴，每天3次。滴鼻子时，平躺床尾，头伸出床尾呈后仰位，鼻孔朝上经鼻滴入，轻柔鼻子并保持2-5分钟以免药物流入口内产生苦味感。发烧38.5度以下可以酒精擦澡，38.5度以上可以服用退烧药。绝大多数感冒经以上非全身抗生素治疗可以在数天内缓解。如果经过治疗仍无缓解迹象应该到当地医院查一下血常规，白细胞（WBC)增高,即通常说的血象高,可能是细菌感染，应该考虑用抗生素（如头孢类）；血象不高而淋巴细胞高可能是呼吸道病毒感染，病毒感染则仅仅注意多喝水多休息。其次反复治疗不愈的感染还应该考虑支原体感染，如果支原体抗体阳性可以考虑用红霉素肠溶片治疗（阿奇霉素有心脏副作用，注意慎用）。治疗呼吸道感染或感冒期间不应随意停用布地奈德或抗过敏药物等，但免疫调节剂（如玉屏风、脾肽、胸肽、参芪冲剂等）可以在发烧时暂停。 感冒后的恢复期咳嗽或鼻子的症状会加重,清鼻涕或干咳可以加吸布地奈德各一揿，通常一周即可恢复不需要用人太多药，黄涕或粘涕或黄涕治疗同上。
6、关于部分家长询问腺样体已经萎缩，但扁桃体仍然大的问题，因为扁桃体是张口呼吸，细菌病毒或过敏原经口吸入导致的慢性肥大，所以需要在腺样体治疗萎缩后，不张口呼吸了一段时间而自行慢慢恢复的，这种慢性扁桃体肥大不同于急性扁桃体炎的肥大，通常药物疗效不佳，而仅仅需要时间即可恢复的。
7、脱敏治疗和免疫治疗的时间和疗效问题：
通常脱敏治疗需要2-3年，所以要持之以恒的治疗。脱敏治疗和免疫治疗不能根治过敏性体质，而是一种通过改善过敏性体质来治疗过敏性疾病的治疗方法，虽然难以根治，但具有治本作用，可以有效改善病情，脱敏治疗有舌下滴药给药方法和注射给药方法。免疫治疗多采用口服治疗。通常4岁以上，且主要对尘螨过敏的患者适合脱敏治疗。免疫治疗（包括中药免疫治疗和生物制剂）适合于2岁以上的儿童和成人，也需要至少3个月或6个月的治疗。成人的免疫治疗需要更长时间。免疫治疗的药物通常没有副作用或副作用很少。脱敏治疗的副作用也很少的。
8、疗程问题：
过敏性疾病是过敏性体质导致的，是一种慢性疾病，所以需要长期治疗。每个人的疗程根据病情不同（严重程度和有无并发症）而不同，如有的哮喘合并过敏性鼻炎，有的腺样体肥大合并过敏性鼻炎或支气管炎，有的甚至过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘、腺样体肥大和湿疹同时罹患，所以具体几个疗程，每个疗程的长短也均不相同。目前国际流行的治疗方案都是个体化治疗方案，每个疗程的长短和几个疗程因人因病情而异，而且这个方案通常都是一个较长的连续过程，所以需要医生和患者以及患儿家长的密切合作。
9、免疫调节在过敏治疗中的特殊意义：
抗过敏益生菌菌株唾液乳杆菌和格氏乳杆菌组合成康敏元益生菌开创非药物抗过敏微生态免疫新疗法。
过敏是摧毁免疫系统的隐形杀手，反复过敏会使人体免疫细胞高度激活，诱发各类炎性反应，像过敏性鼻炎、过敏性哮喘、儿童湿疹、荨麻疹及药物、化妆品、食物、花粉过敏引起的过敏性皮炎等都是过敏表现。研究表明：过敏体质人群体内唾液乳杆菌的数量远低于健康体质，这正是过敏反应发生的先决条件。人体内缺乏唾液乳杆菌会使血清中的IgE抗体升高和脾脏细胞IFN-γ分泌量不足，诱发皮肤、粘膜出现多种过敏反应。台湾东宇生技医学博士苏伟志发现：人体肠道内唾液乳杆菌数量充足，持续接触过敏原也不会发生过敏反应；补充唾液乳杆菌直接关系过敏反应的发生及轻重。
台湾四大医学中心通过对过敏儿童定量补充唾液乳杆菌证实：1、有助于减少血清中特异性IgE抗体之生成；2、有助于促进脾脏细胞IFN-γ分泌量。补充3个月后，过敏儿童体内唾液杆菌数量基本达到正常值，停止补充跟踪显示：3年内过敏儿童没有发生过敏反应。唾液乳杆菌是健康儿童消化道提取的原生菌株，安全高效，婴儿孕妇均可补充。台湾研发东宇生技研发的健康食品：以唾液乳杆菌与格氏乳杆菌为主成分的复合菌冲剂【康敏元益生菌】大大缩小了过敏个体差异性，该抗过敏益生菌已在大陆上市，本品不能代替药物。
10、锻炼问题：
锻炼是增加体质和身体抵抗力的重要措施，和免疫或脱敏治疗配合对改善过敏性体质可以相得益彰。适合哮喘、过敏性鼻炎患者或儿童的运动包括游泳、晨跑、太极拳、瑜伽、气功，轻松的羽毛球运动、呼吸体操和广播体操等。游泳运动相对柔和，既可以锻炼体质，又可以调整呼吸锻炼和耐寒锻炼，但过敏性体质往往对消毒水过敏，而游泳馆通常上午消毒，所以最好下午或晚上游泳。瑜伽、气功和太极拳也可以调整呼吸锻炼和耐力锻炼。其他运动如晨跑、羽毛球的运动适度以心率不超过100次/分为宜。
11、饮食问题：
对于轻度过敏的食物不必严格忌口，应该遵循少吃、新鲜和加热后吃的原则。经常少吃（关键是控制住食物量）可以产生耐受性（抗体），逐渐就不过敏了，如牛奶过敏可以每天先吃1毫升，第二周可以每天吃2毫升，第三周可以每天吃4毫升……，如果吃到某个剂量过敏了，就降低一个剂量多吃一个阶段再加。其他食物也是这样。海鲜不要吃冰箱内的，吃新鲜的，不要生吃。对于某些可以诱发严重过敏且不常吃的的食物就要避免，如芒果、蚕蛹、荞麦、桃子等。过敏病人均不宜吃太辛辣的食物。咳嗽和哮喘患者不宜吃过甜、过咸和过冷的食物。对于儿童吃冰激凌和冰糕的问题，可以吃，但一开始要少吃，比如第一周每天吃1/8个冰激凌或冰糕，第二周吃1/4个，逐渐让孩子适应，也可以增加对冷的耐寒性。
12.结语
对孩子的病情变化往往需要家长的耐心和长期细心观察，而病情严重程度的判断和治疗方案中药物的改变和增减剂量往往需要由医生来判断和决定，由家长来实施，这就需要家长和医生有一个比较有效而固定的联系渠道。目前大多数医院的一个病人仅仅看数分钟时间的病，门诊又经常变换医生的看病模式，对哮喘、过敏性鼻炎和腺样体肥大等慢性疾病的连续观察、长期治疗和准确减量都是很不利的。有遗传过敏体质倾向的儿童出现过敏症状后应开始重视对过敏体质的调整，采用非药物免疫调节平日可补充抗过敏益生菌康敏元可调整过敏体质，辅助减轻过敏表现的同时可预防过敏，减少过敏性疾病的发生.

简述药用辅料在制剂中的作用。

【答案】：药物制剂是由原料药和药用辅料组成因此药用辅料是制剂生产中必不可少的组成部分。辅料在药物制剂中的作用表现在： ①有利于制剂形态的形成：溶剂、稀释剂、黏合剂、基质； ②使制备过程顺利进行：助溶剂、乳化剂、助流剂、润滑剂； ③提高药物的稳定性：抗氧剂、助悬剂、乳化剂、防腐剂； ④满足生理要求：缓冲剂、等渗调节剂、矫味剂、止痛剂、色素； ⑤调节药物释放速度或改善体内分布：速释辅料、缓释辅料、靶向辅料。
药物制剂是由原料药和药用辅料组成,因此药用辅料是制剂生产中必不可少的组成部分。辅料在药物制剂中的作用表现在：①有利于制剂形态的形成：溶剂、稀释剂、黏合剂、基质；②使制备过程顺利进行：助溶剂、乳化剂、助流剂、润滑剂；③提高药物的稳定性：抗氧剂、助悬剂、乳化剂、防腐剂；④满足生理要求：缓冲剂、等渗调节剂、矫味剂、止痛剂、色素；⑤调节药物释放速度或改善体内分布：速释辅料、缓释辅料、靶向辅料。

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